Способ высокоэффективной доставки аэрозоля с большой терапевтической массой

Способ высокоэффективной доставки аэрозоля с большой терапевтической массой

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Аэрозоли для доставки терапевтических агентов в респираторный тракт были описаны, например, в работах Adejei A. and Garren J. //Pharm. Res. 1990. Т.7. С.565-569 и Zanen P. and Lamm J.-W.J. //Int. J. Pharm. 1995. Т.114. С.111-115. Респираторный тракт охватывает верхние дыхательные пути, включая ротовую часть глотки и гортань, за которыми следуют нижние дыхательные пути, которые включают трахею и следующие за ней ветвления в бронхи и бронхиоли. Верхний и нижний дыхательные пути называют проводящими дыхательными путями. Оконечные бронхиоли затем разделяются на дыхательные бронхиоли, которые ведут в самую отдаленную дыхательную зону, в альвеоли, т.е. в толщу легкого (Gonda I. "Aerosols for delivery of therapeutic and diagnostic agents to the respiratory tract" //в Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems. 1990. Т.6. С.273-313). Толща легкого или альвеоли - это первичная мишень для вдыхаемых терапевтических аэрозолей при системной доставке лекарства.

Вдыхаемые аэрозоли использовались для лечения локальных легочных расстройств, в том числе астмы и кистозного фиброза (Anderson //Am. Rev. Respir. Dis. 1989. Т.140. С.1317-1324) и вдобавок способны обеспечивать системную доставку пептидов и белков (Patton and Platz //Advanced Drug Delivery Reviews. 1992. T.8. C.179-196).

С помощью ингаляции может быть обеспечена относительно высокая биологическая доступность многих молекул, в том числе макромолекул (Wall D.A. //Drug Delivery. 1995. Т.2. С.1-20; Patton J. and Platz R. //Adv. Drug Del. Rev. 1992. Т.8. С.179-196; Byron P. //Adv. Drug Del. Rev. 1990. Т.5. С.107-132). В итоге для доставки в легкие используются или испытываются несколько технологий приготовления аэрозольных форм терапевтических лекарств (Patton J.S. и др. //J. Controlled Release. 1994. Т.28. С.79-85; Damms В. and Bains W. //Nature Biotechnology. 1996; Niven R.W. и др. //Pharm. Res. 1995. Т.12, №9. С.1343-1349; Kobayashi S. //Pharm. Res. 1996. Т.13, №1. С.80-83).

Однако стратегия доставки лекарств в легкие создает много затруднений, в особенности в доставке макромолекул; эти затруднения включают денатурацию белков в ходе перевода в аэрозоль (аэрозолизации), обширные потери вдыхаемого лекарства в ротоглоточной полости (часто превышающие 80%), слабый контроль за местом нанесения лекарства, плохая воспроизводимость терапевтических результатов из-за различий в типе дыхания, частое слишком быстрое всасывание лекарства, потенциально приводящее к местным токсическим проявлениям, и фагоцитоз макрофагами легких.

Кроме того, многие из устройств, обычно применяемых для ингаляционной терапии, дают большую потерю лекарства. Для повышения эффективности ингаляционной терапии серьезное внимание было уделено конструированию терапевтических аэрозольных ингаляторов (Timsina и др. //Int. J. Pharm. 1995. Т.101. С.1-13; Tansey I.P. //Spray Technol. Market. 1994. Т.4. С.26-29). Уделялось также внимание формированию текстуры поверхности аэрозольных сухих порошков, главным образом чтобы избежать агрегации частиц - явления, существенно снижающего эффективность ингаляционной терапии (French D.L, Edwards D.A., Niven R.W. //J. Aerosol Sci. 1996. Т.27. С.769-783).

Повышенный интерес вызывают составы сухих порошков (ССП) в качестве аэрозольных составов для доставки в легкие (Damms В. and Bains W. //Nature Biotechnology (1996); Kobayashi S. и др. //Pharm. Res. 1996. Т.13, №1. С.80-83; Timsina М. и др. //Int. J. Pharm. 1994. Т.101. С.1-13). Обычно получают аэрозоли сухих порошков для ингаляционной терапии со средним геометрическим диаметром частиц менее 5 мкм (Ganderton D. //J. Biopharmaceutical Sciences. 1992. Т.3. С.101-105; Gonda I. "Physico-Chemical Principles in Aerosol Delivery" //Topics in Pharmaceutical Sciences. Под ред. Crommelin D.J. and Midha K.K. Medpharm Scientific Publishers, Stuttgart, 1992. С.95-115). Чтобы достигнуть, наряду с другими преимуществами, эффективной аэрозолизации, к терапевтическим аэрозолям добавляли крупные частицы-«носители» (не содержащие лекарства) (French D.I., Edwards DA, Niven R.W. II J. Aerosol Sci. 1996. Т.27. С.769-783).

