Производные карбапенема, применение их для изготовления фармацевтической композиции, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения и/или профилактики инфекционных заболеваний

Производные карбапенема, применение их для изготовления фармацевтической композиции, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения и/или профилактики инфекционных заболеваний

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Предпосылки изобретения

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к производным карбапенема, обладающим высокой антибиотической активностью и широким антибиотическим спектром. Более конкретно, настоящее изобретение относится к новым производным карбапенема, содержащим замещенную имидазо[5,1-b]тиазольную группу во 2-ом положении кольца карбапенема, или их солям.

Область техники, к которой относится изобретение

Производные карбапенема обладают высокой антибиотической активностью и широким антибиотическим спектром и потому интенсивно изучались в качестве высокоэффективного β-лактамного средства, а имипенем, панипенем и меропенем уже использовались клинически.

Однако в настоящее время и имипенем, и панипенем, применяются в виде смеси вследствие их нестабильности в отношении дегидропептидазы-1 почек (здесь и далее обозначаемой как DHP-1) в случае имипенема, и в целях снижения нефротоксичности в случае панипенема. С другой стороны, меропенем, благодаря наличию метильной группы в 1β-положении, обладает повышенной стабильностью в отношении DHP-1, а потому может применяться самостоятельно. Однако стабильность меропенема в отношении DHP-1 все еще является неудовлетворительной. Кроме того, антибиотическая активность как в отношении метициллин-устойчивого Staphylococcus aureus (здесь и далее обозначаемого как MRSA), создающего в настоящее время серьезные проблемы в клинике, так и в отношении пенициллин-устойчивого Streptococcus pneumoneae (здесь и далее обозначаемого как PRSP), устойчивой Pseudomonas aeruqinosa, энтерококков и вируса гриппа, также не всегда является удовлетворительной. Лекарственные средства, эффективные в отношении указанных микроорганизмов, вызывающих инфекционные заболевания, требуются в данной области техники.

Например, производные карбапенема, в которых атом углерода в имидазо[5,1-b]тиазольной группе присоединен ко 2-ому положению кольца карбапенема, раскрыты в публикациях международных заявок WO 98/32760 и 00/06581.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что определенная группа производных карбапенема, содержащих имидазо[5,1-b]тиазольную группу, обладает высокой антибиотической активностью в отношении широкого спектра грамположительных бактерий и грамотрицательных бактерий и, в то же время, обладает высокой антибиотической активностью в отношении MRSA, PRSP, вируса гриппа и продуцирующих β-лактамазу микроорганизмов, а также высокоустойчивы в отношении DHP-1. Настоящее изобретение основано на этом наблюдении.

Соответственно, цель настоящего изобретения относится к производным карбапенема, которые обладают высокой антибиотической активностью также в отношении MRSA, PRSP, вируса гриппа и продуцирующих β-лактамазу микроорганизмов и устойчивы в отношении DHP-1. Настоящее изобретение относится к соединению, представленному формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли:

где

R¹ представляет собой атом водорода или метил,

R² и R³, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой

атом водорода;

атом галогена;

низший алкил, необязательно замещенный атомом галогена, цианогруппой, гидроксилом, карбамоилом, аминогруппой, формиламиногруппой, (низший алкил)карбониламиногруппой, аминосульфониламиногруппой, (низший алкил)тиогруппой, низшей алкоксигруппой, низшим циклоалкилом, N,N-ди(низший алкил)аминогруппой или N-карбамоил(низший алкил)-N,N-ди(низший алкил)аммониогруппой;

низший циклоалкил;

(низший алкил)карбонил, где алкильная часть (низший алкил)карбонила необязательно замещена атомом галогена, цианогруппой, гидроксилом, карбамоилом, аминогруппой, формиламиногруппой, (низший алкил)карбониламиногруппой, аминосульфониламиногруппой, (низший алкил)тиогруппой, низшей алкоксигруппой, низшим циклоалкилом, N,N-ди(низший алкил)аминогруппой или N-карбамоил(низший алкил)-N,N-ди(низший алкил)аммониогруппой;

карбамоил;

арил, необязательно замещенный аминогруппой, необязательно замещенной одной или двумя низшими алкильными группами;

