Применение ингибиторов ренин-ангиотензиновой системы для профилактики сердечно-сосудистых явлений

Применение ингибиторов ренин-ангиотензиновой системы для профилактики сердечно-сосудистых явлений

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к применению ингибитора ренин-ангиотензиновой системы или его фармацевтически приемлемого производного, необязательно вместе с другим антигипертензивным средством, понижающим содержание холестерина средством, мочегонным средством или аспирином, в производстве лекарственного средства для профилактики сердечно-сосудистых кризов; к способу профилактики сердечно-сосудистых кризов, включающему введение пациенту, нуждающемуся в такой профилактике, эффективного количества ингибитора ренин-ангиотензиновой системы или его фармацевтически приемлемого производного, необязательно вместе с другим антигипертензивным средством, понижающим содержание холестерина средством, мочегонным средством или аспирином; или к комбинированному продукту, содержащему ингибитор ренин-ангиотензиновой системы или его фармацевтически приемлемое производное и понижающее содержание холестерина средство.

Предпосылки изобретения

Ренин-ангиотензиновая система (RAS) может быть охарактеризована ингибированием ферментов, синтезирующих ангиотензины, или блокированием соответствующих рецепторов в эффективных сайтах. Существует множество средств, находящихся в продаже или на стадии исследования, которые ингибируют активность RAS, и многие можно подразделить на два больших класса: ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ), принятые названия которых обычно оканчиваются на "-прил" или, в случае активных метаболитов, "-прилат", и антагонисты по отношению к рецепторам ангиотензина (более конкретно, в настоящее время, AT₁ рецептор) (антагонистов ангиотензина II), принятые названия которых обычно оканчиваются на "-сартан". Также потенциально возрастает значение класса лекарственных средств, известных как ингибиторы нейтральной эндопептидазы (NEP), которые также обладают АСЕ-ингибирующим действием или способностью ослабления активности RAS, и поэтому также известных как NEP/ACE-ингибиторы.

Ингибиторы АСЕ хорошо известны в данной области ввиду их ингибирующей активности, в отношении ангиотензин-превращающего фермента, чем блокируется превращение декапептидного ангиотензина I в ангиотензин II. Основные фармакологические и клинические эффекты ингибиторов АСЕ являются результатом подавления синтеза ангиотензина II. Ангиотензин II является сильным вазопрессорным агентом, и поэтому ингибирование его биосинтеза может приводить к понижению кровяного давления, особенно у животных и у людей, у которых гипертензия связана с ангиотензином II. Ингибиторы АСЕ зарекомендовали себя эффективными антигипертензивными средствами на различных животных моделях и используются в клинике для лечения гипертензии у людей.

Ингибиторы АСЕ также используются для лечения состояний сердца, таких как гипертензия и сердечная недостаточность. Известно, что, по крайней мере, некоторые ингибиторы АСЕ могут улучшить (то есть снижать) показатели заболеваемости и смертности в группах пациентов с такими состояниями сердца, как низкая фракция выброса (ФВ) или сердечная недостаточность (СН), но их роль для более широкой группы пациентов с высокой степенью риска без желудочковой дисфункции или СН неизвестна.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение, в основном, касается применения ингибитора ренин-ангиотензиновой системы или его фармацевтически приемлемого производного для приготовления лекарственного средства для профилактики сердечно-сосудистых кризов.

Настоящее изобретение относится также к применению ингибитора ренин-ангиотензиновой системы или его фармацевтически приемлемого производного для приготовления лекарственного средства для профилактики инфаркта миокарда (ИМ), ухудшения стенокардии и остановки сердца.

Кроме того, настоящее изобретение относится к применению ингибитора ренин-ангиотензиновой системы или его фармацевтически приемлемого производного для приготовления лекарственного средства для профилактики сердечно-сосудистых кризов, таких как, например, инфаркта миокарда (ИМ), ухудшения стенокардии или остановки сердца у пациента с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний, например, из-за проявленной ишемической болезни сердца, преходящих ишемических приступов или инсульта в анамнезе, или заболевания периферических сосудов в анамнезе.

В более общем смысле, настоящее изобретение относится к применению ингибитора ренин-ангиотензиновой системы или его фармацевтически приемлемого производного для приготовления лекарственного средства для профилактики сердечно-сосудистых кризов у больных без симптомов дисфункции левого желудочка или сердечной недостаточности.

Настоящее изобретение далее относится к применению ингибитора ренин-ангиотензиновой системы или его фармацевтически приемлемого производного для приготовления лекарственного средства для профилактики инфаркта миокарда (ИМ), инсульта, сердечно-сосудистой смерти или манифестировавшей нефропатии у больного сахарным диабетом.

