Дерматологические композиции

Дерматологические композиции

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к дерматологическим композициям, включающим клиндамицин и цинк, в частности, для лечения обычных и розовых угрей, к способам лечения дерматозов такими композициями и к способам получения таких композиций.

Угревая сыпь представляет собой широко распространенное кожное заболевание, которое, по имеющимся данным, поражает до 85% подростков. Патоморфология данного заболевания изучена не полностью, но, как представляется, оно связано с местным метаболизмом половых гормонов в подростковый период. Это стимулирует увеличение размера сальных желез, что, в свою очередь, приводит к продукции избыточного количества сала. Эта обогащенная липидами среда обеспечивает отличную ростовую среду для Propionibacterium acnes (P. acnes).

Комеоциты задерживаются в фолликулярном канале и в присутствии Р. Acnes блокируют фолликулы с образованием гиперкератотической пробки (микроугри), которая часто и прогрессивно увеличивается с развитием клинически выявляемых угрей, не воспалительных поражений, характерных для вульгарных угрей (с белыми и черными головками).

Анаэробные, обогащенные липидами условия, создаваемые внутри фолликула после образования микроугря, обеспечивают крайне благоприятную среду для быстрого размножения Р. acnes. Затем метаболиты из этой бактерии могут диффундировать в дерму, вызывая воспалительную реакцию, опосредованную Т-клетками-хелперами. Процесс может дополнительно обостряться разрывом протока и вовлечением определенных видов Micrococcaceae.

Угри сами по себе не являются серьезным заболеванием. Однако с учетом их общей социальной неприемлемости, они могут вызвать развитие тяжелых психологических и социальных проблем, и поэтому соответственно существует большая потребность в поиске эффективного лечения.

Существуют различные способы лечения по поводу угрей, но им в целом препятствует то обстоятельство, что они в целом ненадежны.

Для лечения угрей применяется ограниченное число антибиотиков. В случаях от умеренной до высокой степени тяжести может быть целесообразно оральное лечение, при котором обычно назначают тетрациклин, миноциклин, доксициклин и эритромицин.

По поводу угрей от незначительной до умеренной степени тяжести предпочтительное лечение представляют собой препараты для местного применения. Традиционно использовали перекись бензоила, но более широко стали применять композиции, содержащие эритромицин или клиндамицин. Было показано, что при применении по отдельности любое из этих соединений давало снижение воспалительных поражений от 50 до 60%.

Зинерит® содержит 4% эритромицин и 1,2% ацетат цинка. Исследования показывают, что данная композиция на 10% более эффективна, чем один 2% эритромицин, и она стала популярным продуктом. Однако Зинерит® должен готовиться фармацевтом, и период его хранения составляет лишь 5 недель при комнатной температуре. Кроме того, это текучий препарат, и в нем используется спиртовой носитель. Поэтому не только возникают проблемы нанесения лосьона на кожу, но спирт может также являться сушащим кожу агентом при использовании в качестве основного носителя.

В патенте ЕР-А-506207, принадлежащем компании Access Pharmaceuticais, описывается получение местных фармацевтических композиций, содержащих растворимые в воде цинксодержащие соединения и фармакологически активные агенты, включающие, наряду с другими, линкомицины в качестве антибактериальных средств. Отдельно также описаны соединения для лечения угрей. Указанный документ не раскрывает производные фармакологически активных соединений и не обращается ни к какому определенному аспекту взаимодействия с цинком, который присутствует в них для создания эффекта резервуара в коже. Результат заключается в снижении общего трансдермального тока активного агента, но в усилении исходного поглощения дермой, где в ассоциации с цинком он удерживается в виде резервуара.

Клиндамицинфосфат представляет известный антибиотик, эффективный при лечении угрей. В отличие от эритромицина он не подходит для системного введения по данному показанию, но может применяться как вещество, отличное от эритромицина, для лечения угрей, помогая, таким образом, избежать пролиферации (размножению) резистентных к эритромицину штаммов бактерий.

Было продемонстрировано, что местное применение клиндамицина (лосьон для местного применения Клеоцин ТО) является безопасной и эффективной альтернативой оральной терапии тетрациклином при нанесении дважды в день в течение 12 недель 43 пациентам с розовыми угрями [Wilkin et al., Treatment of rosacea: topical clandamycin versus oral tetracycline Int. J.Dermatol. (1993); 32: 65-67]. Несмотря на данное исследование, имело месте ограниченное развитие местного применения клиндамицина для лечения розовых угрей.