(низший алкил)тиогруппа, где алкильная часть (низший алкил)тиогруппы необязательно замещена аминогруппой, гидроксилом, азидом, атомом галогена, цианогруппой, карбамоилом, формиламиногруппой, (низший алкил)карбониламиногруппой, аминосульфониламиногруппой или (низший алкил)тиогруппой;

морфолинил;

(низший алкил)сульфонил; или

формил;

n является целым числом от 0 до 4, и

Hy представляет собой 4-7-членную моноциклическую или 9-10-членную бициклическую насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы,

насыщенная или ненасыщенная гетероциклическая группа, представленная Hy, необязательно замещена

атомом галогена;

цианогруппой;

низшим алкилом, где один или несколько атомов водорода низшей алкильной группы необязательно замещены группами, выбранными из группы, состоящей из атома галогена; гидроксила; карбамоила; замещенного карбоксилметилом карбамоила; аминогруппы; N,N-ди(низший алкил)аминогруппы; необязательно замещенного аминогруппой арила; моноциклической или бициклической гетероциклической группы, содержащей один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, необязательно замещенной аминосульфонилом или карбоксилом, предпочтительно 4-7-членной моноциклической или 9-10-членной бициклической насыщенной или ненасыщенной гетероциклической группы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, более предпочтительно пиридинила, морфолинила, пирролидинила или пиперидинила; карбоксила; иминогруппы; низшего алкоксикарбонила; (низший алкил)карбонила; аминосульфониламиногруппы; амино(низший алкил)тиогруппы; (низший алкил)сульфонила; (N,N-ди(низший алкил)амино)сульфониламиногруппы; N'-(N,N-ди(низший алкил)амино)сульфонил-N'-(низший алкил)аминогруппы; галогенированного (низший алкил)карбонила; N-аминосульфонилпиперидинила; и цианогруппы;

(низший алкил)тиогруппой, где один или несколько атомов водорода алкильной группы необязательно замещены группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, гидроксила, карбамоила, аминогруппы и арила;

(низший алкил)сульфонилом, где один или несколько атомов водорода алкильной группы необязательно замещены группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, гидроксила, карбамоила, аминогруппы, 1-иминоэтиламиногруппы и арила; гидроксилом;

низшей алкоксигруппой;

замещенной гидроксиаминофенилом низшей алкоксигруппой;

галогенированной низшей алкоксигруппой;

замещенной аминофенилом низшей алкоксигруппой;

формилом;

(низший алкил)карбонилом;

арилкарбонилом;

карбоксилом;

низшим алкоксикарбонилом;

карбамоилом;

N-(низший алкил)карбамоилом;

N,N-ди(низший алкил)аминокарбонилом;

аминогруппой;

N-(низший алкил)аминогруппой;

N,N-ди(низший алкил)аминогруппой;

формиламиногруппой;

(низший алкил)карбониламиногруппой;

аминосульфониламиногруппой;

(N-(низший алкил)амино)сульфониламиногруппой;

(N,N-ди(низший алкил)амино)сульфониламиногруппой;

арилом; или

моноциклической или бициклической гетероциклической группой, содержащей один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, необязательно замещенной аминосульфонилом или карбоксилом, предпочтительно необязательно замещенной 4-7-членной моноциклической или 9-10-членной бициклической насыщенной или ненасыщенной гетероциклической группой, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы.

Кроме того, настоящее изобретение относится к соединению, представленному формулой (II), или его фармацевтически приемлемой соли:

где R¹, R², R³, n и Hy имеют значения, определенные для формулы (I).

Соединения по настоящему изобретению обладают высокой антибиотической активностью в отношении широкого спектра грамположительных бактерий и грамотрицательных бактерий. В частности, соединения по настоящему изобретению обладают высокой антибиотической активностью также в отношении MRSA, PRSP, вируса гриппа и продуцирующих β-лактамазу микроорганизмов. Соответственно, соединения по настоящему изобретению применяются в качестве антибиотических препаратов.

Более того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента. Данная фармацевтическая композиция применяется для лечения и/или профилактики инфекционных заболеваний.

Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединения по настоящему изобретению для изготовления фармацевтической композиции по настоящему изобретению.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики инфекционных заболеваний, включающему стадию введения терапевтически и/или профилактически эффективного количества соединения по настоящему изобретению млекопитающим, включая людей.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Термин "низший алкил" и термин "низшая алкоксигруппа", используемый здесь для обозначения группы или части группы, соответственно, означает алкил и алкоксигруппу с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащие 1-6, предпочтительно 1-4, атома углерода.

Примеры низшего алкила включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил и н-гексил.

Примеры низшей алкоксигруппы включают метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, втор-бутоксигруппу и трет-бутоксигруппу.

Термин "низший циклоалкил" означает моноциклический алкил, содержащий 3-6 атомов углерода, предпочтительно циклопропил.

Термин "атом галогена" означает атом фтора, хлора, брома или йода.

Термин "арил", используемый здесь для обозначения группы или части группы, означает 5-7-членное ароматическое моноциклическое карбоциклическое кольцо и 9-12-членное ароматическое бициклическое карбоциклическое кольцо, предпочтительно фенил или нафтил, более предпочтительно фенил.

Термин "моноциклическая или бициклическая гетероциклическая группа, содержащая один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода или серы, предпочтительно означает 4-7-членную моноциклическую или 9-10-членную бициклическую насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода или серы. В том случае, если гетероциклическая группа содержит несколько гетероатомов, гетероатомы могут быть одинаковыми или различными.

Предпочтительные гетероциклические группы, представленные Hy, включают гетероциклическую группу, содержащую в составе кольца один или два атома азота наряду с остальными атомами углерода, гетероциклическую группу, содержащую в составе кольца один атом азота и один атом серы наряду с остальными атомами углерода, и гетероциклическую группу, содержащую в составе кольца один атом серы наряду с остальными атомами углерода. Более предпочтительными являются пиридинил, (пиридиний)ил, тетрагидропиридинил, тиазолил, пиримидинил, тиенил, хинолинил, (хинолиний)ил, изохинолинил, дигидроизохинолинил, пиперазинил, пиперидинил, индолил, тиоморфолинил, имидазолил и пирролидинил. Наиболее предпочтительными являются пиридинил, (пиридиний)ил, тетрагидропиридинил, тиазолил, пиримидинил, тиенил, хинолинил, (хинолиний)ил и пирролидинил.

Заместителем низшей алкильной группы и низшей алкилкарбонильной группы, необязательно представленных R² и R³, предпочтительно является гидроксил, низшая алкоксигруппа, N,N-ди(низший алкил)аминогруппа или N-карбамоил(низший алкил)-N,N-ди(низший алкил)аммониогруппа.

Заместителем арильной группы, необязательно представленной R² и R³, предпочтительно является N,N-диалкиламиногруппа.

Заместителем (низший алкил)тиогруппы, необязательно представленной R² и R³, предпочтительно является аминогруппа, гидроксил или азид.

Заместителем гетероциклической группы, представленной Hy, предпочтительно является низший алкил, необязательно замещенный замещенным карбоксиметилом карбамоилом, карбамоилом, фенилом, аминофенилом, N,N-ди(низший алкил)аминогруппой, аминогруппой, гидроксилом, морфолинилом, пирролидинилом, карбоксилом, иминогруппой, амино(низший алкил)тиогруппой, низшим алкоксикарбонилом, (низший алкил)карбонилом, аминосульфониламиногруппой, пиперидинилом, (низший алкил)сульфонилом, (N,N-ди(низший алкил)амино)сульфониламиногруппой, N'-(N,N-ди(низший алкил)амино)сульфонил-N'-(низший алкил)аминогруппой, галогенированным (низший алкил)карбонилом, N-аминосульфонилпиперидинилом или цианогруппой; карбамоил; пиридинил; N-аминосульфонилпирролидинил; 2-карбоксипирролидинил; фенил; гидроксил; низшая алкоксигруппа; замещенная гидроксиаминофенилом низшая алкоксигруппа; замещенная атомом галогена низшая алкоксигруппа; замещенная аминофенилом низшая алкоксигруппа; аминогруппа; карбоксил; необязательно замещенная аминогруппой (низший алкил)тиогруппа; амино(низший алкил)тиогруппа; амино(низший алкил)сульфонил; или 1-иминоэтиламино(низший алкил)сульфонил. Более предпочтительными являются низший алкил, замещенный группой, выбранной из группы, состоящей из карбамоила, карбоксила и аминосульфониламиногруппы; и замещенная аминогруппой (низший алкил)тиогруппа.