Другим воплощением настоящего изобретения является использование ингибитора ренин-ангиотензиновой системы или его фармацевтически приемлемого производного вместе с другим антигипертензивным средством, понижающим содержание холестерина средством, мочегонным средством или аспирином для приготовления лекарственного средства для профилактики сердечно-сосудистых кризов, например инсульта, застойной сердечной недостаточности, сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда, ухудшения стенокардии, остановки сердца, или предотвращение операций реваскуляризации.

Еще одним воплощением настоящего изобретения является применение ингибитора ренин-ангиотензиновой системы или его фармацевтически приемлемого производного вместе с другим антигипертензивным средством, понижающим содержание холестерина средством, мочегонным средством или аспирином для приготовления лекарственного средства для профилактики сахарного диабета или диабетических осложнений.

Следующим воплощением настоящего изобретения является использование ингибитора ренин-ангиотензиновой системы или его фармацевтически приемлемого производного вместе с другим антигипертензивным средством, понижающим содержание холестерина средством, мочегонным средством или аспирином для приготовления лекарственного средства для профилактики застойной сердечной недостаточности (ЗСН) у пациента, не страдавшего ранее застойной сердечной недостаточностью.

Другим воплощением настоящего изобретения является комбинированный продукт, содержащий ингибитор ренин-ангиотензиновой системы или его фармацевтически приемлемое производное и другое антигипертензивное средство, понижающее содержание холестерина средство, мочегонное средство или аспирин, для применения в профилактике сердечно-сосудистых кризов.

Еще одним воплощением настоящего изобретения является комбинированный продукт, содержащий ингибитор ренин-ангиотензиновой системы или его фармацевтически приемлемое производное и понижающее содержание холестерина средство.

Следующим воплощением настоящего изобретения является способ профилактики сердечно-сосудистых кризов, например инфаркта миокарда, ухудшения стенокардии и остановки сердца, включающий введение пациенту, нуждающемуся в такой профилактике, эффективного количества ингибитора ренин-ангиотензиновой системы или его фармацевтически приемлемого производного, и особенно пациентам с повышенным риском сердечно-сосудистого заболевания.

Другим воплощением настоящего изобретения является способ профилактики инфаркта миокарда, инсульта, сердечно-сосудистой смерти или манифестировавшей нефропатии у больного сахарным диабетом, включающий введение указанному пациенту эффективного количества ингибитора ренин-ангиотензиновой системы или его фармацевтически приемлемого производного.

Следующим воплощением настоящего изобретения является способ профилактики сердечно-сосудистых кризов, например инсульта, застойной сердечной недостаточности, сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда, ухудшения стенокардии, остановки сердца, или предотвращение операций реваскуляризации, или сахарного диабета или диабетических осложнений, включающий введение пациенту, нуждающемуся в такой профилактике, эффективного количества ингибитора ренин-ангиотензиновой системы или его фармацевтически приемлемого производного вместе с эффективным количеством другого антигипертензивного средства, понижающего содержание холестерина средства, мочегонного средства или аспирина (комбинированная терапия).

Еще одним воплощением настоящего изобретения является способ профилактики застойной сердечной недостаточности у пациента, не страдавшего ранее застойной сердечной недостаточностью, включающий введение указанному пациенту эффективного количества ингибитора ренин-ангиотензиновой системы или его фармацевтически приемлемого производного вместе с эффективным количеством другого антигипертензивного средства, понижающего содержание холестерина средства, мочегонного средства или аспирина (комбинированная терапия).

Подробное описание изобретение

Неожиданно было обнаружено, что сердечно-сосудистые кризы, такие как инсульт, застойная сердечная недостаточность, сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда, ухудшение стенокардии, остановка сердца, или операции реваскуляризации, такие как операция аортокоронарного шунтирования (CABG), РТСА, периферийная ангиопластика, ампутация, каротидная эндартериэктомия и заболевания, связанные с нарушением обмена веществ, такие как сахарный диабет или диабетические осложнения, такие как манифестировавшая нефропатия, гемодиализ или лазерная терапия или вновь выявленная микроальбуминурия, с помощью ингибитора системы RAS могут быть предотвращены у широкой группы пациентов с высокой степенью риска без симптомов дисфункции левого желудочка или сердечной недостаточности.

Кроме того, и очень неожиданно, также наблюдалось предотвращение таких сердечно-сосудистых кризов у очень широкого круга пациентов с высокой степенью риска при дополнении к другому эффективному лечению, например, антигипертензивными средствами (иными, чем ингибиторы системы RAS), мочегонными средствами, понижающими содержание холестерина средствами или аспирином.

