2277095 - Замещенные бета-карболины

Замещенные бета-карболины

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к производным карболина общей формулы I

где R³-H, -OH, -O-(С₁-С₆)-алкил, R⁴-N(R¹⁷)₂, где R¹⁷-H, -(С₁-С₆)-алкил, -С(O)-фенил, -С(O)-(С₁-С₁₀)-алкил, -С(O)-O-(С₁-С₆)-алкил, -S(O)_y-R¹⁴, где у=0, 1 или 2, R¹⁴ -(С₁-С₆)-алкил, фенил, замещенный галогеном, или R⁴-NH₂, -NH-C(O)-R¹⁵, где R¹⁵ - пирролидин, пиразолидин, фуран, пиридин, пиразин, имидазолин, изоксазолидин, 2-изоксазолин, тиофен, возможно замещенный CF₃ или -(С₁-С₆)-алкилом; -(С₃-С₇)-циклоалкил, -N((R¹³)₂, где R¹³-H или фенил при условии, что N(R¹³)₂ не означает NH₂; фенил, возможно замещенный -(С₁-С₆)-алкилом, -CF₃, или два заместителя у фенила образуют диоксолановое кольцо, R⁵-H, или R⁴ и R⁵ вместе с атомом N образуют гетероцикл. Описан способ их получения. Соединения формулы I являются подходящими для получения лекарственных средств для профилактики и лечения заболеваний, в процесс развития которых вовлечена повышенная активность lkB. 2 н. и 4 з.п.ф-лы, 2 табл.

Реферат

Изобретение относится к новым замещенным бета-карболинам, способу их получения и их применению в качестве лекарственных средств.

В патенте США 4631149 описаны бета-карболины, которые могут использоваться в качестве противовирусных, противобактериальных и противоопухолевых агентов. В патенте США 5604236 описаны производные бета-карболинов, содержащие кислотную группу, используемые в качестве ингибиторов синтеза тромбоксана. В патенте Германии 19807993 А1 описаны производные бета-карболинов, используемые для лечения TNFα зависимых заболеваний.

NFkB представляет собой гетеродимерный фактор транскрипции, который может активировать большое число генов, кодирующих, помимо прочего, провоспалительные цитокины, такие как IL-1, IL-2, TNFα или IL-6. NFkB присутствует в цитозоле клеток, создавая комплекс с его существующим в природе ингибитором lkB. Стимуляция клеток, например, цитокинами приводит к пролиферации и последующей протеолитической деградации lkB. Такая протеолитическая деградация приводит к активации NFkB, который впоследствии мигрирует в ядро клетки и там активирует большое число провоспалительных генов.

При заболеваниях, таких как ревматоидный артрит (в случае воспаления), остеоартрит, астма, инфаркт миокарда, болезнь Альцгеймера или атеросклероз, NFkB активируется на уровне, превышающем нормальную степень. Ингибирование NFkB также успешно при лечении рака, поскольку здесь оно используется для усиления цитостатической терапии. Можно было продемонстрировать, что лекарственные средства, такие как глюкокортикоиды, салицилаты или соли золота, которые используют при ревматоидной терапии, вступают ингибирующим образом в различные точки в NFkB-активирующую сигнальную цепь или непосредственно вмешиваются в транскрипцию генов. Деградация lkB является первой стадией в указанном сигнальном каскаде. Такое фосфорилирование регулируется специфической lkB киназой. К настоящему времени не известны ингибиторы, которые специфически ингибируют lkB киназу.

При попытке получить активные соединения для лечения ревматоидного артрита (в случае воспаления), остеоартрита, астмы, инфаркта миокарда, болезни Альцгеймера, раковых заболеваний (усиление цитотоксического действия) или атеросклероза было установлено, что бензимидазолы согласно изобретению представляют собой сильные и очень избирательные ингибиторы lkB киназы.

Таким образом, изобретение относится к соединениям формулы I

и/или стереоизомерным формам соединений формулы I, и/или физиологически приемлемым солям соединений формулы I, где B₆, B₇, B₈ и В₉ независимо выбраны из группы, состоящей из атома углерода и атома азота, где B₆, B₇, В₈ и В₉ вместе не представляют собой более двух атомов азота одновременно; где

в случае а)

заместители R¹, R² и R³, независимо один от другого, представляют собой

1.1 атом водорода,

1.2 галоген

1.3 -CN,

1.4 -СООН,

1.5 -NO₂,

1.6 -NH₂,

1.7 -О-(C₁-С₁₀)-алкил, где алкил является незамещенным или моно-пента-замещенным, независимо один от другого,

1.7.1 фенилом, который является незамещенным или моно-пента-замещенным, галогеном или -О-(С₁-С₄)-алкилом,

1.7.2 галогеном,

1.7.3 -NH₂,

1.7.4 -ОН,

1.7.5 -COOR¹⁶, где R¹⁶ представляет собой атом водорода или - (C₁-С₁₀)-алкил,

1.7.6 -NO₂,

1.7.7 -S(O)_y-R¹⁴, где у равно нулю, 1 или 2, R¹⁴представляет собой -(C₁-С₁₀)-алкил, фенил, который является незамещенным или моно-пента-замещенным, как определено для заместителей в 1.7.1-1.7.11, амино или