Гетероциклическая группа, представленная Hy, может быть соединена с карбонилом, -CH(-OH)- или C_1-4-алкиленом в любом положении гетероциклического кольца. В том случае, если Hy представляет собой пиридинил, предпочтительным является присоединение в 3-м положении. В том случае, если Hy представляет собой пирролидинил, предпочтительным является присоединение в 2-м положении.

В том случае, если гетероциклическая группа, представленная Hy, содержит в своем кольце атом азота, атом азота может быть замещен с образованием четвертичного атома аммония.

Предпочтительные применяемые здесь заместители включают карбамоилметил, карбоксилметил и аминосульфониламиноэтил.

R¹ предпочтительно представляет собой метил.

R² и R³ предпочтительно являются атомом водорода, атомом галогена, необязательно замещенным низшим алкилом, низшим циклоалкилом, (низший алкил)карбонилом, карбамоилом, арилом, необязательно замещенной (низший алкил)тиогруппой, морфолинилом, формилом или (низший алкил)сульфонилом, более предпочтительно атомом водорода.

n предпочтительно является целым числом от 0 (нуля) до 2, более предпочтительно 0. Hy предпочтительно представляет собой необязательно замещенные (пиридин-3-ил), (пиридиний-3-ил), [1,4,5,6-тетрагидропиридин-3-ил], (пиридин-4-ил), (пиридиний-4-ил), (тиазол-5-ил), (пирролидин-2-ил), (пиримидин-5-ил), (тиофен-2-ил), (хинолин-3-ил), (хинолиний-3-ил), (изохинолин-4-ил), (1,2-дигидроизохинолин-4-ил), (пиперидин-2-ил), (пиперазин-1-ил), (пиперазиний-4-ил), (пиперидин-4-ил), (индол-3-ил), (пирролидин-1-ил), (пиперазиний-1-ил), (пирролидиний-1-ил), (пиперидин-3-ил), [1,2-дигидропиридин-3-ил], (имидазол-1-ил) или (тиоморфолин-4-ил).

Более предпочтительно, Hy представляет собой необязательно замещенный (пиридин-3-ил), необязательно замещенный (пиридиний-3-ил) или необязательно замещенный ((2S)-пирролидин-2-ил).

Группой предпочтительных соединений, представленных формулами (I) и (II), являются те из них, где

R¹ представляет собой атом водорода или метил,

R² и R³, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой

атом водорода;

атом галогена;

низший алкил, необязательно замещенный атомом галогена, цианогруппой, гидроксилом, карбамоилом, аминогруппой, формиламиногруппой, (низший алкил)карбониламиногруппой, аминосульфониламиногруппой или (низший алкил)тиогруппой;

(низший алкил)карбонил, где алкильная часть (низший алкил)карбонила необязательно замещена атомом галогена, цианогруппой, гидроксилом, карбамоилом, аминогруппой, формиламиногруппой, (низший алкил)карбониламиногруппой, аминосульфониламиногруппой или (низший алкил)тиогруппой;

карбамоил;

арил; или

(низший алкил)тиогруппа, где алкильная часть (низший алкил)тиогруппы необязательно замещена атомом галогена, цианогруппой, гидроксилом, карбамоилом, аминогруппой, формиламиногруппой, (низший алкил)карбониламиногруппой, аминосульфониламиногруппой или (низший алкил)тиогруппой;

n является целым числом от 0 (нуля) до 4, и

Hy представляет собой 4-7-членную моноциклическую или 9-10-членную бициклическую насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы,

насыщенная или ненасыщенная гетероциклическая группа, представленная Hy, необязательно замещена

атомом галогена;

цианогруппой;

низшим алкилом, где один или несколько атомов водорода низшей алкильной группы необязательно замещены группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, гидроксила, карбамоила, аминогруппы, арила и моноциклической или бициклической гетероциклической группы, содержащей один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, предпочтительно 4-7-членной моноциклической или 9-10-членной бициклической насыщенной или ненасыщенной гетероциклической группы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, более предпочтительно пиридинила, морфолинила, пирролидинила или пиперидинила;