Наряду с другими недостатками, порошки мелких частиц обычно обладают плохой текучестью и плохо подвергаются аэрозолизации, что приводит к относительно низкому содержанию в аэрозоле вдыхаемых фракций, представляющих собой фракции вдыхаемого аэрозоля, которые оседают в легких, избегая отложения во рту и горле (Gonda I. //В «Topics in Pharmaceutical Sciences». Под ред. Crommelin D.J. and Midha K.K. Medpharm Scientific Publishers, Stuttgart, 1992. С.95-115). Обычно к ухудшению текучести и аэрозолизации приводит агрегация частиц вследствие межчастичных взаимодействий, таких как гидрофобные, электростатические и капиллярные взаимодействия. Удавалось несколько улучшить качество ССП. Например, было показано, что составы сухих порошков («ССП») с большим размером частиц имеют лучшие характеристики текучести: слабее агрегируют (Edwards и др. //Science. 1997. Т.276. С.1868-1871), легче подвергаются аэрозолизации и потенциально менее подвержены фагоцитозу (Rudt S. and Muller R.H. //J. Controlled Release. 1992. Т.22. С.263-272; Tabata Y. and Ikada Y. //J. Biomed. Mater. Res. 1988. Т.22. С.837-858). Для эффективной ингаляционной терапии с применением сухого порошка с кратковременным и длительным высвобождением лекарственного средства как для локального, так и для системного применения необходим способ эффективной, в терапевтическом масштабе, доставки ССП в легкие, не требующий значительной затраты энергии.

Для доставки лекарств в легкие применяют также распылители, такие как описаны Cipolla и др. (Cipolla и др. //Respiratory Drug Delivery. 2000. Т.VII. Biological, Pharmaceutical, Clinical and Regulatory Issues Relating to Optimized Drug Delivery by Aerosol. Материалы конференции в Palm Springs, Florida, 14-18 мая, 2000 г.). Содержание работы включено в настоящее описание во всей полноте ссылкой на нее.

Ингаляционные устройства, которые могут быть применены для доставки в легкие составов с сухим порошком, включают неактивируемые дыханием или многоступенчатые устройства. Одно из таких устройств описано в патенте США №5997848, выданном Patton и др., 7 декабря 1999 г., все выводы которого включены в настоящее описание ссылкой. В этих устройствах лекарственный состав вначале диспергируется с помощью энергии, не зависящей от дыхания пациента, а затем ингалируется.

Ингаляционные устройства, которые используют «один активируемый вдохом этап», сконструированы таким образом, что они распыляют порошок, который немедленно, то есть в одном этапе, вдыхается индивидуумом. Таким является, например, простой ингалятор сухих порошков (см., например, патенты США №№4995385 и 4069819).

Другие примеры ингаляторов включают (но не ограничиваются ими) Spinhaler^® (Fisons, Loughborough, U.K.) и Rotahaler^® (Glaxo-Wellcome, Research Triangle Park, N.C., U.S.A.).

По сравнению с «одноэтапными» ингаляторами существующие «многоэтапные ингаляторы» более сложны в обращении и имеют тенденцию к большей стоимости, поскольку для доставки лекарства в легкие требуется больше энергии. Количество требуемой энергии возрастает с увеличением массы лекарства. С другой стороны, «высокая эффективность» доставки лекарства в респираторный тракт, означающая приблизительно 50% массы лекарства, исходно содержащейся в резервуаре, содержащем лекарства (то есть «номинальной дозы»), обычно достигается только с помощью активируемых дыханием многоэтапных ингаляторных систем. Поэтому до сих пор пациенты вынуждены выбирать между стоимостью/сложностью и эффективностью доставки лекарства. Поводом для такого компромисса служит то, что существующим ингаляционным методологиям и устройствам присущи неотъемлемые несовершенства технических решений и/или неотъемлемые ограничения в конструкции устройств. Эти несовершенства приводят к нежелательной потере лекарства и повышению общей стоимости лечения. В дополнение к этому, а зачастую, как следствие, существующие ингаляционные устройства и методологии часто не могут обеспечить доставку в легкие достаточной (то есть терапевтической) массы лекарства в одном вдохе. Сейчас количество лекарства, которое может быть доставлено в легкие в одном вдохе (с помощью жидкостных или порошковых ингаляторов) обычно не превышает 5 мг (Cipolla и др. //Resp. Drug Delivery. 2000. Т.VN. С.231-239).

