Производные гидантоинов, тиогидантоинов, пиримидиндионов и тиоксопиримидинонов, способ их получения (варианты), промежуточные продукты и фармацевтическая композиция

Производные гидантоинов, тиогидантоинов, пиримидиндионов и тиоксопиримидинонов, способ их получения (варианты), промежуточные продукты и фармацевтическая композиция

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к новым производным гидантоинов, тиогидантоинов, пиримидиндионов и тиоксопиримидинонов приведенной ниже общей формулы I, к способам их получения и к их применению в качестве лекарственных средств. Эти соединения обладают высоким сродством к некоторым подтипам рецепторов соматостатина и характеризуются, таким образом, ценными фармакологическими свойствами. Изобретение относится также к содержащим названные соединения фармацевтическим композициям и к их использованию для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения патологических состояний или болезней, в которые вовлечен один (или несколько) из рецепторов соматостатина.

Соматостатин (ССТ) представляет собой циклический тетрадекапептид, который был впервые выделен из гипоталамуса в качестве вещества, ингибирующего гормон роста (Brazeau P. et al., Science 1973, 179, 77-79). Он действует также как нейропередатчик в мозге (Reisine Т. et al., Neuroscience 1995, 67, 777-790; Reisine T. et al., Endocrinology 1995, 16, 427-442). Молекулярное клонирование позволило доказать, что биоактивность соматостатина непосредственно зависит от семейства из пяти связанных с мембраной рецепторов.

Разнородность биологических функций соматостатина послужила причиной проведения исследований с целью попытаться идентифицировать отношения между строением и активностью пептидных аналогов на рецепторах соматостатина, что и привело к открытию 5 подвидов рецепторов (Yamada et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89, 251-255, 1992; Raynor К. et al., Mol. Pharmacol., 44, 385-392, 1993). В настоящее время активно изучается функциональная роль этих рецепторов. Сродство к разным подтипам рецепторов соматостатина ассоциировали с лечением следующих ниже расстройств/болезней. Активацию подтипов 2 и 5 ассоциировали с торможением гормона роста (GH) и, более конкретно, с подавлением аденом, секретирующих гормон роста (акромегалия), и аденом, секретирующих гормон TSH. Активацию подтипа 2, но не подтипа 5, ассоциировали с лечением аденом, секретирующих пролактин. Другими показаниями, ассоциируемыми с активацией подтипов рецепторов соматостатина, являются рестеноз, торможение секреции инсулина и/или глюкагона и, в частности, сахарный диабет, гиперлипидемия, нечувствительность к инсулину. Синдром X, ангиопатия, пролиферативная ретинопатия, феномен Дауна и нефропатия; торможение секреции желудочной кислоты и, в частности, желудочные язвы, внутрикожные и панкреатикокожные фистулы, синдром раздраженной толстой кишки, синдром Дампинга, синдром водянистых диарей, диареи, обусловленные СПИДом, диареи, обусловленные химиотерапией, острый или хронический панкреатит и секретирующие желудочно-кишечные раковые опухоли; лечение рака, такого как гепатомы; торможение ангиогенеза, лечение воспалительных расстройств, таких как артрит; хроническое отторжение аллотрансплантатов; ангиопластия; профилактика кровотечений пересаженных сосудов и желудочно-кишечных кровотечений. Агонисты соматостатина могут быть также использованы для уменьшения веса больного.