Таким образом, настоящее изобретение описывает новый способ профилактики сердечно-сосудистых кризов, включающий введение пациенту, нуждающемуся в такой профилактике, эффективного количества ингибитора ренин-ангиотензиновой системы или его фармацевтически приемлемого производного, необязательно вместе с другим антигипертензивным средством, понижающим содержание холестерина средством, мочегонным средством или аспирином.

Пациентами с высоким риском заболевания являются, например, пациенты, которые имеют риск сердечно-сосудистого криза, вызванного манифестацией ишемической болезни сердца, преходящих ишемических приступов или инсульта в анамнезе или заболевания периферических сосудов в анамнезе. Другая группа пациентов с высокой степенью риска включает таких больных сахарным диабетом.

Термин "сахарный диабет", используемый здесь, означает как сахарный диабет типа I, также известный как инсулинзависимый сахарный диабет (IDMM), так и сахарный диабет типа II, также известный как инсулиннезависимый сахарный диабет (NIDDM).

Термин "диабетические осложнения", используемый здесь, означает манифестировавшую нефропатию, показания к лазерной терапии или диализу.

Термин "ингибитор ренин-ангиотензиновой системы (RAS) или его фармацевтически приемлемое производное", используемый здесь, означает любое соединение, которое само по себе или при введении блокирует негативные эффекты ангиотензина II на сосудистую сеть, либо путем снижения синтеза ангиотензина II или блокирование его действия на рецептор.

Ингибиторы RAS включают ингибиторы АСЕ, антагонист ангиотензина II и ингибиторы ренина и их фармацевтически приемлемые производные, включая пролекарства и метаболиты.

Термин "ингибитор ангиотензин-превращающего фермента ("ингибитор АСЕ") означает средство или соединение или сочетание двух или более средств или соединений, обладающих способностью блокировать, частично или полностью, быстрое ферментативное преобразование физиологически неактивной декапептидной формы ангиотензина ("Ангиотензин I") в сужающую сосуды октапептидную форму ангиотензина ("Ангиотензин II"). Термин "ингибитор АСЕ" также охватывает так называемые ингибиторы NEP/ACE (также указываемые как ингибиторы нейтральной эндопептидазы селективного или двойного действия), которые обладают ингибирующей нейтральную эндопептидазу (NEP) активностью и ингибирующей ангиотензин-превращающий фермент (АСЕ) активностью.

Примером ингибиторов АСЕ, пригодных для использования здесь, являются, например, следующие соединения: АВ-103, анковенин, беназеприлат, BRL-36378, BW-A575C, CGS-13928C, CL242817, CV-5975, Экватен(Equaten), EU-4865, EU-4867, EU-5476, фороксимитин, FPL 66564, FR-900456, Hoe-065, I5B2, индолаприл, кетометилуреаза, KRI-1177, KRI-1230, L681176, либензаприл, MCD, MDL-27088, MDL-27467A, мовелтиприл, MS-41, никотианамин, пентоприл, фенацеин, пивоприл, рентиаприл, RG-5975, RG-6134, RG-6207, RGH0399, ROO-911, RS-10085-197, RS-2039, RS 5139, RS 86127, RU-44403, S-8308, SA-291, спираприлат, SQ-26900, SQ-28084, SQ-28370, SQ-28940, SQ-31440, Синекор(Synecor), утибаприл, WF-10129, Wy-44221, Wy-44655, Y-23785, Уиссам(Yissum), P-0154, забициприл, Asahi Brewery AB-47, алатриоприл, BMS 182657, Asahi Chemical C-111, Asahi Chemical C-112, Dainippon DU-1777, миксанприл, Прентил(Prentye), зофеноприлат, 1-(1-карбокси-6-(4-пиперидинил)гексил)амино)-1-оксопропилоктагидро-1Н-индол-2-карбоновая кислота, Bioproject BP1.137, Chiesi CHF 1514, Fisons FPL-66564, индаприл, периндоприлат и Servier S-5590, алацеприл, беназеприл, каптоприл, цилазаприл, делаприл, эналаприл, эналаприлат, фозиноприл, фоэиноприлат, имидаприл, лизиноприл, периндоприл, хинаприл, рамиприл, рамиприлат, саралазинацетат, темокаприл, трандолаприл, трандолаприлат, церанаприл, моэксиприл, хинаприлат и спираприл.