Таким образом, существует необходимость в таком способе доставки агента в легочную систему, при котором в легочную систему с помощью одноэтапной ингаляционной системы доставляется по меньшей мере около 50% номинальной дозы агента. Существует также необходимость доставки относительно большой массы агента, такого как, например, терапевтического, профилактического, диагностического или прогностического агента. Существует также необходимость доставки относительно большой массы биологически активного агента, особенно большой массы ингалируемого сухого порошка. Далее существует необходимость в способах доставки в легочную систему в один этап с помощью простого активируемого вдохом устройства единичной высокой дозы агента, такого как биологически активный агент.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение относится к способам доставки агента (например, терапевтического агента, профилактического агента, диагностического агента, прогностического агента) в легочную систему. Изобретение относится также к способам доставки биологически активного агента в легочную систему.

В одном из вариантов осуществления изобретение направлено на способ доставки агента в легочную систему в одном активируемом вдохом этапе, включающий: а) создание частиц, содержащих агент, и b) введение частиц из резервуара, содержащего массу частиц, в дыхательный тракт индивидуума, причем доставляемое количество частиц составляет по меньшей мере 50% массы частиц.

В другом варианте осуществления изобретение имеет целью способ доставки агента в легочную систему в одном активируемом вдохом этапе, включающий: а) создание частиц, содержащих агент, и b) введение частиц из резервуара, содержащего массу частиц, в дыхательный тракт индивидуума, причем частицы доставляют по меньшей мере 5 мг агента. В других примерах осуществления частицы доставляют по меньшей мере приблизительно 7 мг агента, по меньшей мере приблизительно 10 мг агента, по меньшей мере приблизительно 15 мг агента, по меньшей мере приблизительно 7 мг агента, по меньшей мере приблизительно 20 мг агента или по меньшей мере приблизительно 25 мг агента. Могут быть доставлены более значительные количества агента, например, частицы могут доставлять по меньшей мере приблизительно 35 мг, по меньшей мере приблизительно 40 мг или по меньшей мере приблизительно 50 мг агента.

В другом варианте осуществления изобретение относится к способу доставки агента в легочную систему, включающему: а) создание частиц-носителей, имеющих плотность заполнения менее 0,4 г/см³; b) создание композиции, содержащей по меньшей мере один агент; с) смешивание частиц-носителей, полученных на этапе (а), и композиции, полученной на этапе (b), с получением пригодной к вдыханию композиции; и d) введение пригодной к вдыханию композиции, полученной на этапе (с) в респираторный тракт индивидуума. В том смысле, как он использован здесь, термин «пригодная к вдыханию композиция» означает композицию, которая пригодна для доставки в респираторный тракт индивидуума.

Изобретение ставит своей задачей также создание пригодных к вдыханию композиций, которые могут быть доставлены в легочную систему. Пригодные к вдыханию композиции по настоящему изобретению преимущественно включают частицы-носители, имеющие плотность заполнения менее 0,4 г/см³, и композицию, содержащую агент.

В одном из примеров осуществления частицы по настоящему изобретению вводят из резервуара, имеющего, удерживающего, содержащего или включающего массу частиц. В настоящем изобретении могут быть применены резервуары, имеющие объем по меньшей мере приблизительно 0,37 см³. Могут быть применены также более крупные резервуары, имеющие объем по меньшей мере приблизительно 0,48 см³, 0,67 см³ или 0,95 см³. Резервуары предпочтительно имеют конструкцию, пригодную для использования в ингаляторе с сухим порошком.

В другом примере осуществления энергия, удерживающая частицы сухого порошка в агрегированном состоянии, такова, что в приемлемом физиологическом интервале скоростей потока ингаляции дыхания пациента достаточно для дезагрегирования содержащегося в резервуаре порошка до образования пригодных для вдыхания частиц. Дезагрегированные частицы могут с высокой эффективностью при вдохе пациента проникать и оседать в дыхательных путях и/или в толще легких.

В предпочтительном примере осуществления настоящего изобретения частицы имеют плотность заполнения менее чем приблизительно 0,4 г/см³, предпочтительно около 0,1 г/см³ или менее. В другом примере осуществления частицы имеют массовый средний геометрический диаметр (МСГД) более 5 мкм, предпочтительно приблизительно 10 мкм или больше. Еще в одном примере осуществления частицы имеют массовый средний аэродинамический диаметр (МСАД) в интервале от приблизительно 1 мкм до приблизительно 5 мкм.