Из патологических нарушений, связанных с соматостатином (Moreau J.P. et al.. Life Sciences, 1987, 40, 419; Harris A.G. et al., The European Journal of Medicine, 1993, 2, 97-105), могут быть, например, названы: акромегалия, гипофизарные аденомы, болезнь Кушинга, гонадотрофиномы и пролактиномы, вторичные катаболические эффекты глюкокортикоидов, инсулино-зависимый диабет, диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия, гипертиреоз, гигантизм, гастроэнтеропанкреатические эндокринные опухоли с карциноидным синдромом, УТРома (VIP - вазоактивный кишечный пептид), инсулинома, незидиобластома, гиперинсулинемия, глюкагонома, гастринома и синдром Цоллингера-Эллисона, GRFома, а также острое кровотечение варикозно-расширенных вен пищевода, желудочно-пищеводный рефлюкс, гастродуоденальный рефлюкс, панкреатит, внутрикожные и панкреатические фистулы и кроме того диареи, стойкие диареи синдрома приобретенной иммунодепрессии, хроническая секреторная диарея, диарея, обусловленная синдромом раздраженного кишечника, расстройства, обусловленные пептидом, высвобождающим гастрин, патологии, обусловленные кишечными трансплантатами, портальная гипертензия, а также кровотечения варикозно-расширенных вен у больных циррозом, желудочно-кишечное кровотечение, кровотечение желудочно-двенадцатиперстнокишечной язвы, болезнь Крона, системные склерозы, дэмпинг-синдром, синдром тонкой кишки, гипотензия, склеродермия и медуллярная тироидная карцинома, болезни, обусловленные клеточной гиперпролиферацией, такие как раки и, в частности, рак молочной железы, рак простаты, рак щитовидной железы, а также рак поджелудочной железы и рак прямой кишки, фиброзы и, в частности, фиброз почки, фиброз печени, фиброз легкого, фиброз кожи, а также фиброз центральной нервной системы, носовой фиброз и фиброз, вызванный химиотерапией, и в других областях терапии: головные боли, включая головные боли, обусловленные гипофизарными опухолями, боли, панические приступы, химиотерапия, рубцевание ран, почечная недостаточность вследствие задержки роста, ожирение и обусловленная ожирением задержка роста, задержка роста матки, дисплазия скелета, синдром Нунана, синдром апноэ во время сна, базедова болезнь, поликистозная болезнь яичников, ложные кисты поджелудочной железы и асциты, лейкемия, менингиома, раковое истощение, угнетение привратника желудка, псориаз, а также болезнь Альцгеймера. Можно также упомянуть остеопороз.

Заявитель обнаружил, что описанные ниже соединения общей формулы I обладают сродством и селективностью в отношении рецепторов соматостатина. Поскольку соматостатин и его пептидные аналоги часто обладают плохой биодоступностью при приеме внутрь и слабой селективностью (Robinson С., Drugs of the Future, 1994, 19, 992; Reubi J.C. et al., TIPS, 1995, 16, 110), эти соединения, представляющие собой непептидные агонисты или антагонисты соматостатина, могут быть с успехом использованы для лечения патологических состояний или болезней, таких как те, что перечислены выше, и в которые вовлечен один (или несколько) из рецепторов соматостатина. Эти соединения могут быть преимущественно использованы для лечения акромегалии, гипофизарных аденом или эндокринных гастроэнтеропанкреатических опухолей, проявляющихся в виде карциноидного синдрома.

Соединения настоящего изобретения отвечают общей формуле I:

в рацемической форме, в форме энантиомера или в любых комбинациях этих форм, в которой:

R1 обозначает радикал (C₁-C₁₂)-алкил, -(С₀-С₆)-алкил-С(О)-OZ1, -(C₀-C₆)-алкил-С (О)-NH-(CH₂)_p-Z2 или возможно замещенный арил; Z1 обозначает Н, радикал (C₁-C₆)-алкил, - (СН₂)_р-арил; Z2 обозначает радикал амино, (C₁-C₁₂) -алкиламино, (С₃-С₈)-циклоалкиламино, N,N-ди-(C₁-C₁₂)-алкиламино, -NH-C(О)-О-(CH₂)_р-фенил, -NH-C(О)-О-(СН₂)_р-(C₁-С₆)-алкил, возможно замещенный карбоциклический или гетероциклический арил или возможно замещенный неароматический гетероциклический радикал;

R2 обозначает Н, (C₁-C₁₂)-алкил или возможно замещенный арил;

R3 обозначает Н или (СН₂)_р-Z3;

Z3 обозначает (C₁-C₁₂)-алкил, (C₁-C₁₂)-алкенил, (С₃-С₈)-циклоалкил, -Y1- (CH₂)_р-фенил- (X1) _n, -S-(C₁-C₁₂)-алкил, -S-(C₁-C₁₂)-алкил-S-S-(C₁-C₁₂) -алкил, возможно замещенный карбоциклический или гетероциклический арил и, в частности, один из приведенных ниже радикалов:

возможно замещенный неароматический гетероциклический радикал, радикал бис-арилалкил или диарилалкил, или также радикал:

Y1 обозначает О, S, NH или отсутствует;

R4 обозначает -(CH₂)_p-Z4;

Z4 обозначает амино, (C₁-C₁₂)-алкил, (С₃-С₈)-циклоалкил, (C₁-C₁₂)-алкиламино, N/N-ди (C₁-C₁₂) -алкиламино, амино-(С₃-С₆)-циклоалкил, амино-(C₁-C₆)-алкил-(С₃-С₆)-циклоалкил-(C₁-C₆)-алкил, карбоциклический или гетероциклический аминоарил, (C₁-C₁₂)-алкокси, (C₁-C₁₂)-алкенил, -N-C(О)О-(C₁-C₆)-алкил, возможно замещенный карбоциклический или гетероциклический арил, возможно замещенный неароматический гетероциклический радикал, бис-арилалкил, диарилалкил или один из приведенных ниже радикалов:

или же Z4 обозначает радикал N(R6) (R7), в котором R6 и R7 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членный гетероцикл;

R5 обозначает Н, - (СН₂)_р-С (О)-(CH₂)_p-Z5, -(CH₂)_p-Z5, -(CH₂)_p-OZ5 или - (С₀-С₆)-алкил-С(О)-NH-(CH₂)_p-Z5, Z5 обозначает возможно замещенный радикал, выбранный из группы, в которую входят радикалы (C₁-C₁₂)-алкил, бензо[b]тиофенил, фенил, нафтил, бензо[b]фуранил, тиофенил, изоксазолил, индолил и

при условии, что возможно замещенный радикал или возможно замещенный фенил может быть замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо предпочтительно выбирают из группы, в которую входят радикалы Cl, F, Br, I, CF₃, NO₂, ОН, NH₂, CN, N₃, -OCF₃, (C₁-C₁₂)-алкил, (C₁-C₁₂)-алкокси, -(СН₂)_р-фенил-(Х1)_g, -NH-CO-(C₁-С₆)-алкил, -NH-C(O)O-(C₁-С₆)-алкил, -S-(C₁-С₆)-алкил, -S-фенил-(X1)_q, -О-(СН₂) -фенил-(X1)_q, -(CH₂)_p-C(О)-О-(C₁-C₆)-алкил, -(CH₂)_p-C(О)-(C₁-С₆)-алкил, -О-(CH₂)_p-NH₂, -О-(CH₂)_p-NH-(C₁-С₆)-алкил, -О-(CH₂)_p-N-ди-(C₁-С₆)-алкил и -(C₀-C₁₂)-алкил-(X1)_q;

X1, если он присутствует, независимо выбирается из группы, в которую входят радикалы Н, Cl, F, Br, I, CF₃, NO₂, ОН, NH₂, CN, N₃, -OCF₃, (C₁-C₁₂)-алкил, (C₁-C₁₂)-алкокси, -S-(C₁-С₆)-алкил, -(СН₂)_р-амино, - (CH₂)_p-NH-(C₁-C₆)-алкил, -(CH₂)_p-N-ди-(C₁-С₆)-алкил, -(СН₂)_р-фенил и -(CH₂)_p-NH-(С₃-С₆)-циклоалкил;

р, если присутствует, независимо равно 0 или целому числу от 1 до 6;

q, если присутствует, независимо равно целому числу от 1 до 5;

Х обозначает О или S;

n равно 0 или 1, и, наконец,

когда n равно 0, m равно 1, 2 или 3, и когда п равно 1, m равно 0 или 1.

Согласно одному из предпочтительных вариантов изобретения, соединения общей формулы I являются такими, у которых R5 есть Н.

Соединения общей формулы I могут в отдельных случаях содержать более чем один асимметрический центр. В этом случае диастереомеры или любая смесь диастереомеров также включаются в изобретение. Например, когда соединения общей формулы I имеет два асимметрических центра, изобретение включает соединения общей формулы I с конфигурациями "R,S". "S,R". "R,R" и "S,S", а также какую-либо смесь с разными соотношениями последних.

