Производные n-гетероциклических соединений, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения

Производные n-гетероциклических соединений, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Изобретение относится к серии N-гетероциклических соединений и их производных для применения в качестве ингибиторов синтазы оксида азота (NOS) и к способам лечения различных заболеваний с использованием этих соединений.

Уровень техники

Монооксид азота (NO) принимает участие в ряде различных физиологических процессов, включая расслабление гладких мышц, ингибирование свертывания крови, передачу нервного импульса, регуляцию иммунного ответа и эрекцию. Оксид азота продуцируется в различных условиях всеми клетками млекопитающих, имеющих ядро. С аномалиями в продуцировании NO связывают ряд патологических состояний, включая инсульт, инсулин-зависимый диабет, гипотензию, вызванную септическим шоком, ревматоидный артрит и рассеянный склероз. Оксид азота синтезируется в биологических тканях ферментом, синтазой оксида азота (NOS), который использует НАДФН и молекулярный кислород для окисления L-аргинина до цитруллина и оксида азота.

Синтаза оксида азота (NOS) существует по меньшей мере в трех изоформах, которые принадлежат к двум первичным группам (ферментов): конститутивной и индуцибельной. Идентифицированы две конститутивные изоформы, зависимые от кальция и кальмодулина, и одна индуцибельная изоформа. Конститутивными изоформами являются (1) изоформа нервной ткани, NOS-1 или nNOS, которая обнаружена в мозге и скелетных мышцах, и (2) эндотелиальная изоформа, NOS-3 или eNOS, которая экспрессируется в эндотелии кровеносных сосудов, эпителии бронхов и в мозговой ткани. Эти конститутивные формы не являются мишенью для ингибиторов NOS по настоящему изобретению.

Индуцибельная изоформа (NOS2 или iNOS) экспрессируется всеми клетками млекопитающих, имеющими ядро, после воздействия (на них) воспалительных цитокинов или липополисахарида. Прежде всего, заслуживает внимания присутствие этой формы в макрофагах и эпителиальных клетках легких. Индуцибельная изоформа не стимулируется кальцием и не блокируется антагонистами кальмодулина. Она содержит несколько прочно связанных кофакторов, включая ФМН, ФАД и тетрагидробиоптерин.

Оксид азота, генерируемый индуцибельной формой NOS, принимает участие в патогенезе воспалительных процессов. У подопытных животных гипотензия, индуцированная липополисахаридом или фактором некроза опухоли а, может быть снята ингибиторами NOS. Условия, которые приводят к гипотензии, индуцированной цитокинами, включают септический шок, гемодиализ и терапию интерлейкином у онкологических больных. Предполагается, что ингибитор iNOS будет эффективным при лечении цитокин-индуцированной гипотензии. Кроме того, последние исследования свидетельствуют об участии NO в патогенезе воспалительного процесса, и, следовательно, ингибиторы NOS могут оказать лечебное действие при воспалительном заболевании кишечника, церебральной ишемии и артрите. Кроме того, ингибиторы NOS могут найти применение при лечении респираторного дистресс-синдрома (ARDS) у взрослых и миокардита и могут использоваться в качестве адьювантов для кратковременного подавления иммунитета при трансплантационной терапии. В связи с разнообразием и широким диапазоном функций NO в физиологии терапевтическое действие на процессы, связанные с NO, представляет несомненный интерес. Поскольку продуцирование эндогенного NO является результатом действия близких, но разных изоферментов, избирательное ингибирование изоферментов NOS позволяет осуществлять более направленную терапию с незначительными побочными эффектами.

Краткое описание изобретения

Первым аспектом изобретения является соединение формулы (Yc):

где

n и m каждый независимо означают целое число от 1 до 4,

А означает -C(O)OR¹ или -C(O)N(R¹)R²;

W означает CH;

R¹ означает водород или С₁-С₈алкил;

R² независимо означает водород, С₁-С₈алкил, -(СН₂)_n-N(R¹)₂,

гетероциклилалкил, выбранный из группы, включающей пиридинил, морфолинил, бензодиоксолил или бензодиоксанилрадикал, если m означает 1; если m означает 2-4, R⁴ может дополнительно означать гидрокси, -N(R¹)R², где R¹ и R² независимо означают водород, C₁ и С₈алкил или бензилрадикал, -N(R¹)-C(O)-R¹, -N(R¹)-C(O)OR¹, -N(R¹)-S(O)_t-R¹, где R¹ означает водород или С₁-С₈алкил, -N(R¹)-C(O)-N(R¹)₂, где R¹ означает водород,

R⁵ означает С₁-С₈алкил;

t означает 2,

в форме отдельного стереоизомера или их смеси, или их фармацевтически приемлемой соли.