В патенте US-A-4621075, выданном Fawzi, раскрыты комбинации клиндамицинфссфата и ацетата цинка в неводном, фармацевтически приемлемом носителе для местного применения. Композиции могут содержать до 5% воды без значительного нежелательного влияния на образование желаемых гелей, хотя примеры содержащих воду композиций не приводятся. Диизопропил себацат является требуемым компонентом данного носителя, причем другой компонент предпочтительно представляет этиловый спирт. Раскрытые композиции должны быть способны к гелеобразованию, и особо показано, что молярное соотношение 1:1 не образует гель. В данной композиции диизопропил себацат действует в качестве усилителя проницаемости кожи.

Композиции патента US-A-4621075 очень маслянисты на ощупь и не образуют прозрачных растворов, причем крупные нерастворенные частицы сохраняются во взвешенном состоянии в конечной композиции. Они не идеальны для лечения угрей и ввиду маслянистой природы подлежащего лечению заболевания кожи, и ввиду присутствия избыточного количества этанола в композиции. Жирность композиции не только навряд ли будет способствовать выполнению пациентом лечебных предписаний, но жирная композиция также не подходит для лечения угрей. Большие количества этанола в нестойкой композиции быстро испаряются, оставляя толстый маслянистый или сухой осадок, вызывая выход клиндамицинфосфата из раствора и высыхание кожи с течением времени, таким образом, дополнительно усиливая жирный эффект и препятствуя трансдермальнэму всасыванию.

В документе WO 97/15282 раскрыты способы лечения по поводу дерматологических заболеваний, включающие три известных типа средств для лечения угрей: антимикробное средство, альфа- или бета-гидроксикислоту и соединение цинка.

К удивлению, авторы настоящего изобретения обнаружили, что стабилизированный, водный препарат соли цинка и клиндамицинфосфата образует полимер с высокой молекулярной массой, который, как оказывается, не впитывается кожей, тем самым еще больше уменьшая выделение жира, и который необходимо наносить лишь 1 раз в день, по сравнению со схемой применения 2 раза в день для других имеющихся в продаже продуктов клиндамицина.

Таким образом, в первом аспекте настоящее изобретение предлагает водный препарат или композицию для местного нанесения, включающую эквимолярные количества клиндамицинфосфата и растворимой в воде соли цинка для применения при лечении дерматозов.

Например, в патенте US-A-4621075 отмечено, что присутствие воды предотвращает образование желательных гелей просто при введении ингредиентов в раствор без гелеобразования.

Авторы изобретения обнаружили, что возможно образование гелей клиндамицинфосфата с солями цинка в присутствии воды при условии, что используется по существу нейтральный, водный препарат клиндамицинфосфата. Водные растворы клиндамицинфосфата образуются нелегко. Если щелочной раствор добавляют в смесь клиндамицинфосфата и растворителя в количестве, подходящем для доведения среды препарата до нейтральности или даже незначительной щелочности, то наблюдается тенденция к быстрому образованию геля после добавления соли цинка. Данные гели имеют качественные характеристики, превосходящие таковые для гелей, раскрытых в патенте US-A-4621075.

Таким образом, в предпочтительном варианте реализации препараты настоящего изобретения имеют по существу нейтральный рН.

Условия для образования геля предпочтительно по существу нейтральные, предпочтительно при рН от 5,5 до 8,0 и, в частности, от 7 до 7,5, при котором образование геля в целом оптимально. Как только гель образовался, то рН можно дать возможность варьировать в диапазоне по существу нейтральных величин рН, в частности, от рН 5,5 до 8,0, без разрушения. Например, исходный гель может быть дополнительно, необязательно по существу, разведен другими компонентами, такими, как обсуждено ниже, которые могут привести к изменению рН. Кроме того, образование геля может привести к падению рН, как описано ниже. Однако при условии, что такое падение не выходит за пределы указанного выше диапазона, тогда композиции будут в целом устойчивы.

Композиции патента US-A-4621075 не имеют рН, поскольку они неводные и поэтому не способны обеспечить устойчивость гелеобразующей среды настоящего изобретения.