-N(R¹³)₂,

где R¹³ независимо один от другого представляют собой атом водорода, фенил, -(C₁-С₁₀)-алкил, -С(О)-(C₁-С₇)-алкил, -С(О)-фенил, -С(О)-NH-(C₁-С₇)-алкил, -С(O)-O-фенил, -С(О)-NH-фенил, -С(О)-O-(C₁-С₇)-алкил, -S(O)_y-R¹⁴, где R¹⁴ и у являются такими, как определено выше, и где алкил или фенил в каждом случае являются незамещенным или моно-пента-замещенными, независимо один от другого, как определено выше в 1.7.1-1.7.11, или R¹³ вместе с атомом азота, к которому он присоединен, образует гетероцикл, имеющий от 5 до 7 кольцевых атомов,

1.7.8 -O-фенилом, где фенил является незамещенным или моно-пента-замещенным, независимо один от другого, как определено выше в 1.7.1-1.7.11,

1.7.9 радикалом, выбранным из пирролидина, тетрагидропиридина, пиперидина, пиперазина, имидазолина, пиразолидина, фурана, морфолина, пиридина, пиридазина, пиразина, оксолана, имидазолина, изоксазолидина, 2-изоксазолина, изотиазолидина, 2-изотиазолина, тиофена или тиоморфолина,

1.7.10 -(С₃-С₇)-циклоалкилом или

1.7.11 =O,

1.8 -N(R¹³)₂, где R¹³ является таким, как определено выше в 1.7.7,

1.9 -NH-C(O)-R¹⁵, где R¹⁵ представляет собой

1.9.1 радикал, выбранный из пирролидина, тетрагидропиридина, пиперидина, пиперазина, имидазолина, пиразолидина, фурана, морфолина, пиридина, пиридазина, пиразина, оксолана, имидазолина, изоксазолидина, 2-изоксазолина, изотиазолидина, 2-изотиазолина, тиофена или тиоморфолина,

где указанный радикал является незамещенным или моно-пента-замещенным, независимо один от другого, как определено выше в 1.7.1-1.7.11, CF₃, бензилом или -(С₁-С₁₀)-алкилом, где алкил является моно-три-замещенным, независимо один от другого, как определено выше в 1.7.1-1.7.11,

1.9.2 -(C₁-С₁₀)-алкил, где алкил является незамещенным или моно-пента-замещенным, независимо один от другого, как определено выше в 1.7.1-1.7.11, или -O-(С₁-С₁₀)-алкилом, где алкил является незамещенным или моно-пента-замещенным, независимо один от другого, как определено выше в 1.7.1-1.7.11,

1.9.3 - (С₃-С₇)-циклоалкил,

1.9.4 -N(R¹³)₂, где R¹³ является таким, как определено выше в 1.7.7,

1.9.5 фенил, где фенил является незамещенным или моно-пента-замещенным независимо один от другого, как определено выше в 1.7.1-1.7.11, -О-(C₁-С₁₀)-алкилом, CN, CF₃, - (С₁-С₁₀)-алкилом, где алкил является моно-три-замещенным, независимо один от другого, как определено выше в 1.7.1-1.7.11, или два заместителя фенильного радикала образуют диоксолановое кольцо,

1.10 S(O)_y-R¹⁴, где R¹⁴ и у являются такими, как определено в 1.7.7 выше,

1.11 -C(O)-R¹², где R¹² представляет собой фенил или -(C₁-С₇)алкил, где алкил или фенил являются незамещенным или моно-пента-замещенными, независимо один от другого, как определено выше в 1.7.1-1.7.11,

1.12 -C(O)-O-R¹², где R¹² является таким, как определено в 1.11 выше,

1.13 -(C₁-С₁₀)-алкил, где алкил является незамещенным или моно-пента-замещенным, независимо один от другого, как определено выше в 1.7.1-1.7.11,

1.14 -О-(С₁-С₆)-алкил-O-(С₁-С₆)-алкил,

1.15 -О-(С₀-С₄)-алкил-(С₃-С₇) -циклоалкил,

1.16 -(C₁-C₄)-алкил-N(R¹³)₂, где R¹³ является таким, как определено выше в 1.7.7

1.17 -CF₃ или

1.18 -CF₂-CF₃,

R⁴ представляет собой

1. -(C₁-C₄)-алкил, где алкил является незамещенным или моно-пента-замещенным, независимо один от другого, как определено выше в 1.7.1-1.7.11,

2. -CF₃,

3. -CF₂-CF₃,

4. -CN,

5. -S(O)_y-R¹⁴, где R¹⁴ и у являются такими, как определено в 1.7.7 выше,

6. -NH₂,

7. -О-(C₁-С₁₀)-алкил, где алкил является моно-пента-замещенным, независимо один от другого,