В настоящем изобретении алкильные радикалы могут быть нормальными или разветвленными. Под алкилом, если не уточнено особо, подразумевается нормальный или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода. Под циклоалкилом, если не уточнено особо, подразумевается моноциклическая углеродная система, содержащая от 3 до 7 атомов углерода. Под алкенилом, если не уточнено особо, подразумевается нормальный или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода и обладающий по крайней мере одной ненасыщенностью (двойной связью). Под алкинилом, если не уточнено особо, подразумевается нормальный или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода и обладающий по крайней мере одной двойной ненасыщенностью (тройной связью). Под карбоциклическим или гетероциклическим арилом подразумевается карбоциклическая или гетероциклическая система, содержащая по меньшей мере один ароматический цикл, причем эту систему называют гетероциклической, если по меньшей мере один из образующих эту систему циклов содержит по меньшей мере один гетероатом (О, N или S). Под арилом, если не уточнено особо, подразумевается карбоциклическая система, содержащая по крайней мере один ароматический цикл. Под галогеналкилом подразумевается алкильный радикал, у которого по меньшей мере один из атомов водорода (и возможно все атомы водорода) заменен атомом галогена. Под неароматическим гетероциклическим радикалом подразумевается гетероциклическая система, не содержащая ни одного ароматического цикла, а по крайней мере в одном из образующих ее циклов имеется по меньшей мере один гетероатом (О, N или S).

Под радикалами алкилтио, алкокси, галогеналкил, галогеналкокси, аминоалкил, алкиламино, алкенил, алкинил или арилалкил подразумеваются, соответственно, радикалы алкилтио, алкокси, галогеналкил, галогеналкокси, аминоалкил, алкиламино, алкенил, алкинил или арилалкил, в которых радикал алкил имеет значение, указанное выше.

Под радикалом N,N-ди(С₁-С₁₂)-алкиламино подразумевается радикал диалкиламино, два алкильных радикала которого, являющихся заместителями при атоме азота, могут независимо содержать от 1 до 12 атомов углерода.

В качестве нормального или разветвленного алкила, имеющего от 1 до 6 атомов углерода, предполагаются, в частности, радикалы: метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил, пентил, неопентил, изопентил, гексил и изогексил. В качестве циклоалкила предполагаются, в частности, радикалы: циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. В качестве карбоциклического или гетероциклического арила предполагаются, в частности, радикалы: фенил, нафтил, пиридил, фурил, пирролил, тиофенил, тиазолил, инданил, индолил, имидазолил, бензофурил, бензотиофенил и фталимидил. В качестве карбоциклического или гетероциклического арилалкила предполагаются, в частности, радикалы: бензил, фенилэтил, фенилпропил, фенилбутил, индолилалкил и фталимидоалкил.

Если к химической структуре прилагается стрелка, последняя указывает на место присоединения. Например:

обозначает радикал аминоэтил.

Если изображенная стрелка пересекает би- или трициклическую группу, эта стрелка указывает на то, что эта би- или трициклическая группа может быть присоединена по любому из имеющихся у нее мест присоединения в любом из ее ароматических циклов. Например:

обозначает радикал, который присоединен по любому положению в бензольном цикле.

В частности, соединения общей формулы I по изобретению могут быть такими, что:

R1 обозначает возможно замещенный радикал арил;

R2 обозначает Н или радикал алкил;

R3 обозначает один из приведенных ниже радикалов:

;

R4 обозначает один из приведенных ниже радикалов:

R5 обозначает Н или радикал алкил.

Соединения общей формулы I являются преимущественно такими, у которых:

R1 обозначает радикал фенил, возможно замещенный атомом галогена, или радикалом (C₁-C₁₂)-алкил, (C₁-C₁₂)-алкокси или нитро;

R2 и R5 обозначают Н или алкил;

R3 обозначает Н или (CH₂)_p-Z3;

Z3 обозначает (C₁-C₁₂)-алкил, (С₃-С₃) -циклоалкил, -Y1-(CH₂)_p-фенил-(Х1)_n, возможно замещенный карбоциклический или гетероциклический радикал арил, возможно замещенный гетероциклический неароматический радикал, бис-арилалкил, диарилалкил или один из приведенных ниже радикалов:

Y1 обозначает О, S, NH или отсутствует;

R4 обозначает Н или (CH₂)_p-Z4;

Z4 обозначает амино, (С₃-С₈) -циклоалкил, (C₁-C₁₂)-алкиламино, N, N-ди- (C₁-C₁₂) -алкиламино, амино-(С₃-С₆)-циклоалкил, амино (C₁-С₆)-алкил (С₃-С₆) -циклоалкил (C₁-C₆)-алкил, карбоциклический или гетероциклический аминоарил, возможно замещенный карбоциклический или гетероциклический радикал арил, возможно замещенный неароматический гетероциклический радикал, бис-арилалкил, диарилалкил или один из приведенных ниже радикалов:

при условии, что возможно замещенный радикал или возможно замещенный фенил может быть замещен одним или более заместителями, каждый из которых предпочтительно независимо друг от друга выбирают из группы радикалов, в которую входят:

Cl, F, Br, I, CF₃, NO₂, ОН, NH₂, CN, N₃, -OCF₃, (C₁-C₁₂)-алкил, (C₁-C₁₂)-алкокси, -(СН₂)_p-фенил-(X1)_q, -NH-CO-(C₁-C₆)-алкил, -NH-С(O)O-(C₁-С₆)-алкил, -S-(C₁-С₆)-алкил, -S-фенил-(X1)_q, -О-(СН₂)-фенил-(X1)_q, -(СН₂)_p-С(О)-О-(C₁-С₆)-алкил, -(СН₂)_p-С(О)-(C₁-C₆)-алкил, -O-(СН₂)_p-NH₂, -О-(СН₂)_p-NH-(C₁-С₆)-алкил, -O-(CH₂)_p-N-ди(C₁-С₆)-алкил) и -(C₀-C₁₂)-алкил-(X1)_q;

X1, если он присутствует, независимо выбирается из группы, в которую входят радикалы Н, Cl, F, Br, I, CF₃, N0₂, ОН, NH₂, CN, N₃, -OCF₃, (C₁-C₁₂)-алкил, (C₁-C₁₂)-алкокси, -S-(C₁-C₆)-алкил, -(СН₂)_р-амино, -(CH₂)_p-NH-(C₁-C₆)-алкил, -(СН₂)_p-N-ди((C₁-С₆)-алкил), -(СН₂)_р-фенил и -(СН₂)_p-NH-(С₃-С₆)-циклоалкил;

р, если присутствует, независимо равно 0 или целому числу от 1 до 6;

q, если присутствует, независимо равно целому числу от 1 до 5;

Х обозначает О или S;

n равно 0 или 1, и, наконец,

когда n равно 0, m равно 1, 2 или 3, и когда n равно 1, m равно 0 или 1.

Более предпочтительно, когда соединения общей формулы I являются такими, у которых:

R1 обозначает радикал фенил, возможно замещенный атомом галогена, или радикалом (C₁-C₁₂)-алкил, (C₁-C₁₂) -алкокси или нитро;

R2 и R5 обозначают Н или алкил;

R3 обозначает (CH₂)_p-Z3;

Z3 обозначает (С₃-С₈)-циклоалкил или возможно замещенный радикал, выбранный из радикалов: фенил, нафтил, фурил, тиофенил, индолил, пирролил и бензотиофенил;

R4 обозначает (CH₂)_p-Z4;

Z4 обозначает амино, (C₁-C₁₂)-алкиламино, N,N-ди ((C₁-C₁₂)-алкил)амино или амино (C₁-С₆)-алкил(С₃-С₆) -циклоалкил (C₁-C₆)-алкил;

Х обозначает S;

Р, если он присутствует, обозначает независимо число 0 или целое число от 1 до 6;

m обозначает 0, 1 или 2; и, наконец, n равно 0 или 1.

Еще более предпочтительно, когда соединения настоящего изобретения являются соединениями:

- приведенной ниже под-формулы (I)а:

в которой:

R'3 обозначает один из приведенных ниже радикалов:

и R'4 обозначает один из следующих радикалов:

;

- приведенной ниже под-формулы (I)b:

в которой:

R'3 обозначает один из приведенных ниже радикалов:

и R'4 обозначает один из следующих радикалов:

- приведенной ниже под-формулы (1)с:

в которой:

R'3 обозначает один из приведенных ниже радикалов:

и R'4 обозначает один из следующих радикалов:

Кроме того, изобретение относится к способам получения описанных выше соединений общей формулы I (пригодных также для получения соответствующих соединений под-формул (I)a, (I)b и (dc).