В одном из примеров осуществления частицы-носители имеют диаметр приблизительно 10 мкм и плотность приблизительно 0,001 г/см³, а аэродинамический диаметр приблизительно 0,3 мкм, предпочтительно от приблизительно 0,001 до приблизительно 0,3 мкм (от приблизительно 1 до приблизительно 300 нанометров) или от приблизительно 0,001 до приблизительно 0,2 мкм. Частицы-носители не считаются пригодными к вдыханию в этом интервале. Субмикронные частицы способны приобретать достаточную плотность, чтобы перевести не пригодные для вдыхания частицы-носители в пригодную для вдыхания область. В одном из осуществлении плотность субмикронных частиц составляет, например, приблизительно 1 г/см³. Такие частицы-носители сконструированы, чтобы гарантировать, что терапевтическое количество агента нанометрового размера не будет нежелательным образом влиять на аэродинамическое поведение частиц-носителей, когда агент сцеплен с поверхностью, адсорбирован на поверхности или химически соединен с частицей-носителем. Например, чтобы разрешить это опасение, сконструированы частицы-носители с диаметром около 10 мкм и очень низкой плотностью (около 0,001 г/см³), которые сами могут давать частицы с намного меньшим аэродинамическим размером (например, 0,3 мкм), что ниже пригодного для вдыхания размера 1-5 мкм. Однако при включении достаточного количества частиц субмикронного размера (например, приблизительно 10-200 нм), имеющих более высокую плотность (например, около 1 г/см³) и содержащих агент, результирующие частицы должны быть сконструированы таким образом, чтобы попадать в требуемый интервал размера и пористости. Таким путем достигается повышенная загрузка агента. Не связывая себя одним возможным объяснением, полагают, что благодаря малому размеру микронизованных (т.е. тонкоизмельченных) частиц, число точек межчастичных контактов в заданном объеме велико в сравнении с порошками, полученными из частиц большего размера. Для диспергирования порошков с малым размером частиц в аэрозольное облако требуется больший вклад энергии. Эффект потребности в большой энергии для таких порошков состоит в том, что необходимы и большее устройство, и малая дозовая масса.

Настоящее изобретение имеет многочисленные преимущества. Например, в легочную систему с помощью ингаляторов сухого порошка (ИСП) можно ввести с большой эффективностью большую единичную дозу агента (например, терапевтического агента, профилактического агента, диагностического агента, прогностического агента). Настоящее изобретение использует для доставки в легкие простое недорогое устройство, которое повышает эффективность и минимизирует потери лекарства. Поскольку с помощью способа доставки по настоящему изобретению частота введения дозы может быть снижена, ожидаются улучшения в соблюдении пациентами режимов лечения и профилактики. Доставка в легкие имеет то преимущество, что она может исключить необходимость инъекций. Например, можно избежать потребности в ежедневных инъекциях инсулина. Улучшение свойств самих частиц может также привести к преимуществам в дозировке, когда фактически уменьшается количество агента, необходимого для достижения терапевтического, профилактического, диагностического или прогностического эффекта. Примеры 5-9 раскрывают такой эффект в отношении L-ДОФА (3,4-диоксифенилаланин). Это преимущество в дозировке может привести по меньшей мере к двукратному повышению биологической доступности (например, биологической доступности по уровню в плазме), а также к терапевтическим преимуществам по сравнению с другими способами введения, особенно по сравнению с оральным введением. Более того, сочетание высокоэффективной доставки и преимуществ дозировки усиливает эффективность агента выше известных в настоящее время уровней. Тот факт, что частицы могут быть использованы в качестве носителей для множества агентов, также подчеркивает широкую применимость предлагаемого изобретения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

Фиг.1 представляет график, показывающий зависимость массового среднего геометрического диаметра (МСГД), выраженного в мкм, от давления для микронизованного альбутерол-сульфата (ромбы), высушенного распылительной сушкой альбутерол-сульфата (квадраты) и высушенного распылительной сушкой гормона роста человека (ГРЧ) (треугольники).

Фиг.2А представляет диаграмму, показывающую сравнение среднего геометрического диаметра исходных частиц микронизованного альбутерол-сульфата, высушенного распылительной сушкой альбутерол-сульфата и высушенного распылительной сушкой ГРЧ (левый прямоугольник в каждой паре), измеренного методом RODOS, с диаметром испускаемых из ингалятора частиц при скорости 30 л/мин (правый прямоугольник в каждой паре), измеренным методом IHA.