Как отмечено выше, оптимальный рН для образования полимера цинка/клиндамицинфосфата составляет около рН 7. Клиндамицинфосфат представляет собой цвиттерионное соединение, и при рН 7 фосфатная группа в значительной степени депротонируется, в то время как третичный амин по существу протонирован. Таким образом, фосфатная группа способна образовывать комплексы с ионами цинка соли цинка. Увеличение или снижение рН за пределы указанных выше диапазонов в целом ведет к образованию других частиц и, дополнительно, снижает фармакологическую эффективность композиции.

Не ограничиваясь теорией, авторы изобретения обнаружили, что по существу крупный, электростатически связанный полимер образуется в по существу нейтральных, водных препаратах клиндамицинфосфата и соли цинка. Данные полимеры предпочтительно образуются, когда молярное количество соли цинка приблизительно эквивалентно или больше, чем количество клиндамицинфосфата. Полимер образуется, и когда количества соли цинка и клиндамицинфосфата не являются эквимолярными, но на свойства композиции может воздействовать избыток того ингредиента, который присутствует в большем количестве. Это меньше выражено при избытке соли цинка, но особенно, когда количество цинка гораздо меньше, чем эквимолярное, то любой образованный гель имеет тенденцию быть тонким.

Полимер, образованный цинком и клиндамицинфосфатом, не имеет тенденции проникать в кожу, и вероятно, что полимер включается в ороговевающий слой. Это вполне может быть связано с природой самого полимера, но авторы также отметили, что при использовании in vitro целлюлозных мембран возросшие уровни цинка дополнительно уменьшают способность чрескожного проникновения клиндамицинфосфата.

Оказывается, что при нанесении на кожу клиндамицинфосфат или комплекс клиндамицинфосфата и цинка быстро адсорбируется в ороговевающем слое, а не поглощается в дерму, как ранее наблюдалось в данной области в отношении композиций, включающих цинк.

Более конкретно, когда такие композиции предшествующего уровня техники, как Далацин® Т, наносят на кожу в контролируемых условиях, то, хотя некоторое количество клиндамицинфосфата проникает через дерму и попадает в плазму, большая часть клиндамицинфосфата остается на поверхности кожи, и ее можно удалить протиранием тампоном. Напротив, уровни клиндамицинфосфата, удаляемые с кожи через 48 ч после нанесения композиции изобретения, падают до 50%. Однако в то время как при применении Далацина® клиндамицинфосфат легко выявляется и в дерме, и в плазме, композиции настоящего изобретения демонстрируют незначительное или не выявляемое количество клиндамицинфосфата, присутствующего в дерме, и существенно сниженные уровни клиндамицинфосфата в плазме.

Соответственно, композиции настоящего изобретения имеют преимущества перед предшествующим уровнем техники в ряде отношений. Водная природа композиции предотвращает высыхание кожи, обычную проблему, наблюдаемую при применении композиций, содержащих избыток этанола. Хотя цинк, вероятно, оказывает эффект резервуара, что известно из предшествующего уровня техники, он также служит для связывания клиндамицинфосфата в виде полимера, так что применение композиций изобретения приводит к системным концентрациям клиндамицинфосфата, которыми можно пренебречь. Далее, в отличие от клиндамицина, сохраняющегося для воздействия на поверхности кожи, он быстро всасывается или адсорбируется в поверхностные слои кожи, защищая посредством этого препарат от смывания. Это особенно полезно, поскольку имитирует эффект обеспечения гораздо больших уровней клиндамицина без одновременного риска подъема его системных уровней. Кроме того, композиции изобретения приятно применять, и они приемлемо составлены для подачи из выдавливаемого туба или флакончика, например, по сравнению с композициями патента US-А-4621075, которые имеют тенденцию к хрупкости.

Композиции настоящего изобретения включают полимерную комбинацию цинка и клиндамицинфосфата, которая находится в динамическом равновесии с составляющими ее частями. Таким образом, в любое данное время цинк и клиндамицинфосфат могут быть отдельно идентифицированы внутри препарата. Количество комплекса или полимера будет варьировать в соответствии с условиями и в композиции, и на коже. Нанесение композиции на кожу служит для того, чтобы сразу применить клиндамицинфосфат, но особенно полимер действует в качестве композиции медленного высвобождения, выделяющей клиндамицинфосфат в кожу. Таким образом, имеется и немедленное, и длительное действие, которое позволяет наносить композиции настоящего изобретения лишь 1 раз в день, но в то же время иметь такой же терапевтический эффект, как у принятых препаратов клиндамицина.