7.1 фенилом, который является незамещенным или моно-пента-замещенным галогеном или -О-(C₁-C₄)-алкилом,

7.2 галогеном,

7.3 -NH₂,

7.4 -ОН,

7.5 -COOR¹⁶, где R¹⁶ представляет атом водорода или -(C₁-С₁₀)-алкил,

7.6 -NO₂,

7.7 -S(O)_y-R¹⁴, где у равно нулю, 1 или 2, R¹⁴ представляет собой -(C₁-С₁₀)-алкил, фенил, который является незамещенным или моно-пента-замещенным, как определено для заместителей в 1.7.1-1.7.11, амино или -N(R¹³)₂,

где R¹³, независимо один от другого, представляет собой атом водорода, фенил, -(C₁-С₁₀)-алкил, -С(O)-(С₁-С₇)-алкил, -С(О)-фенил, -С(О)-NH-(C₁-C₇)-алкил, -С(O)-O-фенил, -С(O)-NH-фенил, -С(О)-О-(C₁-C₇)-алкил, -S(O)_y-R¹⁴, где R¹⁴ и у являются такими, как определено выше,

и где алкил или фенил в каждом случае являются незамещенным или моно-пента-замещенными, независимо один от другого, как определено выше в 1.7.1-1.7.11, или

R¹³ вместе с атомом азота, к которому он присоединен, образует гетероцикл, имеющий от 5 до 7 кольцевых атомов,

7.8 -O-фенилом, где фенил является незамещенным или моно-пента-замещенным, независимо один от другого, как определено выше в 1.7.1-1.7.11,

7.9 радикалом, выбранным из пирролидина, тетрагидропиридина, пиперидина, пиперазина, имидазолина, пиразолидина, фурана, морфолина, пиридина, пиридазина, пиразина, оксолана, имидазолина, изоксазолидина, тиофена, 2-изоксазолина, изотиазолидина, 2-изотиазолина или тиоморфолина,

7.10 -(С₃-С₇)-циклоалкилом или

7.11 =O,

8. -N(R¹⁷)₂, где R¹⁷, независимо один от другого, представляет собой атом водорода, фенил, -(C₁-С₁₀)-алкил, -С(О)-фенил, -С(О)-NH-(C₁-C₇)алкил, -С(O)-(С₁-С₁₀)-алкил, -С(О)-O-фенил, -С(O)-NH-фенил, -С(O)-O-(C₁-С₇)-алкил, -S(O)_y-R¹⁴, где R¹⁴ и у являются такими, как определено выше,

R¹³ вместе с атомом азота, к которому он присоединен, образует гетероцикл, имеющий от 5 до 7 кольцевых атомов,

9. -NH-C(O)-R¹⁵, где R¹⁵ представляет собой

9.1 радикал, выбранный из пирролидина, тетрагидропиридина, пиперидина, пиперазина, имидазолина, пиразолидина, фурана, морфолина, пиридина, пиридазина, пиразина, оксолана, имидазолина, изоксазолидина, 2-изоксазолина, изотиазолидина, 2-изотиазолина, тиофена или тиоморфолина,

где указанный радикал является незамещенным или моно-пента-замещенным, независимо один от другого, как определено выше в 1.7.1-1.7.11, -CF₃, бензилом или -(C₁-С₁₀)-алкилом, где алкил является моно-три-замещенным, независимо один от другого, как определено выше в 1.7.1-1.7.11,

9.2 -(C₁-С₁₀)-алкил, где алкил является моно-пента-замещенным, независимо один от другого, как определено выше в 1.7.1-1.7.11, или -О-(C₁-С₁₀)-алкилом, где алкил является незамещенным или моно-пента-замещенным, независимо один от другого, как определено выше в 1.7.1-1.7.11,

9.3 -(С₃-С₇)-циклоалкил,

9.4 -N(R¹³)₂, где R¹³ является таким, как определено выше в 1.7.7, при условии, что -N(R¹³)₂ не является -NH₂, или

9.5 фенил, где фенил является незамещенным или моно-пента-замещенным, независимо один от другого, как определено выше в 1.7.1-1.7.11, -О-(C₁-С₁₀)-алкилом, -CN, -CF₃, - (C₁-С₁₀) -алкилом, где алкил является моно-три-замещенным, независимо один от другого, как определено выше в 1.7.1-1.7.11, или два заместителя фенильного радикала образуют диоксолановое кольцо,

10. -C(O)-R¹², где R¹² представляет собой фенил или -(C₁-С₇)алкил, где алкил или фенил являются моно-пента-замещенными, независимо один от другого, как определено выше в 1.7.1-1.7.11,

11. -C(O)-O-R¹², где R¹² является таким, как определено в 10. выше,

12. -O-(С₁-С₆)-алкил-O-(С₁-С₆)-алкил,

13. -О-(С₀-С₄)-алкил-(С₃-С₇)-циклоалкил, или

14. -(C₁-C₄)-алкил-N(R¹³)₂, где R¹³ является таким, как определено выше в 1.7.7,

R⁵ представляет собой

1. атом водорода,

2. -(C₁-С₁₀)-алкил, где алкил является незамещенным или моно-пента-замещенным, независимо один от другого, как определено выше в 1.7.1-1.7.4,