(низший алкил)тиогруппой, где один или несколько атомов водорода алкильной группы необязательно замещены группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, гидроксила, карбамоила, аминогруппы и арила;

(низший алкил)сульфонилом, где один или несколько атомов водорода алкильной группы необязательно замещены группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, гидроксила, карбамоила, аминогруппы и арила;

гидроксилом;

низшей алкоксигруппой;

формилом;

(низший алкил)карбонилом;

арилкарбонилом;

карбоксилом;

низшим алкоксикарбонилом;

карбамоилом;

N-(низший алкил)карбамоилом;

N,N-ди(низший алкил)аминокарбонилом;

аминогруппой;

N-(низший алкил)аминогруппой;

N,N-ди(низший алкил)аминогруппой;

формиламиногруппой;

(низший алкил)карбониламиногруппой;

аминосульфониламиногруппой; (N-(низший алкил)амино)сульфониламиногруппой;

(N,N-ди(низший алкил)амино)сульфониламиногруппой;

арилом; или

моноциклической или бициклической гетероциклической группой, содержащей один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, предпочтительно необязательно замещенной 4-7-членной моноциклической или 9-10-членной бициклической насыщенной или ненасыщенной гетероциклической группой, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы.

Другой группой предпочтительных соединений, представленных формулами (I) и (II), являются те из них, где

R¹ представляет собой атом водорода или метил,

R² и R³, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой

атом водорода,

атом галогена,

необязательно замещенный низший алкил,

низший циклоалкил,

низший алкилкарбонил,

карбамоил,

необязательно замещенный арил,

необязательно замещенную (низший алкил)тиогруппу,

морфолинил,

(низший алкил)сульфонил, или

формил, n является целым числом от 0 (нуля) до 2, и

Hy представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из необязательно замещенного пиридинила, необязательно замещенного (пиридиний)ила, необязательно замещенного тетрагидропиридинила, необязательно замещенного тиазолила, необязательно замещенного пиримидинила, необязательно замещенного тиенила, необязательно замещенного хинолинила, необязательно замещенного (хинолиний)ила, необязательно замещенного изохинолинила, необязательно замещенного дигидроизохинолинила, необязательно замещенного пиперазинила, необязательно замещенного пиперидинила, необязательно замещенного индолила, необязательно замещенного тиоморфолинила, необязательно замещенного имидазолила и необязательно замещенного пирролидинила.

Дополнительной группой предпочтительных соединений, представленных формулами (I) и (II), являются те из них, где

R¹ представляет собой атом водорода или метил,

R² и R³, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой

атом водорода,

атом галогена,

необязательно замещенный низший алкил,

необязательно замещенный низший алкилкарбонил,

карбамоил,

арил, или

необязательно замещенную (низший алкил)тиогруппу,

n является целым числом от 0 (нуля) до 4, и Hy представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из необязательно замещенного пиридинила, необязательно замещенного (пиридиний)ила, необязательно замещенного тетрагидропиридинила, необязательно замещенного тиазолила, необязательно замещенного пиримидинила, необязательно замещенного тиенила, необязательно замещенного хинолинила, необязательно замещенного (хинолиний)ила и необязательно замещенного пирролидинила.

Группой предпочтительных соединений, представленных формулой (II), являются те из них, где

R¹ представляет собой метил,

R² и R³ каждый представляет собой атом водорода,

n равно 0, и

Hy представляет собой необязательно замещенную 6-членную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1-4 гетероатома.

Группой предпочтительных соединений, представленных формулами (I) и (II), являются те из них, где

R¹ представляет собой атом водорода или метил,

R² и R³ представляют собой атом водорода,

n равно 0, и

Hy представляет собой (пиридиний)ил, содержащий карбамоилметил в своем 1-ом положении.

Другой группой предпочтительных соединений, представленных формулами (I) и (II), являются те из них, где n равно 0.

Дополнительной группой предпочтительных соединений, представленных формулами (I) и (II), являются те из них, где R¹ представляет собой метил, и R² и R³ представляют собой атом водорода.

Другой группой более предпочтительных соединений, представленных формулами (I) и (II), являются те из них, где

R¹ представляет собой метил,

R² и R³ представляют собой атом водорода,

n равно 0, и

Hy представляет собой (пиридиний)ил, необязательно содержащий в своем 1-ом положении карбамоил(низший алкил), карбоксил(низший алкил) или аминосульфониламино(низший алкил), и амино(низший алкил)тиогруппу в положении, отличном от 1-ого положения.