Координационный комплекс клиндамицинфосфата и цинка не зависит от природы аниона, ассоциированного с цинком, в исходной соли цинка. Сама по себе соль цинка, используемая в настоящем изобретении, не имеет решающего значения для изобретения. Однако следует понимать, что выбранный анион должен быть фармацевтически приемлемым в композициях для местного применения. Соль следует выбирать из солей подходящих органических или неорганических кислот, и она предпочтительно должна быть легко растворима в воде или в смеси растворителей, используемой для растворения клиндамицинфосфата.

Подходящие соли цинка можно выбрать из солей, которые могут быть получены и из органических, и из неорганических кислот. Когда соль цинка получена из органической кислоты, то в целом предпочтительно, чтобы кислота имела маленький, легко диссоциируемый анион, такой как ацетат, пропионат или пируват, насыщенные, причем предпочтительны низшие алкановые кислоты и их гидратированные формы, особенно ацетат цинка и, в частности, дигидрат ацетата цинка. Следует понимать, что анион имеет небольшое или вообще не имеет значения для полимера, так что первичное соображение состоит в том, чтобы соль цинка была способна легко обеспечить катион цинка и чтобы анион не препятствовал образованию полимера. Следует также понимать, что анион должен быть фармацевтически приемлемым. Аналогичные соображения относятся к любому выбранному неорганическому аниону. В целом предпочтительны мелкие анионы, но могут быть выбраны более крупные анионы за их терапевтическую активность, например, как в случае с органическими анионами. Однако в целом предпочтительны простые анионы, такие как хлорид, причем простые органические анионы предпочтительнее, чем неорганические, поскольку они легче растворимы в смесях воды/сорастворителей.

Хотя первичное средство стабилизации композиций настоящего изобретения состоит в регуляции рН, другие средства включают применение агентов против кристаллизации, таких как пропиленгликоль, и загустителей, как обсуждается далее, а также разбавителей и других веществ, которые не оказывают неблагоприятного воздействия на конечную композицию, или которые обеспечивают преимущества композиции, таких как этанол. Следует понимать, что все такие дополнительные вещества, пока они составляют часть конечной композиции, должны предпочтительно быть фармацевтически приемлемыми.

Этанол или другой гидроксизамещенный углеводород подходит для содействия в растворении клиндамицинфосфата при первоначальном образовании комплекса, и он может также использоваться при получении конечной композиции. Как отмечено выше, клиндамицинфосфат плохо растворим в воде, и даже в присутствии подходящего основания, такого как гидроокись натрия или калия, соединение не является легко растворимым. Соответственно, предпочтительно использовать сорастворитель, такой как этанол, для достижения растворения.

Следует понимать, что специалист в данной области легко определит требуемое количество сорастворителя. В целом, можно использовать любое количество сорастворителя, которое усиливает растворение, а предпочтительно использовать не более чем 7,0 мас.%/мас. сорастворителя. Подходящие спирты представляют собой жидкости при комнатной температуре и предпочтительно представляют собой низшие спирты, такие как этанол или изопропанол. Предпочтительным сорастворителем является этанол, поскольку он фармацевтически приемлем и легко смешивается с водой. Однако может использоваться любой фармацевтически приемлемый, неводный сорастворитель, при условии, что он легко смешивается с водой.

Поскольку в целом предпочтительно минимизировать количество сорастворителя для минимизации любых ожидаемых или других недостатков такого сорастворителя, то предпочтительно использовать не более чем 50% этанола, а предпочтительно не более чем 25%. Образование исходного комплекса может вовлекать приблизительно до 60% этанола, хотя по существу предпочтительны равные количества воды и спирта.

Следует также понимать, что количество сорастворителя можно довести до максимума для достижения растворения с последующим удалением всего или части сорастворителя перед получением конечной композиции. Конечная композиция может представлять образованный комплекс нейтрализованного клиндамицинфосфата и соли цинка в воде и сорастворителе или с удаленным сорастворителем. Более предпочтительно, конечная композиция включает дополнительные ингредиенты, такие как разбавители и/или стабилизаторы, как обсуждается ниже.