Группой ингибиторов АСЕ, представляющих большой интерес, является алацеприл, беназеприл, каптоприл, цилазаприл, делаприл, эналаприл, эналаприлат, фозиноприл, фозиноприлат, имидаприл, лизиноприл, периндоприл, хинаприл, рамиприл, рамиприлат, саралазинацетат, темокаприл, трандолаприл, трандолаприлат, церанаприл, моэксиприл, хинаприлат и спираприл.

Многие из этих ингибиторов АСЕ коммерчески доступны, особенно перечисленные в вышеуказанной группе. Например, весьма предпочтительный ингибитор АСЕ рамиприл (известный из ЕР 79022) продается фирмой Aventis, например, под товарным знаком Delix® или Altace®. Эналаприл или Эналаприлмалеат и Лизиноприл являются двумя наиболее предпочтительными ингибиторами АСЕ, продаваемыми Merck & Со. Эналаприл продается под товарным знаком Vasotec®. Лизиноприл продается под товарным знаком Prinivil®.

Включенные здесь примеры ингибиторов NEP/ACE, пригодные для использования, описаны в патентах США №5508272, 5362727, 5366973, 5225401, 4722810, 5223516, 5552397, 4749688, 5504080, 5612359, 5525723, 5430145 и 5679671 и в заявках на выдачу Европейского патента 0481522, 0534263, 0534396, 0534492 и 0671172.

Предпочтительными являются также ингибиторы NEP/ACE, которые обозначены как предпочтительные в вышеуказанных патентах США и европейских патентных заявках, и они включены здесь в качестве ссылки. Особенно предпочтительным является ингибитор NEP/ACE омапатрилат (описанный в патенте США №5508272) или MDL100240 (описанный в патенте США №5430145).

Выражение "антагонист ангиотензина II" охватывает агент или соединение или сочетание двух или более агентов или соединений, обладающих способностью блокировать, частично или полностью, связывание ангиотензина II рецепторами ангиотензина, в особенности, AT₁ рецептором.

Примерами антагонистов ангиотензина II, пригодными для использования здесь, являются, например, следующие соединения: Саралазинацетат, кардесартан цилексетил, CGP-63170, EMD-66397, КТ3-671, LR-B/081, валсартан, А-81282, BIBR-363, BIBS-222, BMS-184698, кардесартан, CV-11194, ЕХР-3174, KW-3433, L-161177, L-162154, LR-B/057, LY-235656, PD-150304, U-96849, U-97018, UP-275-22, WAY-126227, WK-1492.2K, YM-31472, лосартан калия, E-4177, EMD-73495, эпросартан, HN-65021, ирбесартан, L-159282, ME-3221, SL-91.0102, тазосартан, телмисартан, UP-269-6, YM-358, CGP-49870, GA-0056, L-159689, L-162234, L-162441, L-163007, PD-123177, A-81988, BMS-180560, CGP-38560A, CGP-48369, DA-2079, DE-3489, DuP-167, EXP-063, EXP-6155, EXP-6803, EXP-7711, EXP-9270, FK-739, HR-720, ICI-D6888, ICI-D7155, ICI-D8731, изотеолин, KRI-1177, L-158809, L-158978, L-159874, LR B087, LY-285434, LY-302289, LY-315995, RG-13647, RWJ-38970, RWJ-46458, S-8307, S-8308, саприсартан, саралазин, Сармезин, WK-1360, X-6803, ZD-6888, ZD-7155, ZD-8731, BIBS39, CI-996, DMP-811, DuP-532, EXP-929, L-163017, LY-301875, XH-148, XR-510, золасартан и PD-123319.

Группой антагонистов ангиотензина II, представляющих большой интерес, является саралазинацетат, кандесартан цилексетил, валсартан, кандесартан, лосартан калий, эпросартан, ирбесартан, тазосартан или телмисартан.

Примерами ингибиторов ренина, пригодных здесь для использования, являются, например, следующие соединения: эналкреин; RO 42-5892; А 65317; СР 80794; ES 1005; ES 8891; SQ 34017; CGP 29287; CGP 38560; SR 43845; U-71038; A 62198; А 64662, А-69729, FK 906 и FK 744.

Понятно, что фармацевтически приемлемые производные ингибиторов RAS должны включать физиологически приемлемые соли ингибиторов RAS, понятно, что такие физиологически приемлемые соли означают как органические, так и неорганические соли, такие как описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences (17th Edition, page 1418 (1985)). С учетом физической и химической стабильности и растворимости для кислотных групп предпочтительными являются среди прочих соли натрия, калия, кальция и аммония; для основных групп предпочтительными являются среди прочих соли хлористоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты или карбоновых кислот, или сульфоновых кислот, таких как, например, уксусной кислоты, лимонной кислоты, бензойной кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты и п-толуолсульфоновой кислоты.