Другим аспектом изобретения являются соединения формулы (IV)

где

АА означает аминокислоту,

X, Y и Z независимо друг от друга означают N или C(R¹⁹),

U означает N или C(R⁵), при условии, что U означает N только в том случае, если Х означает N, а Z и Y означают C(R¹⁹);

W означает N или СН;

R¹ и R² независимо друг от друга выбирают из группы, включающей водород, необязательно замещенный С₁-С₂₀алкил, необязательно замещенный циклоалкил, -[C₀-C₈алкил]-R⁹, -[С₂-С₈алкенил]-R⁹, -[С₂-С₈алкинил]-R⁹, -[C₂-C₈алкил]-R¹⁰ (необязательно замещенный группой гидрокси), -[C₁-C₈]-R¹¹ (необязательно замещенный группой гидрокси) и необязательно замещенный гетероциклил;

или R¹ и R² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, означают необязательно замещенный N-гетероциклил;

R⁵ выбирают из группы, включающей водород, галоген, алкил, галогеналкил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный арил, -OR¹⁶, -S(O)_t-R¹⁶, -N(R¹⁶)R²¹, -N(R¹⁶)C(O)N(R¹)R¹⁶, -N(R¹⁶)C(O)OR¹⁶, -N(R¹⁶)C(O)R¹⁶, -[С₀-С₈алкил]-С(O)OR¹⁶, -[C₀-C₈алкил]-C(H)[C(O)OR¹⁶]₂ и -[C₀-C₈алкил]-C(O)N(R¹)R¹⁶,

каждый R⁹ независимо друг от друга выбирают из группы, включающей галогеналкил, циклоалкил (необязательно замещенный галогеном, циано, алкилом или алкокси), карбоциклил (необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, алкил и алкокси) и гетероциклил (необязательно замещенный алкилом, аралкилом или алкокси);

каждый R¹⁰ независимо друг от друга выбирают из группы, включающей галоген, алкокси, необязательно замещенный арилокси, необязательно замещенный аралкокси, необязательно замещенный -S(O)_t-R²², ациламино, амино, моноалкиламино, диалкиламино, (трифенилметил)амино, гидрокси, меркапто и алкилсульфонамидо;

каждый R¹¹ независимо друг от друга выбирают из группы, включающей циано, ди(алкокси)алкил, карбокси, алкоксикарбонил, аминокарбонил, моноалкиламинокарбонил и диалкиламинокарбонил;

каждый R¹⁶ независимо друг от друга означает водород, алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил или циклоалкил;

R¹⁹ означает водород, алкил (необязательно замещенный группой гидрокси), циклопропил, галоген или галогеналкил;

каждый R²¹ означает водород, алкил, циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, -C(O)R²² или -SO₂R²²;

или R²¹ вместе с R¹ и атомом азота, к которому они присоединены, означают необязательно замещенный N-гетероциклил;

или R²¹ вместе с R¹⁶ и атомом азота, к которому они присоединены, означают необязательно замещенный N-гетероциклил;

каждый R²² независимо означает алкил, циклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный аралкил; и

t равно 0, 1 или 2;

в форме отдельного стереоизомера или их смеси, или их фармацевтически приемлемой соли.

Другим аспектом изобретения являются фармацевтические композиции, включающие соединение формулы (Ya), формулы (Yb) и формулы (Yc), описанное выше, и фармацевтически приемлемый носитель.

Другим аспектом изобретения являются способы лечения состояния, вызванного аномалией в продуцировании оксида азота, которые включают введение млекопитающему с состоянием, вызванным аномалией в продуцировании оксида азота, терапевтически эффективного количества вышеописанного соединения формулы (Ya), формулы (Yb) и формулы (Yc).

Подробное описание изобретения

Определение терминов

Если не указано иное, нижеописанные термины, используемые в данном тексте и пунктах формулы изобретения, имеют следующие значения.

"Алкил" означает радикал с прямой или разветвленной углеводородной цепью, состоящий только из атомов углерода и водорода, не содержащий ненасыщенных связей, имеющий от одного до восьми атомов углерода, и присоединенный к остатку молекулы простой связью, например, метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил (изопропил), н-бутил, н-пентил, 1,1-диметилэтил (трет-бутил) и т.п. Алкильные радикалы, имеющие более восьми атомов углерода, обозначаются в тексте заявки символом "[С_х-С_уалкил]", где х и у указывают число присутствующих атомов углерода. Алкильный радикал может быть необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, гидрокси, алкокси, карбокси, циано, карбонил, алкоксикарбонил, амино, моноалкиламино, диалкиламино, нитро, алкилтио, амидино, арил, гетероциклил, арилокси, аралкокси, ациламино, аминокарбонил, моноалкиламинокарбонил и диалкиламинокарбонил.