Хотя полимер, образованный в виде координационного комплекса цинка и клиндамицинфосфата, образует гель в водных условиях, предпочтительно использовать низкие концентрации клиндамицинфосфата в композициях для местного применения.

Предпочтительные концентрации находятся в диапазоне от 0,1 до 10%, причем более предпочтительные концентрации составляют от 0,5 до 5%, особенно приблизительно от 1 до 2 мас.%. При данных концентрациях гель, образованный взаимодействием клиндамицинфссфата и цинка, не является особенно прочным, так что, соответственно, может быть желательным включение загустителя. Подходящие загустители включают двуокись кремния, силикаты, карбомеры и соединения целлюлозы, такие как гидроксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксиэтилцеллюлоза, причем в настоящее время предпочтительна гидроксиэтилцеллюлоза. Могут также использоваться любые другие целесообразные загустители при условии, что они по существу не препятствуют образованию координационного комплекса цинка/клиндамицинфосфата и являются фармацевтически приемлемыми.

При использовании таких загустителей необходимо только, чтобы они применялись в достаточных количествах для предотвращения текучести геля. При желании могут использоваться количества большие, чем указанные, для достижения желаемой консистенции.

Особенно предпочтительно использовать целлюлозные соединения в качестве загустителей или модификаторов текстуры, поскольку они также имеют тенденцию к способности удерживать воду в композиции. Кроме того, воздействие на конечную композицию в целом состоит в модификации характеристик текучести с тем, чтобы придать композиции характер псевдопластической текучести, который придает композиции удовлетворительную текстуру и способствует, например, нанесению композиции.

Подходящие количества загустителей или родственных соединений могут находиться в диапазоне от около 0,2 до около 8 мас.%/мас., хотя более эффективно такие гелеобразующие соединения могут применяться при более низких уровнях, таких как от около 0,5 до около 3%, предпочтительно от около 0,7 до около 2%, причем могут использоваться уровни от около 0,8 до около 1,5%, особенно в случае, например, производных целлюлозы.

Как отмечено выше, предпочтительное рН для образования полимера составляет около 7. В настоящем изобретении в целом предпочтительно сначала получить раствор или суспензию клиндамицинфосфата, а затем довести рН данного препарата до около 7. Более конкретно, в соответствии с условиями в приводимых примерах, авторы обнаружили, что рН 7,5 обеспечивает хорошие результаты. При данном рН клиндамицинфосфат полностью растворим, особенно в присутствии, например, этанола.

После доведения рН до по существу нейтрального добавляют соль цинка, такую как ацетат цинка. Это предпочтительно делают после того, как раствор с доведенным рН был перемешан до растворения всего клиндамицинфосфата, но в этом нет необходимости. Перемешивание данной полученной в результате смеси ведет в целом немедленно или в пределах нескольких минут к загустеванию раствора. Нет определенного ограничения в отношении типа применяемого перемешивания. Перемешивание проводят удобным способом, и перемешивание с высоким сдвигом, особенно при получении больших партий, гарантирует, что полученный в результате гель будет однородным.

Затем такие композиции можно использовать непосредственно или их предпочтительно разводят до предпочтительной концентрации, как отмечено выше, вместе с включением любых предпочтительных наполнителей, поверхностно-активных веществ, красителей, стабилизаторов, гелеобразующих агентов и любых других материалов, которые желательно включить в конечную композицию.

Таким образом, настоящее изобретение, кроме того, предоставляет способ изготовления препарата, как описано выше, включающий сначала растворение или суспендирование клиндамицинфосфата в водном носителе, а затем доведение рН полученного в результате раствора или суспензии по существу до нейтрального значения, предпочтительно от рН 7,0 до рН 7,5 включительно.

Нет определенно предпочтительной щелочи, но авторы находят подходящей гидроокись калия, особенно гидроокись натрия. Количество ее такое, которое необходимо для доведения рН водного препарата, содержащего клиндамицинфосфат, до величины от 7 до 7,5, более обобщенно до величины рН от 5,5 до 8,0. Водные препараты, содержащие клиндамицинфосфат, могут быть в виде раствора, суспензии, простой смеси или любой комбинации данных форм. После добавления щелочи, в частности, до конечного значения рН около 6,5, остающийся нерастворенный клиндамицинфосфат быстро переходит в раствор при температуре окружающей среды в присутствии сорастворителя, предпочтительно по меньшей мере, 25 мас.%, особенно, когда сорастворитель представляет собой этанол.