3. -C(O)-R⁹, где R⁹ представляет собой

-NH₂, -(C₁-С₁₀)-алкил, где алкил является незамещенным или моно-пента-замещенным, независимо один от другого, как определено выше в 7.1-7.4, или -N(R¹³)₂, где R¹³ является таким, как определено выше в 1.7.7, или

4. -S(O)₂-R⁹, где R⁹ является таким, как определено в 3 выше,

или

R⁴ и R⁵ вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, или

R³ и R⁵ вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, содержащий дополнительный атом кислорода в кольце, и

R⁶, R⁷ и R⁸ независимо один от другого представляют собой атом водорода или метил, или в случае b)

заместители R¹, R² и R⁴ независимо один от другого являются такими, как определено выше в 1.1-1.18 в случае а)

R³ представляет собой

1. -CF₃

2. -CF₂-CF₃,

3. -CN,

4. -СООН,

5. -NO₂,

6. -NH₂,

7. -O-(C₁-С₁₀)-алкил, где алкил является моно-пента-замещенным, независимо один от другого,

7.1 фенилом, который является незамещенным или моно-пента-замещенным галогеном или -О-(C₁-C₄)-алкилом,

7.2 галогеном,

7.3 -NH₂,

7.4 -ОН,

7.5 -COOR¹⁶, где R¹⁶ представляет собой атом водорода или

-(C₁-С₁₀)-алкил,

7.6 -NO₂,

где R¹³, независимо один от другого представляет собой атом водорода, фенил, -(C₁-С₁₀)-алкил, -С(O)-(C₁-C₇)-алкил, -С(О)-фенил, -С(О)-NH-(C₁-C₇)-алкил, -С(O)-O-фенил, -С(O)-NH-фенил, -С(О)-О-(C₁-C₇)-алкил,

-S(O)_y-R¹⁴, где R¹⁴ и у являются такими, как определено выше,

и где алкил или фенил в каждом случае являются незамещенными или моно-пента-замещенными, независимо один от другого, как определено выше в 1.7.1-1.7.11

или

R¹³ вместе с атомом азота, к которому он присоединен, образует гетероцикл, имеющий от 5 до 7 кольцевых атомов,

7.9 радикалом, выбранным из пирролидина, тетрагидропиридина, пиперидина, пиперазина, имидазолина, пиразолидина, фурана, морфолина, пиридина, пиридазина, пиразина, оксолана, имидазолина, изоксазолидина, 2-изоксазолина, изотиазолидина, 2-изотиазолина, тиофена или тиоморфолина,

7.10 -(С₃-С₇)-циклоалкилом или

7.11 =O,

8. -N(R¹³)₂, где R¹³ является таким, как определено в 1.7.7 выше,

9. -NH-C(O)-R¹⁵, где R¹⁵ представляет собой

9.2 -(C₁-С₁₀)-алкил, где алкил является моно-пента-замещенным, независимо один от другого, как определено выше в 1.7.1-1.7.11, или -О-(С₁-С₁₀)-алкилом, где алкил является незамещенным или моно-пента-замещенным, независимо один от другого, как определено выше в 1.7.1-1.7.11

9.3 -(С₃-С₇)-циклоалкил,

9.4 -N(R¹³)₂, где R¹³ является таким, как определено выше в 1.7.7, или

9.5 фенил, где фенил является незамещенным или моно-пента-эамещенным, независимо один от другого, как определено выше в 1.7.1-1.7.11, -О-(C₁-С₁₀)-алкилом, -CN, -CF₃, -(C₁-С₁₀)-алкилом, где алкил является моно-три-замещенным, независимо один от другого, как определено выше в 1.7.1-1.7.11, или два заместителя фенильного радикала образуют диоксолановое кольцо,

10. -S(O)_y-R¹⁴, где R¹⁴ и у являются такими, как определено в 1.7.7 выше,

11. -C(O)-R¹², где R¹² представляет собой фенил или -(C₁-С₇) алкил, где алкил или фенил являются незамещенными или моно-пента-замещенными, независимо один от другого, как определено выше в 1.7.1-1.7.11,

12. -C(O)-O-R¹², где R¹² является таким, как определено выше в 11,

13. -(C₁-С₁₀)-алкил, где алкил является незамещенным или моно-пента-замещенным, независимо один от другого, как определено выше в 1.7.1-1.7.11,

14. -О-(C₁-C₆)-алкил-O-(C₁-C₆)-алкил,

15. -О-(С₀-С₄)-алкил-(С₃-С₇)-циклоалкил, или

16. -(C₁-С₄)-алкил-N(R¹³)₂, где R¹³ является таким, как определено выше в 1.7.7,

R⁵ является таким, как R⁵ в случае а) выше,

R⁶, R⁷ и R⁸ независимо один от другого представляют собой атом водорода или метил.