Другой группой более предпочтительных соединений, представленных формулой (I), являются те из них, где R¹ представляет собой метил, R² и R³ представляют собой атом водорода, n равно 0, и Hy представляет собой пиридин-3-ил.

Особенно предпочтительные соединения, представленные формулами (I) и (II), включают

соединения, где R¹ представляет собой метил, R² и R³ представляют собой атом водорода, n равно 0, и Hy представляет собой 1-карбамоилметилпиридиний-3-ил,

соединения, где R¹, R² и R³ представляют собой атом водорода, n равно 0, и Hy представляет собой 1-карбамоилметилпиридиний-3-ил,

соединения, где R¹ представляет собой метил, R² и R³ представляют собой атом водорода, n равно 0, и Hy представляет собой 1-карбамоилметил-5-фенилпиридиний-3-ил,

соединения, где R¹ представляет собой метил, R² и R³ представляют собой атом водорода, n равно 0, и Hy представляет собой (2S)-пирролидин-2-ил,

соединения, где R¹ представляет собой метил, R² и R³ представляют собой атом водорода, n равно 0, и Hy представляет собой 1-карбоксиметилпиридиний-3-ил,

и соединения, где R¹ представляет собой метил, R² и R³ представляют собой атом водорода, n равно 0, и Hy представляет собой 1-(2-аминосульфониламиноэтил)пиридиний-3-ил.

Соединения по настоящему изобретению могут образовывать фармацевтически приемлемые соли. Примеры таких солей включают: неорганические соли, такие как соли лития, соли натрия, соли калия, соли кальция или соли магния; соли аммония; соли органического основания, такие как соли триэтиламина или соли диизопропилэтиламина; соли неорганических кислот, такие как соли хлористоводородной кислоты, соли серной кислоты, соли фосфорной кислоты или соли азотной кислоты; и соли органической кислоты, такие как соли уксусной кислоты, соли угольной кислоты, соли лимонной кислоты, соли яблочной кислоты, соли щавелевой кислоты или соли метансульфоновой кислоты. Предпочтительными являются внутримолекулярные соли, соли натрия, соли калия или соли хлористоводородной кислоты.

Конкретные примеры производных карбапенема, представленные формулами (I) и (II) по настоящему изобретению, включают соединения 1-175, описанные ниже в рабочих примерах.

Соединения, представленные формулой (I) по настоящему изобретению, предпочтительно получают в соответствие со схемой 1. Схема 1

В приведенной выше схеме R¹, R², R³, n и Hy имеют значения, как определено выше для формулы (I); R⁴ представляет собой атом водорода или гидроксил-защитную группу, например, трет-бутилдиметилсилил, триметилсилил, триэтилсилил, 4-нитробензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил или аллилоксикарбонил; R⁵ представляет собой карбоксил-защитную группу, например, 4-нитробензил, 4-метоксибензил, дифенилметил, трет-бутилдиметилсилил или аллил; R⁶ представляет собой низший алкил, предпочтительно н-бутил или метил; R⁷ и R⁸ имеют те же значения, что и R² и R³, или представляют собой группу, образованную при защите содержащейся в R² и R³ функциональной группы, например, гидроксила, аминогруппы или карбоксила, общепринятой защитной группой; и Hy' имеет те же значение, что и Hy, или представляет собой группу, образованную при защите содержащейся в Hy функциональной группы, например, гидроксила, аминогруппы или карбоксила, общепринятой защитной группой. Общепринятая защитная группа описана в Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, published by John Wiley & Sons, Inc.).

Соединение формулы (III), указанное на первой стадии, представленной на схеме, может быть синтезировано с помощью общепринятого способа, а соединение олова формулы (V), указанное на второй стадии, показанной на схеме, может быть синтезировано в соответствии со способом, описанным в публикации международной заявки WO 98/32760.