При добавлении соли цинка в клиндамицинфосфат образование комплексов цинка с депротонированными фосфатными группами приводит к образованию нейтрального полимера, но высвобождает протоны и анион, то он не только легко растворим в любой смеси воды и сорастворителя соли цинка, так что будет иметь место тенденция образования кислотного раствора. Когда анион представляет собой, например, ацетат, но также образует менее щелочные или кислые растворы в ассоциации с протонами, чем неорганические анионы, такие как, например, хлорид.

Таким образом, количество щелочи предпочтительно выбирают не только для депротонизации фосфатных групп клиндамицина, которая, как оказывается, происходит при рН 7 или выше, но которая, в частности, в зависимости от условий, может происходить при более низких величинах рН, но также для получения конечной композиции, имеющей рН выше 5,5, предпочтительно 6,0 или выше, после добавления и включения соли цинка.

Используемый здесь термин «водный носитель» относится к любому подходящему жидкому носителю, включающему существенное количество воды, предпочтительно, по меньшей мере, 30%.

В целом предпочтительно, чтобы данный исходный препарат клиндамицинфосфата и соли цинка в водном носителе использовался при получении конечной композиции. Также в целом предпочтительно, чтобы исходный препарат образовывал менее чем 50 мас.% конечной композиции, причем остальные ингредиенты добавлялись после добавления соли цинка. Это обеспечивает возможность образования полимера в оптимальных условиях перед составлением конечной композиции.

Конечно, соль цинка можно добавить перед добавлением щелочи или одновременно с ней, но это может помешать воздействию на клиндамицинфссфат и в целом не является предпочтительным.

Конечную композицию следует в целом выбирать таким обрезом, чтобы не содействовать разложению полимера. Любое разведение носителя, содержащего исходный комплекс, вероятно, приведет к определенному количеству разложившегося полимера, особенно если разведение произведено большой порцией воды. Соответственно, предпочтительно использовать подходящий носитель для местного применения, включающий значительное количество неводного носителя или разбавителя. В этом отношении значительное количество составляет в целом, по меньшей мере, 40% и может достигать приблизительно 80 мас.%.

В целом предпочтительно свободно поддерживать одинаковое соотношение между водным и неводным носителем в течение всего процесса получения и исходного комплекса, и конечной композиции. Нет конкретного соотношения, которое следует соблюдать, но предпочтительно учитывать растворимость клиндамицинфосфата и соли цинка. Клиндамицинфосфат представляет собой не особенно легко растворимое вещество даже в чистом этаноле, в то время как соли цинка, такие как ацетат, легко растворимы в воде и в меньшей степени в этаноле, так что соотношение приблизительно 2:1 неводного и водного носителя в целом может использоваться в конечной композиции, хотя также подходит диапазон приблизительно от 1:1 до 2,5:1. В частности, при исходном получении геля можно использовать более высокие количества неводного сорастворителя. Для специалиста в данной области будут сразу очевидны другие диапазоны. Указанные выше комбинации обеспечивают возможность достаточного растворения клиндамицинфосфата, в то же самое время сохраняя достаточное количество воды для содействия растворению иона цинка и взаимодействию с цвиттерионным клиндамицинфосфатом.

Следует также понимать, что сорастворители для конечной композиции не обязательно должны участвовать в поддержании клиндамицинфосфата в растворе при условии, что они активно его не вытесняют. Вместо этого они могут участвовать в других аспектах композиции, таких, как более подробно описаны ниже. Однако в целом желательно включить определенное количество сорастворителя с целью усиления, стимуляции или поддержания клиндамицинфосфата в растворе, и он может приемлемо составить часть неводного компонента конечной композиции.

Таким образом, предпочтительно использовать уровни соотношения между неводным и водным носителями от 4:1 до 2:3, более предпочтительно от 3:1 до 1:1, в частности, от 2,5:1 до 1,5:1, а особенно - около 2:1, и в исходном носителе, и в конечной композиции, причем соотношение является одинаковым или различным, предпочтительно одинаковым для обоих (растворителей).