Ингибиторы RAS, пригодные здесь для использования, или их фармацевтически приемлемые производные могут быть использованы для животных, предпочтительно для млекопитающих, и, в частности, для человека в качестве самостоятельных фармацевтических продуктов, в смесях друг с другом или в виде фармацевтических препаратов.

Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим препаратам, содержащим в качестве активного ингредиента, по крайней мере, один ингибитор RAS и/или его фармацевтически приемлемое производное в дополнение к обычным фармацевтически безвредным наполнителям и вспомогательным компонентам, и к их применению для профилактики сердечных кризов и для приготовления лекарственных средств на их основе. Фармацевтические препараты обычно содержат от 0,1 до 99 процентов по массе, предпочтительно от 0,5 до 95 процентов по массе, ингибитора RAS и/или его фармацевтически приемлемого производного. Фармацевтические препараты могут быть получены по существу известным способом. С этой целью ингибитор RAS и/или его фармацевтически пригодное производное вместе с одним или несколькими твердыми или жидкими фармацевтическими наполнителями и/или вспомогательными компонентами и, если желательно, в сочетании с другими фармацевтически активными соединениями приводят в форму, пригодную для введения, или в стандартную лекарственную форму, которая может быть затем использована в качестве фармацевтического препарата для лечения человека или в ветеринарии.

Фармацевтические препараты, которые содержат ингибитор RAS и/или его фармацевтически пригодное производное, могут быть введены перорально, парентерально, внутривенно, ректально или путем ингаляции, предпочтительное введение зависит от конкретных симптомов заболевания. Ингибиторы RAS и/или их фармацевтически пригодные производные могут использоваться здесь сами по себе или вместе с фармацевтическими вспомогательными компонентами как в ветеринарии, так и для лечения человека.

Специалисту в данной области хорошо известны на основе специальных знаний вспомогательные компоненты, которые пригодны для желаемого фармацевтического препарата. В дополнение к растворителям, гельобразующим агентам, основам для суппозиториев, вспомогательным компонентам для таблеток и другим активным наполнителям возможно использовать, например, антиоксиданты, диспергаторы, эмульгаторы, средства для уменьшения пены, корригенты, консерванты, солюбилизаторы или красители.

Для формы для перорального введения активные соединения смешивают с соответствующими для этого добавками, такими как наполнители, стабилизаторы или инертные разбавители, и обычными способами приводят в пригодные для введения формы, такие как таблетки, таблетки, покрытые оболочкой, жесткие капсулы, водные, спиртовые или масляные растворы. Инертными наполнителями, которые могут быть использованы, являются, например, аравийская камедь, оксид магния, карбонат магния, фосфат калия, лактоза, глюкоза или крахмал, в частности кукурузный крахмал. В данном случае может иметь место получение как сухих, так и увлажненных гранул. Возможными масляными наполнителями или растворителями являются, например, растительные или животные жиры, такие как подсолнечное масло или рыбий жир.

Для подкожного или внутривенного введения активные соединения переводят в раствор, суспензию или эмульсию, если желательно, с обычными для этого веществами, такими как солюбилизаторы, эмульгаторы или другие вспомогательные компоненты. Подходящими растворителями являются, например: вода, физиологический солевой раствор или спирты, например этанол, пропанол, глицерин, и, дополнительно, также растворы сахаров, такие как растворы глюкозы или маннита, или, альтернативно, смесь различных указанных растворителей.

Фармацевтическими препаратами, пригодными для введения в виде аэрозолей или спреев, являются, например, растворы, суспензии или эмульсии активного соединения формулы I в фармацевтически приемлемом растворителе, таком как, в частности, этанол или вода, или в смеси таких растворителей.

Если необходимо, препарат может также содержать другие фармацевтические вспомогательные компоненты, такие как поверхностно-активные вещества, эмульгаторы и стабилизаторы, а также пропеллент. Такой препарат обычно содержит активное соединение в концентрации от приблизительно 0,1 до 10, в частности от приблизительно 0,3 до 3% по массе.

Доза активного соединения, которую необходимо ввести, и частота введения будут зависеть от эффективности и продолжительности действия используемых соединений; кроме того, также от природы и от пола, возраста, массы и индивидуальной реакции млекопитающего, которого подвергают лечению на введение.

В среднем суточная доза для пациента, весящего приблизительно 75 кг, равна, по крайней мере, 0,001 мг/кг, предпочтительно 0,01 мг/кг, к приблизительно 20 мг/кг, предпочтительно 1 мг/кг, массы тела.