"Алкенил" означает одновалентный или двухвалентный радикал с прямой или разветвленной цепью, состоящий только из атомов углерода и водорода, содержащий по меньшей мере одну двойную связь и имеющий от одного до восьми атомов углерода, например, этенил, проп-1-енил, бут-1-енил, пент-1-енил, пента-1,4-диенил и т.п.

"Алкинил" означает одновалентный или двухвалентный радикал с прямой или разветвленной цепью, состоящий только из атомов углерода и водорода, содержащий по меньшей мере одну тройную связь и имеющий от одного до восьми атомов углерода, например, этинил, проп-1-инил, бут-1-инил, пент-1-инил, пент-3-инил и т.п.

"Алкокси" означает радикал формулы -OR_a, где R_a означает алкильный радикал, имеющий значения, указанные выше, например, метокси, этокси, пропокси и т.п.

"Алкоксикарбонил" означает радикал формулы -C(O)OR_a, где R_a означает алкильный радикал, имеющий значения, указанные выше, например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил и т.п.

"Алкоксикарбонилалкил" означает радикал формулы -R_a-C(O)OR_a, где каждый R_a независимо означает алкильный радикал, имеющий значения, указанные выше, например, 2-(метоксикарбонил)этил, 3-(этоксикарбонил)пропил, 4-(н-пропоксикарбонил)бутил и т.п.

"Алкилсульфониламино" означает радикал формулы -N(H)S(O)₂-R_a, где R_a означает алкильный радикал, имеющий значения, указанные выше, например, метилсульфониламино, этилсульфониламино и др.

"Алкилсульфонил" означает радикал формулы -S(O)₂-R_a, где R_a означает алкильный радикал, имеющий значения, указанные выше, например, метилсульфонил, этилсульфонил и т.п.

"Алкилтио" означает радикал формулы -S-R_a, где R_a означает алкильный радикал, имеющий значения, указанные выше, например, метилтио, этилтио, н-пропилтио и т.п.

"Амидино" означает радикал формулы -C(NH)-NH₂.

"Амино" означает радикал формулы -NH₂.

"Аминокарбонил" означает радикал формулы -C(O)NH₂.

"Аминосульфонил" означает радикал формулы -S(O)₂NH₂.

"Арил" означает радикал фенил или нафтил. Арильный радикал может быть необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей гидрокси, меркапто, галоген, алкил, алкенил, алкинил, фенил, фенилалкил, фенилалкенил, алкокси, фенокси, фенилалкокси, галогеналкил, галогеналкокси, формил, нитро, циано, циклоалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, феноксиалкил, фенилалкоксиалкил, амидино, уреидо, алкоксикарбониламино, амино, моноалкиламино, диалкиламино, монофениламино, монофенилалкиламино, сульфониламино, алкилсульфониламино, аминоалкил, моноалкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, монофениламиноалкил, монофенилалкиламиноалкил, ацил, карбоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, аминокарбонил, моноалкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, аминокарбонилалкил, моноалкиламинокарбонилалкил и диалкиламинокарбонилалкил, как указано в контексте заявки.

"Аралкил" означает радикал формулы -R_aR_b, где R_a означает алкильный радикал, имеющий значения, указанные выше, a R_b означает арильный радикал, имеющий значения, указанные выше, например, бензил и т.п. Арильный радикал может быть необязательно замещен, как описано выше.

"Арилокси" означает радикал формулы -OR_b, где R_b означает арильный радикал, имеющий значения, указанные выше, например, фенокси и нафтокси и т.п. Арильный радикал может быть необязательно замещен, как описано выше.

"Арилоксикарбонил" означает радикал формулы -C(O)OR_b, где R_b означает арильный радикал, имеющий значения, указанные выше, например, феноксикарбонил.

"Аралкокси" означает радикал формулы -OR_c, где R_c означает аралкильный радикал, имеющий значения, указанные выше, например, бензилокси и т.п. Аралкильный радикал может быть необязательно замещен, как описано выше.

"Аралкоксикарбонил" означает радикал формулы -C(O)OR_c, где R_c означает аралкильный радикал, имеющий значения, указанные выше, например, бензилоксикарбонил и т.п. Аралкильный радикал может быть необязательно замещен, как описано выше.

"Ариламинокарбонил" означает радикал формулы -C(O)N(R_b)H, где R_b означает арильный радикал, имеющий значения, указанные выше, например, фениламинокарбонил и т.п. Арильный радикал может быть необязательно замещен, как описано выше.

"Ариламиносульфонил" означает радикал формулы -S(O)₂N(R_b)H, где R_b означает арильный радикал, имеющий значения, указанные выше, например, фениламиносульфонил и т.п. Арильный радикал может быть необязательно замещен, как описано выше.

"Арилсульфонил" означает радикал формулы -S(O)₂-R_b, где R_b означает арильный радикал, имеющий значения, указанные выше, например, фенилсульфонил и т.п. Арильный радикал может быть необязательно замещен, как описано выше.