Композиции настоящего изобретения могут быть представлены в любой подходящей форме и могут быть в виде кремов, мазей, лосьонов, гелей или в любой другой подходящей форме, но они предпочтительно являются достаточно вязкими для того, чтобы не стекать с участка кожи, на которую они нанесены, и такими, чтобы соответствующее количество композиции можно было бы нанести на выбранную область. Водные и неводные компоненты можно соответствующим образом отобрать для достижения желаемого типа композиции. Предпочтительной формой композиции является гель.

Преимущество настоящего изобретения также состоит в том, что в целом нет необходимости в использовании усилителя проницаемости кожи, такого как диизопропил себацат. В частности, присутствие такого усилителя ведет к большему повышению содержания клиндамицинфосфата в дерме и неизбежно к более высоким уровням клиндамицина в плазме. Напротив, этого в целом удается избежать при использовании композиций настоящего изобретения, особенно в отсутствие усилителей проницаемости кожи.

Авторы изобретения обнаружили, что в настоящем изобретении предпочтительно использовать физически стабилизирующее соединение. Водные композиции цинка и клиндамицинфосфата после хранения могут образовывать кристаллы, и это нежелательно. Таким образом, было обнаружено, что можно избежать такого образования кристаллов включением агентов, таких как пропиленгликоль. Хотя было обнаружено, что пропиленгликоль может использоваться в настоящем изобретении, может использоваться любой другой подходящий гидрофильный растворитель, который также фармацевтически приемлем, такой как глицерин, или различные марки полиэтиленгликолей, или макроголы. Такие стабилизирующие соединения могут использоваться в любом целесообразном количестве, варьирующем от около 1 до около 80 мас.%.

При желании такие гидрофильные растворители или сорастворители могут использоваться в качестве по существу всей дополнительной неводной фазы конечной композиции. Более предпочтительно, дополнительный неводный материал, добавляемый для достижения конечной композиции, содержит некоторое количество любого исходного сорастворителя, используемого при получении исходного препарата комплекса клиндамицинфосфата/цинка. Это количество может составлять до 100%, но предпочтительно составляет от 10 до 50% дополнительного неводного компонента, а более предпочтительно от 15 до 30%, например, около 20%. Большие количества могут иметь тенденцию испаряться и концентрировать раствор, а это может быть нежелательно.

Любое неводное вещество, добавляемое для достижения конечной композиции, предпочтительно является нелетучим или не настолько летучим, чтобы по существу полностью испариться в пределах короткого периода после нанесения на кожу. В этом отношении этанол может рассматриваться как летучее соединение, в то время как, например, пропиленгликоль может рассматриваться как нелетучее соединение.

Было также обнаружено, что композиции настоящего изобретения тиксотропны, и в целом при хранении их вязкость увеличивается. С хранением нет особой проблемы, и предпочтительные композиции настоящего изобретения могут храниться в течение, по меньшей мере, двух лет без нежелательных эффектов.

Кроме того, предлагаются способы лечения дерматозов, включающие нанесение фармакологически эффективного количества композиции, как описано выше. Подходящие количества композиции для нанесения на кожу могут включать от около 0,01 до около 0,3 мл/см², например, более предпочтительно от около 0,05 до около 0,1 мл/см², но нет особенно предпочтительной схемы, и достаточно просто нанести композицию на пораженную область или область, которую желательно лечить.

Дерматозы, подходящие для лечения с использованием настоящего изобретения, в частности, включают вульгарные угри, но также включают любые другие заболевания, которые можно лечить клиндамицином или клиндамицином фосфатом, в частности розовые угри.

Далее настоящее изобретение будет проиллюстрировано с использованием следующих, не ограничивающих примеров. Материалы, используемые в примерах, были получены из следующих источников: Клиндамицинфосфат (по Фармакопее США BN B21946), Genzyme; гранулы гидроокиси натрия (BN B552682), дигидрат ацетат цинка (BN D0325), гидроксиэтилцеллюлоза (BN 9906B038) и пропиленгликоль (BN 08101-1), August Wolff; этанол (99-100 об.%/об.) и этанол (96 об.%/об.), BDH; пропиленгликоль 400, Sigma Pharmaceuticals; ацетат цинка (безводный), Aldrich Chemical Co.; диизопропил себацат, А&Е Connock Ltd.; и мембрана Spectra/Por® Biotech СЕ (MWCO 5000), NBS Biologicals, Cambs, UK. Деионизированную воду получали с использованием очистителя воды Option 3 (Elga).