Описанные выше соединения общей формулы I, у которых n равно 0 и Х обозначает О или S, могут быть получены взаимодействием в апротонном растворителе соединений приведенной ниже общей формулы II:

в которой m, R1, R2, R3 и R5 имеют те же значения, что и в формуле I, а радикал O-GP является уходящей защитной группой, производной от спирта, в частности группой бензилокси, метокси или трет-бутокси, с изоцианатом или изотиоцианатом общей формулы III:

в которой R4 и Х имеют те же значения, что и в общей формуле I,

преимущественно в присутствии третичного основания в течение приблизительно от 1 до 24 час при температуре преимущественно в пределах от 20 до 60°С.

Описанные выше соединения общей формулы I, у которых n равно 1 и Х обозначает О или S, могут быть получены взаимодействием в апротонном растворителе соединений приведенной ниже общей формулы IV:

в которой m, R1, R2, R3 и R5 имеют те же значения, что и в формуле I, а радикал O-GP является уходящей защитной группой, производной от спирта, в частности группой бензилокси, метокси или трет-бутокси, с изоцианатом или изотиоцианатом общей формулы III:

в которой R4 и Х имеют те же значения, что и в общей формуле I,

преимущественно в присутствии третичного основания в течение приблизительно от 1 до 48 час при температуре преимущественно в пределах от 20 до 70°С.

Апротонный растворитель в названных выше процессах преимущественно полярен и может, в частности, быть ТГФ или дихлорметаном. Третичным основанием может, например, быть триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин.

Изобретение, кроме того, предлагает новые промежуточные соединения синтеза, используемые для получения соединений общей формулы I. Эти соединения - предшественники соединений общей формулы II и IV - отвечают общей формуле V:

в которой:

R1, R2, R3 и R5, m и n имеют те же значения, что и в формуле I;

а радикал O-GP является уходящей защитной группой, производной от спирта, в частности группой бензилокси, метокси или трет-бутокси.

Предпочтительными промежуточными соединениями общей формулы V являются следующие соединения:

Бензиловый эфир (2S)-2-амино-3-[(4-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]пропановой кислоты;

Бензиловый эфир (2R)-2-амино-3-[(4-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]пропановой кислоты;

Бензиловый эфир (2S)-2-амино-4-[(4-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]бутановой кислоты;

Бензиловый эфир (2R)-2-амино-4-[(4-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]бутановой кислоты;

Бензиловый эфир (3R)-3-амино-4-[(4-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]пропановой кислоты;

Бензиловый эфир (3S)-3-амино-4-[(4-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]пропановой кислоты.

Предметом изобретения являются также описанные выше соединения общих формул I, (I)a, (I)b и (1)с или их фармацевтически приемлемые соли в качестве лекарственных средств. Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим названные выше соединения или их фармацевтически приемлемые соли, и к их использованию для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения патологических состояний или болезней, в которые вовлечен один (или несколько) из рецепторов соматостатина.