"Арилсульфониламинокарбонил" означает радикал формулы -C(O)N(H)S(O)₂R_b, где R_b означает арильный радикал, имеющий значения, указанные выше, например, фенилсульфониламинокарбонил и т.п. Арильный радикал может быть необязательно замещен, как описано выше.

"Ацил" означает радикал формулы -C(O)-R_a и -C(O)-R_b, где R_a означает алкильный радикал, имеющий значения, указанные выше, а R_b означает арильный радикал, имеющий значения, указанные выше, например, ацетил, пропионил, бензоил и т.п.

"Ациламино" означает радикал формулы -N(H)-C(O)-R_a и -N(H)-C(O)-R_b, где R_a означает алкильный радикал, имеющий значения, указанные выше, а R_b означает арильный радикал, имеющий значения, указанные выше, например, ацетиламино, бензоиламино и т.п.

"Алкилен" означает двухвалентный радикал с прямой или разветвленной цепью, состоящий только из атомов углерода и водорода, не содержащий ненасыщенной связи и имеющий от одного до восьми атомов углерода, например, метилен, этилен, пропилен, н-бутилен и т.п. Радикал алкилен может быть необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, гидрокси, -N(R¹⁶)R²¹ или -C(O)N(R¹)R¹⁶, где R¹, R¹⁶ и R²¹ имеют значения, указанные выше в Кратком описании изобретения.

"Циклоалкил" означает стабильный 3-10-членный моноциклический или бициклический насыщенный радикал, состоящий только из атомов углерода и водорода, например, циклопропил, циклобутил, циклогексил, декалинил и т.п. Если в описании заявки конкретно не указано иное, следует считать, что термин "циклоалкил" включает радикалы циклоалкил, необязательно замещенные одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, галоген, гидрокси, амино, циано, нитро, алкокси, карбокси и алкоксикарбонил.

"Карбокси" означает радикал формулы -С(O)ОН.

"Карбоксиалкил" означает радикал формулы -R_a-C(O)OH, где R_a означает алкильный радикал, имеющий значения, указанные выше, например, карбоксиметил, 2-карбоксиэтил, 3-карбоксипропил и т.п.

"Ди(алкокси)алкил" означает радикал формулы -R_a(-OR_a)₂, где каждый R_a независимо означает алкильный радикал, имеющий значения, указанные выше, и где -OR_a группы могут быть связаны с любым атомом углерода в группе R_a, например, 3,3-диметоксипропил, 2,3-диметоксипропил и т.п.

"Диалкиламино" означает радикал формулы -N(R_a)R_a, где каждый R_a независимо означает алкильный радикал, имеющий значения, указанные выше, например, диметиламино, диэтиламино, (метил)(этил)амино и т.п.

"Диалкиламинокарбонил" означает радикал формулы -C(O)N(R_a)R_a, где каждый R_a независимо означает алкильный радикал, имеющий значения, указанные выше, например, диметиламинокарбонил, метилэтиламинокарбонил, диэтиламинокарбонил, дипропиламинокарбонил, этилпропиламинокарбонил и т.п.

"Диалкиламиносульфонил" означает радикал формулы -S(O)₂N(R_a)R_a, где каждый R_a независимо означает алкильный радикал, имеющий значения, указанные выше, например, диметиламиносульфонил, метилэтиламиносульфонил, диэтиламиносульфонил, дипропиламиносульфонил, этилпропиламино-сульфонил и т.п.

"Галоген" означает бром, хлор, иод или фтор.

"Галогеналкил" означает алкильный радикал, имеющий значения, указанные выше, замещенный одним или более радикалами галоген, имеющими значения, указанные выше, например, трифторметил, дифторметил, трихлорметил, 2,2,2-трифторэтил, 1-фторметил-2-фторэтил, 3-бром-2-фторпропил, 1-бромметил-2-бромэтил и т.п.

"Галогеналкокси" означает радикал формулы -OR_d, где R_d означает радикал галогеналкил, имеющий значения, указанные выше, например, трифторметокси, дифторметокси, трихлорметокси, 2,2,2-трифторэтокси, 1-фторметил-2-фторэтокси, 3-бром-2-фторпропокси, 1-бромметил-2-бромэтокси и т.п.

"Гетероциклил" означает стабильный 3-15-членный циклический радикал, включающий атомы углерода и от одного до пяти гетероатомов, выбранных из группы, включающей атомы азота, кислорода и серы. Для целей настоящего изобретения радикал гетероциклил может быть моноциклической, бициклической и трициклической системой, которая может включать коденсированные или мостиковые циклические системы, а атомы азота, углерода или серы в радикале гетероциклил необязательно могут находиться в окисленной форме, атом азота необязательно может образовывать четвертичное аммониевое основание, а радикал гетероциклил может быть частично или полностью насыщенным или ароматическим.