Предпочтительными являются соединения формулы I, где в случае а)

каждый из B₆, B₇, B₈ и В₉ представляет собой атом углерода,

R¹, R² и R³ независимо один от другого представляют собой атом водорода, галоген, циано, нитро, амино, -О-(C₁-C₇)-алкил, где алкил является незамещенным или замещенным фенилом,

-CF₂-CF₃, -CF₃, -N(R¹⁸)₂,

где R¹⁸, независимо один от другого, представляет собой атом водорода, -(C₁-C₇)-алкил, фенил, -С(О)-фенил, -С(O)- пиридил, -С(O)-NH-фенил, -С(O)-O-фенил, -С(О)-O-(C₁-C₄)-алкил или -С(О)-(C₁-C₇)-алкил, где алкил, пиридил или фенил являются незамещенными или моно-три-замещенными, независимо один от другого, как определено в 1.7.1.-1.7.11, или R¹⁸ вместе с атомом азота, к которому он присоединен, образует гетероцикл, имеющий от 5 до 7 кольцевых атомов,

S(O)_y-R¹⁴,

где у равно нулю, 1 или 2, и R¹⁴ представляет собой -(C₁-С₁₀)-алкил, фенил, который является незамещенным или моно-пента-замещенным, как определено для заместителей в 1.7.1-1.7.11, амино или -N(R¹⁸)₂, где R¹⁸ является таким, как определено выше, где алкил является незамещенным или моно-три-замещенным, независимо один от другого, как определено в 1.7.1-1.7.11, или

-C(O)-O-R¹², где R¹² является таким, как определено выше,

R⁴ представляет собой циано, амино, -О-(C₁-C₇)-алкил, где алкил является замещенным фенилом; -CF₂-CF₃, -CF₃, -N(R¹⁸)₂,

где R¹⁸, независимо один от другого представляет собой атом водорода, -(C₁-C₇)-алкил, фенил, -С(О)-фенил, -С(О)-пиридил, -С(О)-NH-фенил, -С(О)-O-фенил, -С(О)-О-(C₁-C₄)-алкил или -С(O)-(C₁-C₇)-алкил, где алкил, пиридил или фенил являются незамещенными или моно-три-замещенными, независимо один от другого, как определено в 1.7.1-1.7.11, или R¹⁸ вместе с атомом азота, к которому он присоединен, образует гетероцикл, имеющий от 5 до 7 кольцевых атомов,

S(O)_y-R¹⁴,

где алкил является незамещенным или моно-три-замещенным, независимо один от другого, как определено в 1.7.1-1.7.11, или

-C(O)-O-R¹², где R¹² является таким, как определено выше,

R⁶, R⁷ и R⁸ независимо один от другого представляют собой атом водорода или метил,

R⁵ является таким, как определено в пункте 1 формулы изобретения,

или в случае b)

заместители R¹, R² и R⁴ независимо один от другого представляют собой атом водорода, галоген, циано, нитро, амино, -О-(C₁-C₇)-алкил, где алкил является незамещенным или замещенным фенилом,

-CF₂-CF₃, -CF₃, -N(R¹⁸)₂,

где R¹⁸, независимо один от другого, представляет собой атом водорода, -(C₁-C₇)-алкил, фенил, -С(О)-фенил, -С(O)-пиридил, -С(O)-NH-фенил, -С(О)-O-фенил, -С(О)-О-(C₁-C₄)-алкил или -С(О)-(C₁-C₇)-алкил, где алкил, пиридил или фенил являются незамещенными или моно-три-замещенными, независимо один от другого, как определено в 1.7.1-1.7.11, или R¹⁸ вместе с атомом азота, к которому он присоединен, образует гетероцикл, имеющий от 5 до 7 кольцевых атомов,

S(O)_y-R¹⁴,

-C(O)-O-R¹², где R¹² является таким, как определено выше, R³ представляет собой циано, нитро, амино, -О-(C₁-C₇)-алкил, где алкил является замещенным фенилом;

-CF₂-CF₃, -CF₃, -N(R¹⁸)₂,

где R¹⁸, независимо один от другого, представляет собой атом водорода, - (C₁-C₇)-алкил, фенил, -С(О)-фенил, -С(O)-пиридил, -С(О)-NH-фенил, -С(О)-O-фенил, -С(О)-О-(C₁-C₄)-алкил или -С(О)-(C₁-C₇)-алкил, где алкил, пиридил или фенил являются незамещенными или моно-три-замещенными, независимо один от другого, как определено в 1.7.1-1.7.11, или R¹⁸ вместе с атомом азота, к которому он присоединен, образует гетероцикл, имеющий от 5 до 7 кольцевых атомов,

S(O)_y-R¹⁴,

-C(O)-O-R¹², где R¹² является таким, как определено выше,

R⁶, R⁷ и R⁸ независимо один от другого. представляют собой атом водорода или метил, и

R⁵ является таким, как определено выше.