Примеры будут иллюстрироваться с использованием сопровождающих чертежей, на которых:

На фиг.1 показаны кривые текучести, представляющие поведение композиций, имеющих молярное соотношение между клиндамицинфосфатом (КФ) и ацетатом цинка (ZnA) 1:1,5.

На фиг.2 показаны кривые текучести, представляющие поведение композиций из примеров II и IV патента US-A-4621075, по сравнению с композициями настоящего изобретения.

На фиг.3 показаны кривые текучести, представляющие поведение композиций патента US-A-4621075, но содержащих воду в количествах от 0 до 40%.

На фиг.4 показан эффект высвобождения КФ из P&G II, P&G IV, комплекса по изобретению и композиции изобретения (молярное соотношение КФ:ZnA 1:1) с течением времени.

Фиг.5 демонстрирует воздействие добавления воды в количестве 5, 15 и 40% в композиции P&G на скорость высвобождения клиндамицинфосфата.

Пример 1

Гель клиндамицина 1 мас.%/мас.

Способ получения

1. КОМПОЗИЦИЯ

Композицию составляют, как показано ниже:

Ингредиент	Композиция стандартной лекарственной формы (мас.%/мас.)
Комплекс
Клиндамицинфосфат	1,1881,2
Очищенная вода	12,0
Этанол 96%	10,0
Гидроокись натрия 30 мас.%/мас.	сколько требуется для доведения рН до 7,5
Дигидрат ацетата цинка	0,516
Композиция
Гидроксиэтилцеллюлоза	1,0
Пропиленгликоль	40,0
Этанол 96%	10,0
Очищенная вода	сколько требуется (q.s.) до 100%
1 Эквивалентно 1,0% клиндамицину2 Для удобства он именуется клиндамицином 1%3 С поправкой загрузки партии на активность клиндамицинфосфата

2. ИЗГОТОВЛЕНИЕ

Комплекс

a) Смешать этанол и очищенную воду с использованием гомогенизатора.

b) При непрерывной гомогенизации добавить клиндамицинфосфат (с поправкой массы на анализ и содержание воды) для образования суспензии.

c) При продолжающемся смешивании медленно добавить гидроокись натрия 30 мас.%/мас. до рН 7,5 (давая возможность клиндамицинфосфату раствориться). Зарегистрировать рН и рассчитать общее количество добавленной воды.

d) Растворить дигидрат ацетата цинка в очищенной воде и смешивать до образования прозрачного раствора.

e) При продолжающейся гомогенизации добавить раствор ацетата цинка до рН 7,5 раствора клиндамицинфосфата. Продолжать смешивание до образования однородного, прозрачного, белого геля.

Данный процесс можно проводить в виде изготовления ряда более мелких партий загрузки.

Целлюлозная основа геля

f) Смешать пропиленгликоль и этанол 96% до получения однородной массы.

g) При гомогенизации добавить гидроксиэтилцеллюлозу до тех пор, пока не образуется прозрачный, однородный гель.

Изготовление конечной формы геля

h) Добавить комплекс клиндамицинфосфата и цинка в основу геля и смешивать до тех пор, пока не будет получен однородный, белый непрозрачный гель.

i) Добавить воду до 100% и смешивать до однородности.

j) Заполнить в тубы.

Пример 2

В патенте US-A-4621075 раскрыты комбинации клиндамицинфосфата и ацетата цинка в неводном носителе для местного применения в молярном соотношении более чем 1:1,2. В патенте заявлено, что соотношения ниже данного приводят к плохому гелеобразованию или оно отсутствует. Данный пример устанавливает различия между композициями настоящего изобретения и патента US-A-4621075 (именуемого здесь «патентом P&G» или просто «P&G»). Используемая здесь аббревиатура КФ представляет клиндамицинфосфат, a ZnA представляет дигидрат ацетата цинка.

В противоположность патенту было обнаружено, что образование геля происходило при молярном соотношении КФ:ZnA 1:1. Все композиции P&G были очень маслянистыми на ощупь.

Реология композиций настоящего изобретения и композиций P&G исследуется в данном примере. Простые жидкости, скорость течения