Ингибиторы RAS и/или их фармацевтически пригодные производные могут также применяться для достижения успешного терапевтического воздействия вместе с другими фармакологически активными соединениями для профилактики вышеуказанных симптомов.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к комбинированному продукту, содержащему ингибитор ренин-ангиотензиновой системы или его фармацевтически приемлемое производное и другое антигипертензивное средство, понижающее содержание холестерина средство, мочегонное средство или аспирин, для применения при профилактике сердечно-сосудистых кризов.

Изобретение также относится к сочетанию ингибитора RAS и/или его фармацевтически приемлемого производного с понижающим содержание холестерина средством.

В дополнение к введению в виде сочетания определенного состава, изобретение также относится к одновременному, раздельному или последовательному введению ингибитора RAS и/или его фармацевтически приемлемого производного с другим антигипертензивным средством, понижающим содержание холестерина средством, мочегонным средством или аспирином.

Изобретение, кроме того, относится к фармацевтическому препарату, содержащему ингибитор RAS и/или его фармацевтически приемлемое производное и понижающее содержание холестерина средство (комбинированный продукт).

Фармацевтические препараты комбинированного продукта, согласно изобретению, могут быть получены, например, либо путем интенсивного смешивания отдельных компонентов в порошок, либо путем растворения отдельных компонентов в соответствующем растворителе, таком как, например, низший спирт, и последующего удаления растворителя.

Массовое соотношение ингибитора RAS и/или его фармацевтически приемлемого производного и понижающего содержание холестерина средства в новых сочетаниях и препаратах находится в пределах от 1:0,01 до 1:100, предпочтительно от 1:0,1 к 1:10.

Новые сочетания и препараты в целом могут содержать 0,5-99,5% по массе, в частности 4-99% по массе, этих активных соединений.

При использовании, согласно изобретению, для млекопитающих, предпочтительно для человека, дозы различных активных компонентов соединений, например, изменяются в пределах от 0,001 до 100 мг/кг/день.

Как правило, индивидуальные ежедневные дозы этих сочетаний могут находиться от около одной-пяти минимально рекомендованных клинических доз до максимально рекомендованных уровней для объектов, при одноразовом их введении.

Посредством комбинированного введения действие одного компонента сочетания может быть усилено за счет другого соответствующего компонента, то есть действие и/или продолжительность действия нового сочетания или препарата является более сильным или более продолжительно длящимся, чем действие и/или продолжительность действия соответствующих отдельных компонентов (синергический эффект). При объединенном введении это ведет к уменьшению дозы соответствующего компонента сочетания по сравнению с введением отдельно. Новые сочетания и препараты, соответственно, имеют преимущество в том, что количество активного соединения, которое необходимо ввести, может быть значительно уменьшено, и нежелательные побочные эффекты могут быть исключены или значительно снижены.

Предпочтительный комбинированный продукт сочетания мог бы содержать, например, в качестве ингибиторов RAS алацеприл, беназиприл, каптоприл, цилазаприл, делаприл, эналаприл, эналаприлат, фозиноприл, фозиноприлат, имидаприл, лизиноприл, периндоприл, хинаприл, рамиприл, рамиприлат, саралазинацетат, темокаприл, трандолаприл, трандоприлат, церанаприл, моэксиприл, хинаприлат или спираприл, наиболее предпочтительно рамиприл, в качестве понижающего содержания холестерина средства ловастатин, правастатин, симвастатин или флювастатин.

Термин "комбинированная терапия", при определении применения ингибитора системы RAS вместе с другим антигипертензивным средством, понижающим содержание холестерина средством, мочегонным средством или аспирином, подразумевает введение каждого средства последовательно в режиме, который обеспечит успешное действие сочетания лекарственных препаратов, и подразумевает также совместное введение этих средств, по существу, одновременно, например проглатывание агентов одной капсулы, имеющей определенное соотношение этих активных агентов, или многократное проглатывание нескольких отдельных капсул с каждым агентом.

"Комбинированная терапия" будет также включать одновременное или последовательное введение внутривенным, внутримышечным или другими парентеральными путями в организм, включая прямое всасывание через слизистую оболочку тканей, как обнаружено в коронарных синусовых пассажах. Последовательное введение также включает сочетание лекарственных препаратов, где отдельные элементы могут быть введены в разное время и/или различными путями, но которые действуют в сочетании для обеспечения благоприятного эффекта.