Фиг.2В представляет диаграмму, показывающую сравнение среднего аэродинамического диаметра исходных частиц микронизованного альбутерол-сульфата и высушенного распылительной сушкой альбутерол-сульфата (левый прямоугольник), измеренного с помощью AeroDispenser, со средним диаметром испускаемых из ингалятора частиц при 30 л/мин (правый прямоугольник), измеренным с помощью AeroBreather.

Фиг.3 представляет диаграмму, показывающую долю мелких частиц (ДМЧ) менее 4,0 мкм в испускаемой дозе при использовании ИСП со скоростью 60 л/мин.

Фиг.4 представляет диаграмму, показывающую сравнение распределений меченых радиоактивностью частиц по размерам, определенным по массе (левый прямоугольник) и гамма-счету (правый прямоугольник).

Фиг.5 представляет диаграмму, показывающую отношение массы, отложенной в легких, к номинальной дозе (ромбы). Среднее отложение для 10 индивидуумов составило 59% (пунктир).

Фиг.6 представляет диаграмму, показывающую сравнение распределений фракций по массе, полученных при значениях веса заполнения 6 мг (левый прямоугольник) и 50 мг (правый прямоугольник).

Фиг.7 представляет диаграмму, показывающую относительное отложение в легких здоровых волонтеров частиц по настоящему изобретению (круги) во всем интервале скоростей дыхательного потока воздуха. Эти значения сравниваются с отложением в легких от ингаляторов сухого порошка (ИСП) (сплошная линия) в том же интервале скоростей дыхательного потока. Для сравнения с ИСП проводили нормирование данных, принимая среднюю эффективность отложения частиц по настоящему изобретению за 1,0 (пунктирная линия). Средняя эффективность отложения массы в легких, отнесенная к номинальной дозе частиц по настоящему изобретению, составляет 59%, как представлено на фиг.5.

Фиг.8 представляет график зависимости концентрации L-ДОФА в плазме от времени после орального или легочного введения (нормировка к дозе 8 мг).

Фиг.9 представляет график зависимости концентрации кетопрофена в плазме от времени для групп с оральным и легочным введением.

Фиг.10 представляет график зависимости концентрации кетопрофена в плазме от времени для группы с оральным введением.

Фиг.11 показывает зависимость концентрации кетопрофена в плазме от времени для группы с легочным введением.

Фиг.12 представляет график, показывающий зависимость геометрического диаметра, определенного методом RODOS, от давления для различных порошковых составов, включающих L-ДОФА.

Фиг.13А и фиг.13В представляют результаты высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), показывающие выделение L-ДОФА из порошков (фиг.13А) в сравнении с контрольным образцом (фиг.13В).

Фиг.14А показывает уровни L-ДОФА в плазме после легочного и орального введения.

Фиг.14В показывает уровни L-ДОФА в плазме после легочного, орального и внутривенного введения.

Фиг.15А и 15В показывают влияние соответственно орального и легочного введения L-ДОФА на выполнение функциональной «задачи ориентации» в крысиной модели болезни Паркинсона.

Фиг.16А и 16В показывают влияние соответственно орального и легочного введения L-ДОФА на выполнение функциональной «задачи взбадривания» в крысиной модели болезни Паркинсона.

Фиг.17А и 17В показывают влияние соответственно орального и легочного введения L-ДОФА на выполнение функциональной задачи акинеза в крысиной модели болезни Паркинсона.

Фиг.18 показывает влияние оральной и легочной доставки L-ДОФА на функциональное вращение в крысиной модели болезни Паркинсона.

Фиг.19 показывает результаты провокационной пробы с введением метахолина в модели морских свинок в течение 24-часового периода после лечения составами с Салметеролом (Salmeterol) [F-1 (0,5), зачерненные ромбы; F-1 (1,0), зачерненные квадраты; F-1 (2,0), зачерненные треугольники] в сравнении с Серевентом (Serevent^®) [SX-1 (0,5), крестики и SX-2 (1,0), незаполненные кружки].

Фиг.20 показывает результаты провокационной пробы с введением метахолина в модели морских свинок в течение 24-часового периода после лечения составами с Салметеролом (Salmeterol) [F-2 (0,5), зачерненные ромбы; F-2 (1,0), зачерненные квадраты; F-2 (2,0), зачерненные треугольники] в сравнении с Северентом (Serevent^®) [SX-1 (0,5), крестики и SX-2 (1,0), незаполненные кружки].