На первой стадии соединение формулы (III) может быть преобразовано в соединение формулы (IV) следующим способом. Конкретно, соединение формулы (IV) может быть получено путем проведения взаимодействия соединения формулы (III) с одним (1) эквивалентом, или с избыточным количеством, трифторметансульфонового ангидрида в присутствии органического основания, предпочтительно диизопропилэтиламина, в одном (1) эквиваленте, или в избыточном относительно трифторметансульфонового ангидрида количестве, инертного растворителя, таком как ацетонитрил, тетрагидрофуран, дихлорметан или толуол, или в смешанном растворителе, составленном из двух или нескольких из указанных инертных растворителей, при температуре от -50°C до +50°C во временном диапазоне от 10 минут до 24 часов, подвергая затем реакционную смесь общепринятой процедуре разделения и очистки.

На второй стадии соединение формулы (IV) может быть преобразовано в соединение формулы (VI) следующим способом. Конкретно, соединение формулы (VI) может быть получено путем проведения взаимодействия соединения формулы (IV) с одним (1) эквивалентом, или с избыточным количеством, соединения формулы (V) в присутствии от 0,001 до одного (1) эквивалента палладиевого катализатора, например, тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) или аддукта трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) с хлороформом, от 0,01 до одного (1) эквивалента фосфинового лиганда, например, трифенилфосфина, три-2-фурилфосфина, три-2-тиенилфосфина или трис(2,4,6-триметоксифенил)фосфина, и 1-10 эквивалентов добавки, например, хлорида цинка, хлорида лития или фторида цезия, по отдельности или в комбинации, в инертном растворителе, например, тетрагидрофуране, диметоксиэтане, диоксане, ацетонитриле, ацетоне, этаноле, диметилсульфоксиде, сульфолане, N,N-диметилформамиде, N,N-диметилацетамиде, N-метилпирролидиноне или гексаметилфосфорном триамиде, или в смешанном растворителе, составленном из двух или нескольких из указанных инертных растворителей, при температуре от 0°C до 100°C во временном диапазоне от 10 минут до 7 суток, и подвергая реакционную смесь общепринятой последующей обработке.

В заключение, на третьей стадии, соединение формулы (I) по настоящему изобретению может быть получено путем снятия защиты с соединения формулы (VI) в реакции снятия защиты, насчитывающей в зависимости от видов защитных групп одну или несколько стадий.

В этом случае реакции снятия защиты, которые варьируют в зависимости от видов применяемых защитных групп, могут быть осуществлены в соответствии с общепринятыми способами, традиционно применяемыми в данной области. В том случае, когда некоторые или все защитные группы могут быть удалены в кислых условиях, например, применяется неорганическая кислота, такая как хлористоводородная кислота, органическая кислота, такая как муравьиная кислота, уксусная кислота или лимонная кислота, или кислота Льюиса, такая как хлорид алюминия. В том случае, когда защитные группы удаляют в основных условиях, может применяться каталитическое восстановление с использованием различных катализаторов или металлических восстановителей, таких как цинк и железо. В том случае, когда R⁴ представляет собой защитную группу силильного типа, например, трет-бутилдиметилсилильную группу, триметилсилильную группу или триэтилсилильную группу, защитная группа может быть легко удалена с применением содержащего ион фтора реактива, например, тетрабутиламмонийфторида. В том случае, когда R⁴ представляет собой аллилоксикарбонил, и R⁵ представляет собой аллил, защитные группы могут быть легко удалены с применением разнообразных комплексов палладия, например, тетракис(трифенилфосфин)палладия(0).

Полученное таким образом соединение формулы (I) может быть легко выделено и очищено, например, путем кристаллизации или хроматографии с использованием неионогенной макропористой смолы, гель-фильтрации через Sephadex, и тому подобное, или колоночной хроматографии с обращенной фазой на силикагеле.

Соединения формулы (I), где Hy содержит четвертичный атом аммония, могут быть получены в соответствии со схемой 2.

Схема 2

В приведенной выше схеме, R¹ и n имеют значения, как определено для формулы (I); R⁴, R⁵, R⁷, R⁸ и Hy' имеют значения, как определено для схемы 1; R⁹ представляет собой необязательно замещенный низший алкил; и Y представляет собой подходящую уходящую группу, например, Cl, Br, I, -OSO₂CF₃, -OSO₂CH₃ или -OSO₂PhCH₃.