Термин "эффективное количество" означает определенное количество каждого агента для применения в комбинированной терапии, которое обеспечивает достижение цели по профилактике сердечных кризов и при этом позволяет избегать неблагоприятных побочных эффектов, обычно связанных с каждым агентом.

Примерами классов других антигипертензивных средств для применения в продукте сочетания или используемых в комбинированной терапии являются, например, блокатор кальциевых каналов (или антагонисты кальция) и бета-блокаторы.

Используемые бета-блокаторы включают тимолол, атенолол, метопролол, пропанолол, надолол и пиндололпропанолол.

Используемые блокаторы кальциевых каналов включают дилтиазем, фелодипин, нифедипин, амлодипин, нимодипин, израдипин, нитрендипин и верапамил.

Используемые мочегонные средства включают метиклотиазид, гидрохлоротиазид, торсемид, метолазон, фуросемид, хлорталидон, N-(5-сульфамоил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетамид, триамтерен, хлоротиазид, индапамид, буметанид, амилорид, спиролактон, бендрофлуметиазид, бензтиазид, циклотиазид, хинетиазон, гидрофлуметиазид, политиазид, трихлорометиазид и этакриновую кислоту.

Примером используемых понижающих содержание холестерина средств являются статины.

Преобразование 3-гидрокси-O-метилглутарил-кофермента А (HMGCoA) в мевалонат является начальной и определяющей скорость стадией в биосинтетическом пути холестерина. Эта стадия катализируется ферментом НМОСоА редуктазой. Статины ингибируют HMGCoA редуктазу от этого каталитического преобразования. По существу, статины являются коллективными мощными понижающими содержание холестерина средствами.

Статины включают такие соединения, как симвастатин, описанный в патенте США 4444784, правастатин, описанный в патенте США 4346227, церивастатин, описанный в патенте США 5502199, мевастатин, описанный в патенте США 3983140, велостатин, описанный в патенте США 4448784 и в патенте США 4450171, флувастатин, описанный в патенте США 4739073, компактин, описанный в патенте США 4804770, ловастатин, описанный в патенте США 4231938, далвастатин, описанный в ЕР-А-738510, флуиндостатин, описанный в ЕР-А 363934, аторвастатин, описанный в патенте США 4681893, аторвастатин кальций, описанный в патенте США 5273995, и дигидрокомпактин, описанный в патенте США 4450171, все вышеупомянутые документы включены здесь в качестве ссылок.

Предпочтительные статины включают ловастатин, правастатин, симвастатин и флувастатин.

Аспирин необратимо инактивирует тромбоцит циклооксигеназы путем ацетилирования этого фермента на активном сайте. В дополнение к сокращению смертности, аспирин также снижает риск инсульта и инфаркта миокарда. Точные механизмы успешного действия аспирина не известны.

Примеры

Примеры, описанные здесь, предназначены для иллюстрации различных аспектов осуществления настоящего изобретения и не предназначены для ограничения изобретения каким-либо образом.

Широкомасштабные клинические испытания (HOPE(Heart Outcomes Prevention Evaluation)Study) предназначались для исследования действия ингибитора АСЕ рамиприла в сравнении с плацебо по уменьшению числа случаев сердечно-сосудистых кризов. 9297 пациентов с высокой степенью риска (≥ 55 лет с признаками сосудистого заболевания или сахарного диабета плюс один дополнительный фактор риска) без известных низких EF или HF были рандомизированы для получения Рамиприл (Ramipril) (от 2,5 мг до 10 мг/день) или соответствующего плацебо в течение времени, равного в среднем 5 годам. Первичным результатом был первый случай сердечно-сосудистой (CV) смерти, инфаркта миокарда или инсульта. Исследование было остановлено через 4,5 года в соответствии с независимыми данными и Safety Monitoring Board ввиду убедительной очевидности успеха лечения. У 646 (13,9%) пациентов, получавших рамиприл, и 816 (17,5%) пациентов, получавших плацебо, отличался первичный результат (относительный риск RR=0,78, доверительный интервал=95% 0,70-0,86; Portable=0,000002). Имелось очевидное и значительное снижение показателей отдельно по CV смертности (6,0% против 8,0%, RR 0,75, Portable=0,0002), по инфаркту миокарда (9,8% против 12,0%, RR 0,68, Portable=0,0002). Вторичные результаты, такие как общая смертность (10,3% против 12,2%, RR 0,00035), операции реваскуляризации (16,0% против 18,4%, RR 0,85, Portable=0,0013), остановка сердца (0,8% против 1,2%, RR 0,63, Portable=0,03), сердечная недостаточность (7,4% против 9,4%, RR 0,78, Portable=0,0005) и диабетические осложнения (6,4% против 7,7%, RR 0,85, Portable=0,017), были также значительно сокращены. Другие результаты включали ухудшение или новое обнаружение стенокардии, или новое обнаружение сердечной недостаточности (независимо от госпитализации).