СВЕДЕНИЯ, ПОДТВЕРЖДАЮЩИЕ ВОЗМОЖНОСТЬ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Признаки и другие детали настоящего изобретения, либо как этапы изобретения, либо как комбинация частей изобретения, далее будут описаны более подробно со ссылкой на сопровождающие чертежи и указаны в формуле изобретения. Будет понятно, что конкретные примеры осуществления изобретения приведены для иллюстрации и не являются примерами, ограничивающими изобретение. Существенные признаки изобретения могут быть применены в различных вариантах осуществления без выхода за границы охвата изобретения. Эта заявка связана также с заявкой на патент США №09/665252 (регистрационный №2685.1009-000 в реестре патентного поверенного), озаглавленной «Pulmonary Delivery in Treating Disorders of the Central Nervous System», зарегистрированной 19 сентября 2000 г., и с являющейся частичным ее продолжением (заявкой) с такими же названием и авторами (№2685.1009-001 в реестре патентного поверенного), зарегистрированной той же датой, что и настоящее изобретение. Все положения указанных заявок включены в настоящее описание во всей их полноте ссылкой на них.

Настоящее изобретение относится к способам доставки в легочную систему частиц, подлежащих такой доставке. Изобретение относится также к пригодным для вдыхания композициям, которые содержат частицы-носители и которые могут быть доставлены в легочную систему.

В одном из вариантов осуществления частицы по настоящему изобретению содержат агент. В том смысле, как он использован здесь, термин «агент» включает терапевтические агенты, профилактические агенты, диагностические агенты и прогностические агенты, но не ограничивается ими. Изобретение относится также к агентам, которые сами по себе представляют собой частицы, доставляемые этим способом. В зависимости от предназначенного использования, агент может быть в форме (но не ограничивается этими формами) сухого порошка (например, порошка твердых частиц), частиц (таких, как микронные частицы, субмикронные частицы, частицы нанометрового размера, липосомы, микросферы, микрочастицы, мицеллы и шарики, но не ограничиваясь этими типами), кристаллов, жидкого раствора, суспензии или эмульсии. Термин «агент» включает биологически активные агенты. В том смысле, как он использован здесь, термин «биологически активный» относится к агенту, воздействующему на живой организм, например на млекопитающее и в особенности на человека. Агенты в форме частиц или порошков твердых частиц могут быть приготовлены размолом, фильтрованием, выпариванием, экстрагированием и распылительной сушкой, а также другими методами, известными специалистам в данной области. В одном из осуществлении агент является некристаллическим, например, агент не имеет кристаллической структуры или не представляет собой кристаллы.

Некоторые примеры подходящих биологически активных агентов включают лекарства (например, гидрофобные лекарства, гидрофильные лекарства), фармацевтические составы, витамины, фармацевтические адъюванты, белки, пептиды, полипептиды, гормоны, аминокислоты, нуклеиновые кислоты, вакцинные составы, инактивированные вирусы, фосфолипиды, поверхностно-активные вещества и любые их комбинации. Другие примеры агентов включают синтетические соединения, неорганические соединения и органические соединения.

Настоящее изобретение относится также к приготовлению уникальных частиц распылительной сушкой. Уникальные свойства частиц, которые обеспечивают их превосходную вдыхаемость, текучесть и диспергируемость, сохраняются в любом из следующих случаев:

(1) если агент представляет собой часть распылительно высушиваемой предварительной смеси и после этого включается в частицы,

(2) если агент добавляется к отдельно приготовленным частицам, так что агент налипает на частицы или находится в химической ассоциации с частицами, или

(3) если агент готовится так, что он смешан с частицами и доставляется совместно с частицами.

Химическая ассоциация включает (но не ограничивается ими) ионные взаимодействия, притяжение заряженных частиц и/или агента, диполь-дипольные взаимодействия, силы Ван-дер-Ваальса, ковалентные взаимодействия, адсорбцию и образование водородных связей.

В отличие от частиц, известных до настоящего времени в данной области, сухие частицы по настоящему изобретению являются универсальными. Например, частицы по настоящему изобретению могут заключать в себе агент, нести агент или совместно доставлять агент или его любую комбинацию. В одном из примеров осуществления совместно доставляемые частицы могут быть описаны как эскорт, который сопровождает по меньшей мере один агент к необходимому месту отложения в легких. Например, лактоза является разрешенным к применению, коммерчески доступным носителем. Однако лактозу нельзя эффективно доставить в толщу легких. Частицы по настоящему изобретению проникают в толщу легких и способны эскортировать, сопровождать или совместно доставлять необходимый агент к необходимому месту его отложения. Здесь приводятся несколько примеров. В этом отношении частицы по настоящему изобретению, если они используются как носители, имеют преимущества перед другими носителями, включая лактозу, и предоставляют такие возможности, какие те не предоставляют.