Еще более предпочтительными являются соединения формулы (II)

и/или стереоизомерная форма соединения формулы II, и/или физиологически приемлемая соль соединения формулы II, где

R¹ и R², независимо один от другого, представляют собой атом водорода, галоген, циано, амино, -О-(C₁-C₄)-алкил, нитро, -CF₃, -CF₂-CF₃, S(O)_y-R¹⁴, где у равно 1 или 2, R¹⁴ представляет собой амино, -(C₁-C₇)-алкил или фенил, который является незамещенным или моно-три-замещенным, как определено выше для заместителей в 1.7.1-1.7.11,

-N(R¹⁸)₂, где R¹⁸, независимо один от другого, представляет собой атом водорода, - (C₁-C₇)-алкил-С(О)-(C₁-C₇)-алкил, -С(О)-фенил, -С(O)-пиридил, -С(O)-NH-(C₁-C₄)-алкил, -С(О)-О-фенил, -С(О)-О-(C₁-C₄)-алкил или -(C₁-С₁₀)-алкил, где пиридил, алкил или фенил являются незамещенными или моно-три-замещенными, независимо один от другого, как определено в 1.7.1-1.7.11, или

R¹⁸ вместе с атомом азота, к которому он присоединен, образует гетероцикл, имеющий от 5 до 7 кольцевых атомов,

R³ представляет собой циано, амино, -О-(C₁-C₄)-алкил, нитро, -CF₃, -CF₂-CF₃, S(O)_y-R¹⁴, где у равно 1 или 2, R¹⁴ представляет собой амино, -(C₁-C₇)-алкил или фенил, который является незамещенным или моно-три-замещенным, как определено выше для заместителей в 1.7.1-1.7.11,

-N(R¹⁸)₂, где R¹⁸, независимо один от другого, представляет собой атом водорода, -(C₁-C₇)-алкил-С(О)-(C₁-C₇)-алкил, -С(O)-фенил, -С(О)-пиридил, -С(О)-O-фенил, -С(О)-NH-(C₁-C₄)-алкил, -С(О)-О-(C₁-C₄)-алкил или -(C₁-С₁₀)-алкил, где пиридил, алкил или фенил являются незамещенными или моно-три-замещенными, независимо один от другого, как определено в 1.7.1-1.7.11, или

R¹⁸ вместе с атомом азота, к которому он присоединен, образует гетероцикл, имеющий от 5 до 7 кольцевых атомов,

R⁵ представляетсобой атом водорода, -(C₁-С₁₀)-алкил, где алкил является незамещенным или моно-три-замещенным, независимо один от другого, как определено в 1.7.1-1.7.4,

-C(O)-R⁹ или -S(O)2-R⁹, где

R⁹ представляет собой -(C₁-С₁₀)-алкил, -О-(C₁-С₁₀)-алкил, где алкил является незамещенным или моно-три-замещенным, независимо один от другого, как определено в 1.7.1-1.7.4, или фенил, который является незамещенным или моно-три-замещенным, как определено в 1.7.1-1.7.11, или -N(R¹⁸)₂, где R¹⁸ является таким, как определено выше.

Наиболее предпочтительными являются соединения формулы (II), где

R¹ представляет собой бром, -CF₃ или хлор,

R² представляет собой атом водорода или -О-(C₁-C₂) алкил,

R³ представляет собой -N(R¹⁸)₂, где R¹⁸, независимо один от другого, представляет собой атом водорода, -N-C(О)-пиридил, -С(О)-фенил, (С₁-С₇)-алкил, -С(О)-(C₁-C₄)-алкил или -C(O)-O-(C₁-C₄)-алкил, где алкил или фенил являются незамещенными или моно-три-замещенными, независимо один от другого галогеном или -О-(C₁-C₂) алкилом, и

R⁵ представляет собой атом водорода, метил или -S(O₂)-СН₃.

Конкретные предпочтительные соединения и все их фармацевтически приемлемые соли, представляющие собой иллюстрацию соединений изобретения, включают следующие:

Особенно предпочтительными являются соединения

N-(6-Хлор-9Н-β-карболин-8-ил)никотинамид, а также бисмезилатная соль, бистрифторацетатная соль и бисгидрохлоридная соль N-(6-хлор-9Н-β-карболин-8-ил)никотинамида, N-(6-хлор-9Н-β-карболин-8-ил)-3,4-дифторбензамид, а также гидрохлоридная соль N-(6-хлор-9Н-β-карболин-8-ил)-3,4-дифторбензамида, N-(6-хлор-7-метокси-9Н-β-карболин-8-ил)никотинамид, а также бистрифторацетатная соль и бисгидрохлоридная соль N-(6-хлор-7-метокси-9Н-β-карболин-8-ил)никотинамида и 6-хлор-N-(6-хлор-9Н-β-карболин-8-ил)никотинамид.

Термин «алкил» сам по себе или как часть другого заместителя, если не указано другого, означает линейный или разветвленный углеводородный радикал, имеющий от 1 до 10 атомов углерода, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, третичный бутил, пентил, гексил, гептил, нонил, октил, деканил, или циклоалкил, имеющий от 3 до 7 атомов, такой как циклопропил, циклобутил, циклогексил или циклогептил.