Рамиприл значительно снижает смертность, инфаркт миокарда, инсульт, предотвращает операции реваскуляризации и сердечную недостаточность и предотвращает диабетические осложнения у большой группы пациентов с высокой степенью риска без низкого EF или сердечной недостаточности.

Протоколы и результаты изложены в примерах, представленных здесь ниже.

Пример 1

План исследования

В двойном слепом, 2×2 факторном, рандомизированном исследовании HOPE оценивали рамиприл или витамин Е на 9541 пациентах. В подисследовании на 244 пациентах изучали действие низкой дозы (2,5 мг/день) в сравнении с действием полной дозы (10 мг/день) Рамиприла. Первичный результат у этих 244 пациентов отражен в качестве примечания к таблице 3. Таким образом, отчет об основных результатах представлен для 9297 пациентов, рандомизированных для получения 10 мг Рамиприла или эквивалентного плацебо. О результатах действия витамина Е сообщается отдельно. План HOPE был опубликован (Can J Cardiology 1996; 12 (2); 127-137), краткое резюме следует ниже.

Включение/исключение пациента

Отбирали мужчин и женщин, возраст которых равнялся 55 годам и старше, имеющих предшествующее заболевание коронарной артерии, инсульт, заболевание периферических сосудов или сахарный диабет, и, по крайней мере, один другой фактор риска (текущая или предшествующая гипертензия, повышенное общее содержание холестерина, низкий HDL холестерина, постоянное курение сигарет, известная микроальбуминурия или предыдущее сосудистое заболевание). Пациенты, у которых был HF, как известно, должны иметь низкую EF, те, которые принимали ACE-I или витамин Е, с неуправляемой гипертензией или манифестировавшей нефропатией, или с недавним ИМ (<4 недель) были исключены. На этом масштабном, простом эксперименте было непрактично оценивать функцию левого желудочка у всех пациентов (кроме тех, кто имел сердечную недостаточность или нуждался в ACE-I). Вместо этого эхокардиограммы были выполнены у всех пациентов (n=496) из 3 групп, которые вошли в подисследование. У 2,6% было обнаружено, что EF<0,40. Дополнительно, проверка карт показала, что у 5285 пациентов проводилась предварительная рандомизация и оценка желудочковой функции. Только у 409 (7,7%) была зарегистрирована низкая EF, и ни один не имел сердечную недостаточность до рандомизации. Предусматривался отдельный анализ тех зарегистрированных, которые имели постоянный EF (n=4876). После получения письменного уведомительного согласия все отобранные пациенты вступили в фазу, когда они принимали 2,5 мг Рамиприла OD в течение 7-10 дней и далее соответствующее плацебо в течение 10-14 дней. Пациенты, которые не соблюдали режим (принимали <80% пилюль), у кого наблюдались побочные эффекты, с развитым патологическими уровнями креатинина или калия, или те, кто отзывали согласие, были исключены. 9541 были включены; 9297 были рандомизированы для получения Рамиприла по 10 мг/день или соответствующего плацебо, а 244 рандомизированы для низкой дозы (2,5 мг/день) Рамиприла.

При рандомизации пациентов распределяли для получения Рамиприла по 2,5 мг OD в течение одной недели, затем 5 мг OD в течение последующих 3 недель и далее 10 мг один раз ежедневно или соответствующего плацебо. Кроме того, все пациенты были рандомизированы для витамина Е 400 МЕ/день или соответствующего плацебо. Последующие посещения происходили через 1 месяц, 6 месяцев и затем с 6-месячными интервалами. При каждом посещении собирали данные по событиям, режиму и побочным эффектам, приводящих к изменению исследуемого лечения. Все первичные и вторичные события регистрировались на дополнительных формах и централизованно устанавливались с использованием стандартных формулировок.

Организация исследования: пациентов набирали в течение 18-месячного периода (с декабря 1993 года до июня 1995 года) из центров в Канаде (129), США (27), 14 западно-европейских стран (76), Аргентины и Бразилии (30) и Мексики (5). Экспертный совет каждого учреждения принимал протокол. Исследование было организовано и координировалось Canadian Cardiovascular Collaboration Project Office, расположенным в Preventive Cardiology and Therapeutics Research Program, Hamilton Health Science Corporation Research Centre, McMaster University, Гамильтон, Канада. Дополнительные офисы