Радикал гетероциклил может быть присоединен к основному фрагменту по любому из гетероатомов или атому углерода, который обеспечивает образование стабильного соединения. Примеры радикала гетероциклил включают, не ограничиваясь только перечисленным, азепинил, азетинидил, акридинил, бензимидазолил, бензодиоксолил, бензодиоксанил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензопиранил, бензофуранил, бензотиенил, карбазолил, циннолинил, декагидроизохинолил, диоксоланил, фурил, изотиазолил, хинуклидинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, изотиазолидинил, индолил, изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, индолизинил, изоксазолил, изоксазолидинил, морфолинил, нафтиридинил, оксадиазолил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, 2-оксоазепинил, оксазолил, оксазолидинил, пергидроазепинил, пиперидинил, пиперазинил, 4-пиперидонил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, пирролил, пирролидинил, пиразолил, пиразолидинил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, хиназолинил, хиноксалинил, хинолинил, хинуклидинил, изохинолинил, тиазолил, тиазолидинил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тетрагидроизохинолил, тиенил, тиоморфолинил, тиоморфолинилсульфоксид и тиоморфолинилсульфон. Радикал гетероциклил может быть необязательно замещен R⁶, имеющим значания, указанные в Кратком описании изобретения, или может быть необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей гидрокси, меркапто, галоген, алкил, алкенил, алкинил, фенил, фенилалкил, фенилалкенил, алкокси, фенокси, фенилалкокси, галогеналкил, галогеналкокси, формил, нитро, циано, амидино, циклоалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, феноксиалкил, фенилалкоксиалкил, амидино, уреидо, алкоксикарбониламино, амино, моноалкиламино, диалкиламино, монофениламино, монофенилалкиламино, аминоалкил, моноалкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, монофениламиноалкил, монофенилалкиламиноалкил, алкилкарбонил, карбоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, аминокарбонил, моноалкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, аминокарбонилалкил, моноалкиламинокарбонилалкил, диалкиламинокарбонилалкил и имидазолил, как указано в контексте заявки.

"Гетероциклилалкил" означает радикал формулы -R_a-R_e, где R_a означает алкильный радикал, имеющий значения, указанные выше, a R_e означает радикал гетероциклил, имеющий значения, указанные выше, например, 2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)этил и 3-(1,4-бензодиоксан-6-ил)пропил и т.п.

"Моноалкиламино" означает радикал формулы -N(H)R_a, где R_a означает алкильный радикал, имеющий значения, указанные выше, например, метиламино, этиламино, пропиламино и т.п.

"Моноалкиламинокарбонил" означает радикал формулы -C(O)N(H)R_a, где R_a означает алкильный радикал, имеющий значения, указанные выше, например, метиламинокарбонил, этиламинокарбонил, пропиламинокарбонил и т.п.

"Моноалкиламиносульфонил" означает радикал формулы -S(O)₂N(H)R_a, где R_a означает алкильный радикал, имеющий значения, указанные выше, например, метиламиносульфонил, этиламиносульфонил, пропиламиносульфонил и т.п.

"N-гетероциклил" означает радикал гетероциклил, имеющий значения, как указано выше, содержащий по меньшей мере один атом азота и присоединенный к основному фрагменту через атом азота. Радикал N-гетероциклил может содержать до трех дополнительных гетероатомов. Примеры радикала N-гетероциклил включают пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил, азетидинил, индолил, пирролил, имидазолил, тетрагидроизохинолил, пергидроазепинил, тетразолил, триазолил, оксазинил и т.п., которые необязательно могут быть замещены, как описано выше для радикалов гетероциклил. Кроме необязательного замещения заместителями, перечисленными выше для радикала гетероциклил, радикал N-гетероциклил может быть необязательно замещен R⁶, как описано выше в Кратком описании изобретения.

"Фенилалкил" означает алкильный радикал, имеющий значения, как указано выше, замещенный радикалом фенил, например, бензил и т.п.

"Необязательный" или "необязательно" означает, что нижеописанное событие или обстоятельства могут произойти или могут не произойти, и в описание включены примеры, в которых вышеупомянутое событие или обстоятельство происходит, и примеры, в которых они не происходят. Например, "необязательно замещенный арил" означает, что арильный радикал может быть замещен или незамещен, и в описание включены как замещенные арильные радикалы, так и радикалы, не имеющие заместителей. Термин "-[С₂-С₈алкил]-R¹⁰ (необязательно замещенный группой гидрокси)" означает, что алкил является необязательно замещенным. То же самое относится к термину "-[С₁-С₈алкил]-R¹¹ (необязательно замещенный группой гидрокси)". Термин "необязательно замещенный -S(O)_tR²²" означает, что все заместители R²² являются необязательно замещенными.