Термин «алкокси» сам по себе или как часть другого заместителя, если не указано другого, означает -O-алкил или -O-замещенный алкил.

Термин «гетероцикл, имеющий от 5 до 7 кольцевых атомов» означает радикал моноциклической насыщенной системы, имеющий от 5 до 7 кольцевых членов, который содержит 1, 2 или 3 гетероатома в качестве кольцевых членов. Примерами гетероатомов являются N, О и S. Примерами термина «гетероцикл, имеющий от 5 до 7 кольцевых атомов» являются пирролидин, тетрагидропиридин, пиперидин, пиперазин, имидазолин, пиразолидин, фуран, морфолин, пиридин, пиридазин, пиразин, оксолан, имидазолин, изоксазолидин, 2-изоксазолин, изотиазолидин, 2-изотиазолин, тиофен или тиоморфолин.

Термин «арил» сам по себе или как часть другого заместителя, если не указано другого, относится к органическому радикалу, полученному из ароматической молекулы путем удаления одного атома; такому как фенил, пиридил, тиазолил, морфолинил и нафтил.

Термин «замещенный алкил» означает алкильный радикал, замещенный в одном или нескольких положениях одним или несколькими радикалами из группы, включающей галоген, нитро, сульфо, амино, замещенный амино, карбоксил, алкокси, -O-арил, -O-замещенный арил и гидроксил.

Термин «замещенный арил» означает арильный радикал, замещенный в одном или нескольких положениях одним или несколькими радикалами из группы, включающей галоген, алкил, замещенный алкил, нитро, сульфо, амино, алкокси, арил, замещенный арил, или гидроксильными группами, предпочтительным является арильный радикал, замещенный в 1-3 положениях 1-3 группами.

Термин «замещенный амино» относится к -N(R¹³)₂, где R¹³, независимо один от другого представляет собой атом водорода, сульфо, алкил, арил, -С(О)-алкил, -С(О)-NH-арил, -С(О)-O-арил, -С(О)-O-алкил или -С(О)-O-арил, где каждый алкил или арил может быть независимо замещенным.

Термин «сульфо» относится к -S(O)_y-R¹⁴, где R¹⁴ представляет собой алкил, арил, замещенный арил, замещенный алкил, амино или замещенный амино и у равно нулю, единице или двум.

Термин «галоген» следует понимать как означающий фтор, хлор, бром или иод.

Термин «-(C₁-C₄)-алкил» следует понимать как означающий углеводородные радикалы, углеродная цепь которых является линейной или разветвленной и содержит от 1 до 4 атомов углерода.

Изобретение, кроме того, относится к способу получения соединений формулы I и/или стереоизомерных форм соединений формулы I и/или физиологически приемлемой соли соединений формулы I, который включает

а) взаимодействие соединения формулы III

где каждый из R¹, R², R³, R⁴, B₆, В₇, B₈ и В₉ является таким, как определено в формуле I, с соединением формулы IV

в присутствии кислоты, с преобразованием в соединение формулы V

и взаимодействие его с гидразингидратом и затем с формальдегидом (R⁶ представляет Н) или R⁶CHO, с получением соединения формулы VI

и окисление его с получением соединения формулы VII

где R¹-R⁴ и В₆-В₉ являются такими, как определено в формуле I, и R⁵ представляет собой атом водорода, или

b) взаимодействие соединения формулы VII с соединением формулы VIII

где Y представляет галоген или -ОН, и R⁵ является таким, как определено для формулы I, или

c) разделение полученного способами а) или b) соединения формулы I, которое на основании своей химической структуры существует в энантиомерных формах, на чистые энантиомеры путем образования соли с энантиомерно чистыми кислотами или основаниями и хроматографии на хиральных стационарных фазах, или образования производных с помощью хиральных энантиомерно чистых соединений, таких как аминокислоты, и разделения полученных таким образом диастереомеров и удаление хиральных вспомогательных групп, или

d) выделение соединения формулы I, полученного способами а), b) или с) либо в свободной форме, либо, в случае присутствия кислотных или основных групп, преобразования в физиологически приемлемые соли.

Получение физиологически приемлемых солей соединений формулы I, способных к солеобразованию, включая их стереоизомерные формы, осуществляют известным способом. С основными реагентами, такими как гидроксиды, карбонаты, гидрокарбонаты, алкоксиды, а также аммиак или органические основания, например, триметил- или триэтиламин, этаноламин или триэтаноламин или, альтернативно, основными аминокислотами, например, лизином, орнитином или аргинином, карбоновые кислоты образуют стабильные соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов или необязательно замещенные соли аммония. Если соединения формулы I содержат основные группы, при использовании сильных кислот также могут быть получены стабильные кислотно-аддитивные соли. Для этого подходящими являются как неорганические, так и органические кислоты, такие как хлористоводородная, бромистоводородная, серная, фосфорная, метансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, 4-бромбензолсульфоновая, циклогексиламидосульфоновая, трифторметилсульфоновая, уксусная, щавелевая, винная, янтарная или трифторуксусная кислоты.