В частности, описанные выше соединения общих формул I, (I)a, (I)b и (1)с или их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения патологических состояний или болезней, относящихся к группе следующих патологических состояний или болезней: акромегалия, гипофизарные аденомы, болезнь Кушинга, гонадотрофиномы и пролактиномы, вторичные катаболические эффекты глюкокортикоидов, инсулинозависимый диабет, диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия, синдром X, феномен Дауна, ангиопатия, ангиопластия, гипертериоз, гигантизм, гастроэнтеропанкреатические эндокринные опухоли с карциноидным синдромом, VI Рома, инсулинома, незидиобластома, гиперинсулинемия, глюкагонома, гастринома и синдром Цоллингера-Эллисона, GRFома, а также острое кровотечение варикозно-расширенных вен пищевода, язвы, желудочно-пищеводный рефлюкс, гастродоуденальный рефлюкс, панкреатит, внутрикожные и панкреатические фистулы и, кроме того, диареи, стойкие диареи синдрома приобретенной иммунодепрессии, хроническая секреторная диарея, диарея, обусловленная синдромом раздраженного кишечника, диареи, обусловленные химиотерапией, расстройства, обусловленные пептидом, высвобождающим гастрин, вторичные патологии, обусловленные кишечными трансплантатами, портальная гипертензия, а также кровотечения варикозно-расширенных вен у больных циррозом, желудочно-кишечное кровотечение, кровотечение желудочно-двенадцатиперстнокишечной язвы, кровотечение трансплантированных сосудов, болезнь Крона, системные склерозы, дэмпинг-синдром, синдром тонкой кишки, гипотензия, склеродермия и медуллярная тироидная карцинома, болезни, обусловленные клеточной гиперпролиферацией, такие как раки и, в частности, рак молочной железы, рак простаты, рак щитовидной железы, а также рак поджелудочной железы и рак прямой кишки, фиброзы и, в частности, фиброз почки, фиброз печени, фиброз легкого, фиброз кожи, а также фиброз центральной нервной системы, носовой фиброз и фиброз, вызванный химиотерапией, и в других областях терапии: головные боли, включая головные боли, обусловленные гипофизарными опухолями, боли, воспалительные расстройства, такие как артрит, приступы паники, химиотерапия, рубцевание ран, почечная недостаточность вследствие задержки роста, ожирение и обусловленная ожирением задержка роста, задержка роста матки, дисплазия скелета, синдром Нунана, синдром апноэ во время сна, базедова болезнь, поликистозная болезнь яичников, ложные кисты поджелудочной железы и асциты, лейкемия, менингиома, раковое истощение, угнетение привратника желудка, псориаз, хроническое отторжение аллотрансплантатов, а также болезнь Альцгеймера и, наконец, остеопороз.

Предпочтительно, описанные выше соединения общих формул I, (I)a, (I)b и (1)с или их фармацевтически приемлемых солей могут быть использованы для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения патологических состояний или болезней из группы патологических состояний или болезней, в которую входят акромегалия, гипофизарные аденомы или эндокринные гастроэнтеропанкреатические опухоли, проявляющихся в виде карциноидного синдрома, и желудочно-кишечные кровотечения.

Под фармацевтически приемлемой солью подразумеваются, в частности, солевые аддукты с неорганическими кислотами, такие как гидрохлорид, сульфат, фосфат, дифосфат, гидробромид и нитрат, или с органическими кислотами, такие как ацетат, малеат, фумарат, тартрат, сукцинат, цитрат, лактат, метансульфонат, п-толуолсульфонат, памоат, оксалат и стеарат.

В рамки настоящего изобретения входят также (когда они пригодны для использования) соли, образуемые с основаниями, такими как гидроксид натрия или калия. В отношении других примеров фармацевтически приемлемых солей можно обратиться к "Pharmaceutical salts", J.Pharm. Sci. 66:1 (1977).

Фармацевтическая композиция может иметь форму твердого вещества, например порошки, гранулы, таблетки, желатиновые капсулы, липосомы или свечи. Подходящими твердыми носителями могут быть, например, фосфат кальция, стеарат магния, тальк, сахара, лактоза, декстрин, крахмал, желатин, целлюлоза, метилцеллюлоза, натриевая карбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидон и воск.

Фармацевтические композиции, содержащие соединение изобретения, могут быть также в жидкой форме, например в виде растворов, эмульсий, суспензий или сиропов. Подходящими жидкими носителями могут быть, например, вода, органические растворители, такие как глицерин или гликоли, а также их смеси в различных соотношениях в воде. В качестве суспензий могут быть, в частности, суспензии микрочастиц с пролонгированным высвобождением, содержащие активное начало (в частности микрокапсулы из полиактидглюколидного сополимера (PLGA), см., например, патенты US 3773919, ЕР 52510 или ЕР 58481 или патентная заявка РСТ WO 98/47489), которые делают возможным введение ежедневной дозы, рассчитанной на период от нескольких дней до нескольких недель.

Введение лекарственного препарата согласно изобретению может осуществляться топическим путем, пероральным, парен