Частицы по настоящему изобретению способны нести неожиданно высокие загрузки агента. Частицы по настоящему изобретению могут также быть в высокой степени диспергированы и способны адресованно направляться в определенные области дыхательной системы. Используемые в способах по настоящему изобретению композиции, содержащие сухие частицы, несущие неожиданно высокие загрузки агента, также способны адресованно направляться в определенные области дыхательной системы, например в верхние дыхательные пути, центральные дыхательные пути и/или в толщу легких.

Учитывая индивидуальные свойства частиц по настоящему изобретению и агента, можно оптимизировать композиции для успешного введения в легкие. Композиции, содержащие легко диспергируемые частицы, могут по желанию включать дополнительные частицы и/или агенты. Понятно, что композиции, содержащие частицы по настоящему изобретению, содержат частицы с агентом или без него. Если агент присутствует, он может, наряду с другими особенностями, быть (1) включенным внутрь частиц, (2) адсорбированным, адгезированным или находиться в химической ассоциации с частицами и/или (3) смешанным таким образом, что агент смешан и совместно доставляется вместе с частицами.

Как здесь описано, композиции, содержащие частицы по настоящему изобретению, особенно легко диспергируемые частицы, как они определены здесь, могут дополнительно содержать агент. В одном из вариантов осуществления композиции, содержащие частицы по настоящему изобретению, содержат по меньшей мере один дополнительный агент. Как указывается, композиции, содержащие частицы по настоящему изобретению, могут содержать агент заключенным в частицы, нести агент на частицах и/или совместно доставлять агент или любые его комбинации. Примеры агентов включают, но не ограничиваются ими, терапевтические агенты, профилактические агенты, диагностические агенты и прогностические агенты. Подходящие агенты включают также биологически активные агенты. Некоторые примеры подходящих биологически активных агентов включают (но не ограничиваются ими) лекарства (например, гидрофобные лекарства, гидрофильные лекарства), фармацевтические составы, витамины, фармацевтические адъюванты, белки, пептиды, полипептиды, гормоны, аминокислоты, нуклеиновые кислоты, вакцинные составы, инактивированные вирусы, легочные поверхностно-активные вещества и любые их комбинации. Другие примеры включают синтетические соединения, неорганические соединения и органические соединения, белки и пептиды, полисахариды и другие сахара, липиды и нуклеотидные последовательности ДНК и РНК, имеющие терапевтическую, профилактическую, диагностическую и/или прогностическую активность. Последовательности нуклеиновых кислот включают гены, антисмысловые молекулы, которые связываются с комплементарной ДНК, ингибируя транскрипцию, и рибозимы. Лекарства включают гидрофобные и гидрофильные лекарства.

Агенты, включая агенты, включенные внутрь частиц, адгезированные на частицах, находящиеся в химической ассоциации с частицами, и/или смешанные и совместно доставляемые с частицами по настоящему изобретению, могут иметь разнообразные биологические активности. Такие агенты включают, но не ограничиваются ими, сосудоактивные агенты, нейроактивные агенты, гормоны, антикоагулянты, иммуномодулирующие агенты, цитотоксические агенты, профилактические агенты, антибиотики, антивирусные агенты, антисмысловые агенты, антигены и антитела, такие как, например, моноклональные антитела, например palivizumab (Medimmune, Gaithesberg, MD). В некоторых случаях белки могут быть антителами или антигенами, которые иначе для достижения соответствующего результата должны были бы быть введены путем инъекции. Могут быть инкапсулированы соединения с широким диапазоном значений молекулярного веса, например, от 100 до 500000 дальтон. Белки здесь определены как содержащие 100 и более аминокислотных остатков, а пептиды - как содержащие менее 100 аминокислотных остатков. Если не определено иное, термин «белок» относится и к белкам, и к пептидам. Примеры включают инсулин и другие гормоны. Могут быть введены также полисахариды, такие как гепарин.