Конкретно, соединение формулы (VII) может быть получено путем добавления одного (1) эквивалента или избыточного количества R⁹-Y, например, метилйодида, карбамоилметилйодида, метилтрифторметансульфоната, бензилбромида или 3-азидопропилтрифторметансульфоната, к соединению формулы (VI) в отсутствие или в присутствии инертного растворителя, например, ацетонитрила, ацетона, тетрагидрофурана, дихлорметана, толуола, N,N-диметилформамида, N,N-диметилацетамида или диметилсульфоксида, по отдельности или в смеси двух или нескольких инертных растворителей, и проводя взаимодействие при температуре от -80°C до +60°C во временном диапазоне от 15 минут до одной недели, и затем подвергая реакционную смесь общепринятой последующей обработке.

Соединение формулы (VII) может быть преобразовано в соединение формулы (I) способом, сходным с описанным для соединения формулы (VI).

Соединение формулы (II) по настоящему изобретению может быть получено в соответствие со схемой 3.

Схема 3

В приведенной выше схеме R¹, R², R³, n и Hy имеют значения, как определено для формулы (I); и R⁴, R⁵, R⁷, R⁸ и Hy' имеют значения, как определено в схеме 1.

Конкретно, соединение формулы (II) по настоящему изобретению может быть получено, в зависимости от типа Hy, путем снятия защиты с соединения формулы (VI) в реакции снятия защиты, насчитывающей в зависимости от видов защитных групп одну или несколько стадий, сходным с описанным выше способом.

Полученное таким образом соединение формулы (II) может быть выделено и очищено, например, путем кристаллизации или хроматографии с использованием неионогенной макропористой смолы, гель-фильтрации через Sephadex, и тому подобное, или колоночной хроматографии с обращенной фазой на силикагеле.

Соединения по настоящему изобретению обладают высокой антибиотической активностью в отношение широкого спектра грамположительных бактерий и грамотрицательных бактерий и, в то же время, обладают высокой антибиотической активностью в отношение MRSA, PRSP, вируса гриппа и продуцирующих β-лактамазу микроорганизмов. Кроме того, они обладают низкой токсичностью и устойчивы к действию DHP-1. Поэтому, соединения по настоящему изобретению могут применяться для лечения инфекционных заболеваний, обусловленных различными патогенными микроорганизмами, у животных, включая людей. Фармацевтически приемлемые композиции, содержащие в качестве активного ингредиента соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, могут вводиться перорально или парентерально путем, например, внутривенной инъекции, внутримышечной инъекции, или подкожно, ректально или чрескожно человеку и отличным от человека животным.

Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента соединение настоящего изобретения, может быть составлена в виде подходящих дозированных форм, в зависимости от путей введения. Конкретно, соединения по настоящему изобретению могут быть составлены в виде, например, препаратов для инъекций, таких как препаратов для внутривенных инъекций и препаратов для внутримышечных инъекций; препаратов для перорального приема, таких как капсулы, таблетки, гранулы, порошки, пилюли, мелкодисперсные порошки и пастилки; препаратов для ректального введения; и маслянистых суппозиториев.

Данные препараты могут быть получены с применением общепринятых способов с использованием традиционно применяемых для получения препаратов адъювантов, например, эксципиентов, наполнителей, связующих веществ, увлажнителей, дезинтегрантов, поверхностно-активных веществ, замасливателей, диспергаторов, буферов, консервантов, разжижающих средств, антисептиков, ароматизаторов, обезболивающих средств и стабилизаторов.

Применимые здесь нетоксические адъюванты включают, например, лактозу, фруктозу, глюкозу, крахмал, желатин, карбонат магния, синтетический силикат магния, тальк, стеарат магния, метилцеллюлозу, или их соли, гуммиарабик, полиэтиленгликоль, сироп, вазелин, глицерин, этанол, пропиленгликоль, лимонную кислоту, хлорид натрия, сульфит натрия и фосфат натрия.

Дозировка может быть определена подходящим образом, в зависимости от различных условий, например, цели лечения или профилактики, возраста, пола и степени тяжести состояния пациентов. Дозировка для лечения инфекционных заболеваний обычно составляет приблизительно от 25 до 2000 мг, предпочтительно от 50 до 1000 мг в сутки для взрослого человека. Данная дозировка может применяться в сутки однократно или может быть разделена на несколько приемов.

ПРИМЕРЫ