"Фенилалкенил" означает радикал алкенил, имеющий значения, как указано выше, замещенный фенильным радикалом.

Термин "фармацевтически приемлемая соль" означает соли, полученные из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот или оснований, включая как неорганические кислоты и основания, так и органические кислоты и основания. Если соединения по настоящему изобретению являются основаниями, соли получают с использованием фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, включая неорганические и органические кислоты. Пригодные фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединений по настоящему изобретению включают соли уксусной, бензолсульфоновой (бесилат), бензойной, камфорсульфоновой, лимонной, этенсульфоновой, фумаровой, глюконовой, глутаминовой, бромистоводородной, хлористоводородной, изетионовой (2-гидроксиэтансульфоновой), молочной, малеиновой, яблочной, миндальной, метансульфоновой, слизевой, азотистой, памовой, пантотеновой, фосфорной, янтарной, серной, винной, пара-толуолсульфоновой кислот и т.п. Если соединения содержат кислотную боковую цепь, пригодные фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли соединений по настоящему изобретению включают соли металлов, таких, как алюминий, кальций, литий, магний, калий, натрий и цинк, или органические соли с использованием лизина, N,N'-дибензилэтилендиамина, хлорпрокаина, холина, диэтаноламина, этилендиамина, меглумина (N-метилглюкамина) и прокаина.

"Терапевтически эффективное количество" означает такое количество соединения по изобретению, которое при введении в организм человека, подлежащего лечению, достаточно для оказания лечебного действия, как указано ниже, при состояниях, вызванных аномальным продуцированием оксида азота. Количество соединения по изобретению, которое составляет "терапевтически эффективное количество", будет варьировать в зависимости от соединения, состояния и тяжести заболевания, возраста больного, подлежащего лечению, и может быть определено специалистом в данной области на основании собственного опыта и описания настоящего изобретения.

Термин "лечение" или "терапия", используемый в данном тексте, включает терапию заболеваний человека, вызванных аномальным продуцированием оксида азота, которая включает:

(I) профилактику состояния, прежде всего у людей, предрасположенных к заболеванию, которое еще не диагностируется;

(II) подавление нарушения, т.е. предотвращение развития заболевания;

(III) ослабление заболевания, т.е. стимуляция регрессии заболевания.

Выход каждой реакции, описанной в тексте заявки, выражается в процентах от теоретического выхода.

Большинство соединений, описанных в тексте заявки, имеют один или несколько асимметрических центров и поэтому могут образовывать энантиомеры, диастереомеры и другие стереоизомерные формы, которые могут быть обозначены принятыми терминами абсолютной стереохимии (R)- или (S)-, или (D)- или (L)-, как принято для обозначения аминокислот. Предполагается, что настоящее изобретение включает все возможные изомеры, а также их рацемические и оптически чистые формы. Оптически активные (R)- и (S)-, или (D)- и (L)-изомеры могут быть получены с ипользованием хиральных синтонов или хиральных реагентов, или могут быть разделены известными методами. Если соединения, описанные в тексте заявки, содержат олефиновые двойные связи или другие центры геометрической асимметрии, и, если не указано иное, подразумевается, что соединения включают Е и Z геометрические изомеры. Аналогичным образом подразумевается, что соединения включают все таутомерные формы.

Номенклатура, используемая в тексте заявки, является модифицированной формой номенклатурной системы ИЮПАК, где соединения по изобретению названы производными амида. Например, следующее соединение по изобретению

в тексте заявки названо 2-[[3-[(1,3-бензодиоксол-5-ил)метил]аминопропил] [2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N,N-диэтилацетамид. Если не указано иное, предполагается, что названия соединений включают любой отдельный стереоизомер, энантиомер, рацемат или их смесь.

Область применения соединений по изобретению

Оксид азота, образованный индуцибельной формой синтазы оксида азота (i-NOS), принимает участие в патогенезе ряда воспалительных и аутоиммунных заболеваний, а также заболеваний, которые обычно не считаются воспалительными, но тем не менее могут проходить с участием цитокинов, которые стимулируют i-NOS на местном уровне. Следовательно, соединения по изобретению, отдельно или в сочетании с другими фармацевтическими агентами, являются пригодными для лечения млекопитающих, предпочтительно человека, в состоянии, вызванном аномалией в продуцировании оксида азота. Такие состояния включают (но не ограничиваясь только ими):