Частицы, особенно описанные здесь легко диспергируемые частицы, могут включать биологически активный агент, пригодный для лечения при системном введении. В качестве альтернативы, частицы могут включать биологически активный агент либо для местной доставки в легкие, такой как, например, агенты для лечения астмы, эмфиземы или кистозного фиброза, или же для системного лечения. Например, могут вводиться гены для лечения таких болезней, как кистозный фиброз, а также могут вводиться бета-агонисты для лечения астмы. Другие биологически активные агенты включают, но не ограничиваются ими, гормон роста (например, гормон роста млекопитающих, в особенности гормон роста человека); интерлейкины; инсулин; кальцитонин; гормон, высвобождающий лютеинизирующий гормон ("LHRH"), или гормон, высвобождающий гонадотропин ("GTRH"), и его аналоги (например, леопролид); фактор, стимулирующий образование колоний гранулоцитов ("G-CSF"); пептид, родственный паратироидному гормону; соматостатин; тестостерон; прогестерон; эстрадиол; никотин; фентанил; норэтистерон; кпонидин; скополамин; салицилат; кромолин натриевый, салметерол; форметерол; ипратропия бромид; альбутерол (в том числе альбутерол-сульфат), флутиказон, валиум; альпразолам и леводофа (L-ДОФА). Другие подходящие терапевтические и/или профилактические агенты включают (но не ограничиваются ими) агенты, перечисленные в патенте США №5875776 и заявке на патент США №09/665252, зарегистрированной 19 сентября 2000 г. (реестр патентных поверенных №2685.1009-000), все положения которых включены в настоящее описание ссылкой на них. Терапевтические агенты, имеющие заряд, такие как большинство белков, включая инсулин, могут вводиться в виде комплекса заряженного агента с молекулой противоположного заряда. Предпочтительно молекула противоположного заряда является заряженным липидом или противоположно заряженным белком. Частицы могут включать вещества, такие как липиды, которые обеспечивают постепенное высвобождение малых и крупных молекул. Добавление таких комплексов или веществ применимо для частиц любого размера и любой формы, и особенно полезно для изменения скорости высвобождения терапевтических агентов из вдыхаемых частиц.

Любой из множества диагностических и/или прогностических агентов может быть заключен внутрь легко диспергируемых частиц, которые после введения пациенту могут локально или системно доставить включенные агенты. В качестве альтернативы, легко диспергируемые частицы по настоящему изобретению могут быть носителями диагностических и/или прогностических агентов, эти агенты могут быть адгезированы на таких частицах, химически ассоциированы с такими частицами и/или могут совместно доставляться с такими частицами. Детектирование заключающих диагностические агенты частиц может осуществляться с помощью имеющихся в данной области стандартных методов и имеющегося в продаже оборудования.

В одном из примеров осуществления композиция, содержащая частицы по настоящему изобретению, дополнительно содержит диагностический и/или прогностический агент. Диагностический и/или прогностический агент может содержать метку, в том числе (но не ограничиваясь этим) радиоизотопную метку, эпитопную метку, аффинную метку, спиновую метку, ферментную метку, флуоресцентную группу и хемилюминесцентную группу. В одном из примеров осуществления метка представляет собой радиоактивный изотоп (радиоизотоп), например ^99mTc. Понятно, что дополнительные метки хорошо известны в данной области знания и охватываются настоящим изобретением.

Любой биосовместимый или фармакологически приемлемый газ может, например, быть заключен в частицы или захвачен порами частиц с помощью методов, известных специалистам в данной области. Термин «газ» относится к любому соединению, которое является газом или способно образовывать газ при температуре, при которой осуществляется интраскопия. В одном из примеров осуществления удержание газа в частицах улучшается путем формирования вокруг частиц непроницаемого для газа барьера. Такие барьеры хорошо известны специалистам в данной области.

Другие агенты для интраскопии, которые могут быть здесь использованы, включают коммерчески доступные агенты, которые используются в позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ), компьютерной томографии (КГ), компьютеризованной томографии с эмиссией одиночных фотонов, интраскопии с помощью рентгеновского излучения и флюороскопии и интраскопии с помощью магнитного резонанса (МРИ).

Примеры подходящих материалов для использования в МРИ в качестве контрастирующих агентов включают хелаты гадолиния, такие как диэтилен-триамин-пентауксусная кислота (ДТПК) и гадопентотат-димеглюмин, а также железо, магний, марганец, медь и хром.

Примеры материалов, пригодных для КГ и рентгеноскопии, включают материалы для внутривенного введения на основе йода, такие как ионные мономеры, типичными представителями которых являются диатризоат и иоталамат, неионные мономеры, такие как иопамидол, изогексол и иоверзол, неионные димеры, такие как иотрол и иодиксанол, и ионные димеры, например иоксагалт.

Агенты включают также адресные молекулы, которые могут быть прикреплены к частицам посредством реакционноспособных функциональных групп на частицах. Адресные молекулы обеспечивают связывающее взаимодействие частицы со специфическими рецепторными