Изобретение также относится к лекарственным средствам, которые включают эффективное количество по крайней мере одного соединения формулы I, и/или физиологически приемлемой соли соединений формулы I, и/или необязательно стереоизомерной формы соединений формулы I вместе с фармацевтически подходящим и физиологически приемлемым эксципиентом, добавкой и/или другими активными соединениями и вспомогательными веществами.

На основании своих фармакологических свойств соединения согласно изобретению являются подходящими для профилактики и лечения всех таких заболеваний, в течение которых включена повышенная активность lkB киназы. Они включают, например, астму, ревматоидный артрит (в случае воспаления), остеоартрит, болезнь Альцгеймера, раковые заболевания (усиление действия цитотоксичной терапии) инфаркт миокарда или атеросклероз.

Лекарственные средства согласно изобретению обычно вводят перорально, парентерально или ректально, путем ингаляции или чрескожного введения.

Изобретение также относится к применению соединений формулы I

и/или стереоизомерных форм соединений формулы I, и/или физиологически приемлемых солей соединений формулы I, для получения лекарственных средств для профилактики и лечения заболеваний, в течение которых включена повышенная активность lkB киназы, где B₆, В₇, В₈ и В₉ независимо выбирают из группы, состоящей из атома углерода и атома азота, и где B₆, В₇, В₈ и В₉ вместе не представляют собой более двух атомов азота одновременно; где заместители R¹, R², R³, R⁴ и R⁸, независимо один от другого, представляют собой

1. атом водорода,

2. галоген,

3. -ОН,

4. -CN,

5. сульфо,

6. -NO₂,

7. -NH₂,

8. алкокси,

9. замещенный амино,

10. -NH-C(O)-R¹⁵, где R¹⁵ представляет собой гетероцикл, имеющий от 5 до 7 кольцевых атомов, алкил, арил, замещенный арил или замещенный алкил,

11. -СООН,

12. -O-R¹⁰, где R¹⁰ представляет собой алкил, замещенный алкил или арил,

13. -C(O)-R¹², где R¹² представляет собой алкил, замещенный алкил или арил,

14. -С(О)-O-R¹², где R¹² является таким, как определено выше,

15. арил,

16. -О-арил,

17. замещенный арил,

18. -O-замещенный арил,

19. алкил,

20. замещенный алкил,

21. -CF₃ или

22. -CF₂-CF₃,

при условии, что по крайней мере один из R¹, R², R³, R⁴ и R⁸ не является атомом водорода,

R⁵ представляет собой

1. атом водорода,

2. алкил,

3. алкильный радикал, замещенный в одном или нескольких положениях одним или несколькими радикалами, галогеном, амино или гидроксилом,

4. -C(O)-R⁹ или

5. -S(O)₂-R⁹, где

R⁹ представляет

a) алкил,

b) алкильные радикал, замещенный в одном или нескольких положениях одним или несколькими радикалами, галогеном, амино или гидроксилом,

c) арил,

d) арильный радикал, замещенный в одном или нескольких положениях одним или несколькими радикалами, галогеном, амино или гидроксилом,

e) -NH₂,

f) алкокси или

д) замещенный амино, и

R⁶ и R⁷ независимо один от другого представляют

1. атом водорода,

2. галоген,

3. -ОН,

4. метил,

5. -O(C₁-C₁₀) алкил, где алкил является незамещенным или моно-три-замещенным, независимо один от другого

5.1. арилом,

5.2. галогеном,

5.3. -NO₂,

5.4. сульфо,

5.5. -СООН,

5.6. -NH₂,

5.7. -О-(C₁-C₄) алкилом или

5.8. -ОН или

6. -N(R¹³)₂, где R¹³ независимо один от другого представляет собой атом водорода, арил, -С-(О)-(C₁-C₄)алкил или замещенный арил или алкил, где алкил является незамещенным или моно-три-замещенным, независимо один от другого, как определено в 5.1-5.8, или R¹³ вместе с атомом азота, к которому он присоединен, гетероцикл, имеющий от 5 до 7 кольцевых атомов.

Предпочтительным является применение соединений формулы I, где

каждый из B₆, В₇, B₈ и В₉ представляет собой атом углерода, R¹, R², R³, R⁴ и R⁸, независимо один от другого, представляет собой

1. атом водорода,

2. галоген

3. -CN,

4. -СООН,

5. -NO₂,

6. -NH₂,

7. -О-(C₁-С₁₀)-алкил, где алкил является незамещенным или моно-пента-замещенным, независимо один от другого

7.1 фенилом, который является незамещенным или моно-пента-замещенным галогеном или -О-(C₁-C₄)-алкилом,

7.2 галогеном,

7.3 -NH₂,

7.4 -ОН,

7.5 -COOR¹⁶, где R¹⁶ представляет собой атом водорода или -(C₁-С₁₀)-алкил,

7.6 -NO₂,

7.7 -S(O)_y-R¹⁴, где у равно нулю, 1 или 2, R¹⁴представляет собой -(C₁-C₁

Замещенные бета-карболины

Патент 2277095