Рассеянный склероз (Parkinson J.F. и др., J. Mol. Med. (1997), т.75, стр.174-186), инсульт или церебральную ишемию (Iadecola С. и др., J. Neurosci. (1997), т.17, стр.9157-9164), болезнь Альцгеймера (Smith M.A. и др., J. Neurosci. (1997), т.17, стр.2653-2657; Wallace M.N. и др., Ехр. Neurol. (1997), т.144, стр.266-272), ВИЧ-ассоциированную деменцию (Adamson D.C. и др., Science. (1996), т.274, стр.1917-1921), болезнь Паркинсона (Hunot S. и др., Neuroscience (1996), т.72, стр.355-363), менингит (Koedel U. и др., Ann. Neurol. (1995), т.37, стр.313-323), обширную кардиомиопатию и застойную сердечную недостаточность (Satoh М. и др., J. Am. Coll. Cardiol. (1997), т.29, стр.716-724), атеросклероз (Wilcox J.N. и др., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. (1997), т.17, стр.2479-2488), рестеноз или стеноз имплантата, септический шок и гипотензию (Petros А. и др., Cardiovasc. Res. (1994), т.28, стр.34-39), геморрагический шок (Thiemermann С. и др., Proc. Natl. Acad. Sci. (1993), т.90, стр.267-271), астма (Barnes P.J., Ann. Med, (1995), т.27, стр.389-393; Flak Т.А. и др., Am. J. Respir. Crit. Care Med. (1996), т.154, стр.S202-S206), респираторный дистресс-синдром взрослых, повреждение легких дымом или твердыми частицами (Ischiropoulos H. и др., Am. J. Respir. Crit. Care Med. (1994), т.150, стр.337-341; Van Dyke K., Agents Actions (1994), т.41, стр.44-49), пневмонию, вызванная патогенными микроорганизмами (Adler H. и др., J. Exp. Med. (1997), т.185, стр.1533-1540), травмы различной этиологии (Thomae K.R. и др., Surgery (1996), т.119, стр.61-66), ревматоидный артрит и остеоартрит (Grabowski P.S. и др., Br. J. Rheumatol. (1997), т.36, стр.651-655), гломерулонефрит (Weinberg J.B. и др., J. Exp. Med. (1994), т.179, стр.651-660), системную красную волчанку (Belmont H.M. и др., Arthritis Rheum. (1997), т.40, стр.1810-1816), воспалительные заболевания кишечника, такие, как язвенный колит и болезнь Крона (Godkin A.J. и др., Eur. J. Clin. Invest. (1996), т.26, стр.867-872; Singer I.I. и др., Gastroenterology (1996), т.111, стр.871-885), инсулин-зависимый сахарный диабет (McDaniel M.L. и др., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. (1996), т.211, стр.24-32), диабетическую невропатию или нефропатию (Sugimoto К., Yagihashi S., Microvasc. Res. (1997), т.53, стр.105-112; Amore А. и др.. Kidney Int. (1997), т.51, стр.27-35), острое и хроническое отторжение трансплантированного органа (Worrall N.K. и др., Transplantation (1997), т.63, стр.1095-1101), васкулопатию трансплантата (Russell M.E. и др., (1995), т.92, стр.457-464), гомологичную болезнь (реакцию "трансплантат против хозяина") (Kichian К. и др., J. Immunol. (1996), т.157, стр.2851-2856), псориаз и другие воспалительные кожные заболевания (Bruch-Gerharz D. и др., J. Exp. Med. (1996), т. 184, стр.2007-2012) и рак (Thomsen L.L. и др., Cancer Res. (1997), т.57, стр.3300-3304).

Соединения по настоящему изобретению могут быть также использованы в терапии мужских и женских репродуктивных функций, если они используются отдельно или в сочетании с другими лекарственными средствами, обычно назначаемыми при подобных показаниях. Примеры включают (не ограничиваясь перечисленным): подавление оплодотворения, внутриматочной восприимчивости и имплантации (отдельно или в сочетании с антагонистом прогестерона), посткоитальную контрацепцию (отдельно или в сочетании с антагонистом прогестерона), стимуляцию аборта (в сочетании с антипрогестином, а затем в сочетании с простагландином), контроль и ведение родов и родоразрешения, терапию цервикальной недостаточности (отдельно или в сочетании с прогестероном или прогестином), терапию эндометриоза (отдельно или в сочетании с другими лекарствнными средствами, включая агонисты/антагонисты РФЛГ (релизинг-фактора лютеинизирующего гормона), антипрогестины или прогестины при последовательном или сопуствующем введении). См., например, следующие статьи: Chwalisz К. и др., J. Soc. Gynecol. Invest. (1997), т.4, №1 (приложение), стр.104а, где обсуждается подавление оплодотворения, внутриматочной восприимчивости и имплантации, или посткоитальная контрацепция, при использовании отдельно или в сочетании с антагонистом прогестерона; Chwalisz К. и др., Prenat. Neonat. Med. (1996), т.1, стр.292-329, где обсуждается стимуляция аборта, при применении в сочетании с антипрогестином, а затем в сочетании с простагландином, и контроль и ведение родов и родоразрешения; и Chwalisz К. и др., Hum. Reprod. (1997), т.12, стр.101-109, где обсуждается терапия цервикальной недостаточности, при применении отдельно или в сочетании с прогестероном или прогестином.

Для специалиста в данной области техники также очевидно, что соединения по настоящему изобретению включают 1-замещенные имидазолы. Этот класс соединений ранее был описан как гем-связывающие ингибиторы ферментов семейства цитохрома Р450 (Maurice М. и др., FASEB J. (1992), т.6, стр.752-758), принимающие участие в механизме действия в дополнение к синтезу оксида азота (Chabin R.N.M. и др.. Biochemistry (1996), т.35, стр.9567-9575). Таким образом, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в качестве ингибиторов отдельных членов семейства цитохрома Р450, представляющих терапевтический интерес, включая, но не ограничиваясь только ими, ферменты Р450, принимающие участие в биосинтезе стероидов и ретиноидов (Masamura и др., Breast Cancer Res. Treat. (1995), т.33, стр.19-26; Swart Р. и др., J. Clin. Endocrinol. Metab. (...), т.77, стр.98-102; Docks Р. и др., Br. J. Dermatol. (1995), т.133, стр.426-432) и в биосинтезе холестерина (Burton P.M. и др., Biochem. Pharmacol. (1995), т.50, стр.529-544; и Swinney D.C. и др., Biochemistry (1994), т.33, стр.4702-4713). Соединения на основе имидазола могут также обладать противогрибковой активностью (Aoyama Y. и др., Biochem. Pharmacol. (1992), т.44, стр.1701-1705). Ингибирующую активность соединений по изобретению в отношении Р450 можно определить благодаря использованию соответствующих систем анализа, специфичных в отношении тестируемой изоформы Р450. Такие анализы включены в перечисленные выше статьи. Еще одним дополнительным примером изоформы цитохрома Р450 млекопитающих, которая может быть ингибирована соединениями по настоящему изобретению, является цитохром Р450 3А4, который может быть идентифицирован способом, аналогичным методу, описанному в статье Yamazaki и др., Carcinogenesis (1995), т.16, стр.2167-2170.

Испытание соединений по изобретению

Синтазы оксида азота являются комплексом ферментов, которые катазилируют превращение L-аргинина в оксид азота (NO) и цитруллин. Процесс катализа проходит через две последовательные стадии окисления гуанидиновой группы аргинина.

Для анализа соединений по изобретению используют метод определения активности синтазы оксида азота с использованием клеток, который основан на измерении содержания нитрита, являющегося продуктом окисления оксида азота, в кондиционированной среде клеточной культуры. Надежно установлено, что мышиные моноцитарные клеточные линии RAW 264.7 и J774 обладают свойством продуцировать >10 мкМ нитрита в ответ на иммуностимуляцию.

Индукция iNOS в клеточной линии мышей RAW 264.7

Клеточную линию макрофагов мыши RAW 264.7 получали из АТСС (Rockville, Marylend) и поддерживали в среде RPMI 1640, содержащей 10% фетальной телячьей сыворотки (ФБС), 5000 ед./мл пенициллина и стрептомицина, и 2 мМ глутамина (поддерживающая среда). Активность NOS измеряли флуоресцентным анализом продукта окисления оксида азота, нитрита (см. Diamani и др., Talanta (1986), т.33, стр.649-652). Индукцию iNOS (индуцибельная синтаза оксида азота) стимулируют обработкой клеток липополисахаридом и γ-интерфероном. Метод анализа описан ниже.

Клетки собирали, разбавляли поддерживающей средой до концентрации 500000 клеток/мл и высеивали в 96-луночные планшеты по 100 мкл в лунку. Планшеты инкубировали при 37°С в течение ночи в атмосфере, содержащей 5% CO₂. Затем среду заменяли на 90 мкл среды ВМЕ, содержащей 10% ФБС, 100 ед./мл пенициллина, 100 мкл стрептомицина, 2 мМ глутамина, 100 ед./мл интерферона-γ и 2 мкг/мл липополисахарида. В четыре лунки добавляли N-гуанидинометил-L-аргинин (отрицательный контроль) до конечной концентрации 200 мкМ, используя 10 мкл 2мМ раствора в 100 мМ HEPES, рН 7,3+0,1% ДМСО, а в четыре лунки добавляли только буферный раствор, 100 мМ HEPES/0,1% ДМСО (положительный контроль). Анализируемые переносили в лунки 96-луночного планшета. Планшеты инкубировали при 37°С в течение 17 ч в атмосфере, содержащей 5% СО₂. Образовавшийся в культуральной среде нитрит определяли по следующей методике: в каждую лунку добавляли 15 мкл раствора 2,3-диаминонафталина (10 мкг/мл в 0,75 М HCl) и инкубировали при комнатной темпе