PatentDB.ru — поиск по патентным документам

Новые соединения для модулирования клеточной пролиферации

Патент 2277531

Новые соединения для модулирования клеточной пролиферации (патент 2277531)

Авторы

Правообладатели

Классы МПК

Новые соединения для модулирования клеточной пролиферации

Иллюстрации

Новые соединения для модулирования клеточной пролиферации (патент 2277531)
Новые соединения для модулирования клеточной пролиферации (патент 2277531)
Новые соединения для модулирования клеточной пролиферации (патент 2277531)
Новые соединения для модулирования клеточной пролиферации (патент 2277531)
Показать все

Изобретение относится к новым соединениям формулы I

и формулы II

а также их эфирам, которые могут использоваться для лечения нарушений клеточной пролиферации. Кроме того, изобретение относится к фармацевтической композиции для модуляции клеточной пролиферации, содержащей соединение формулы I или его эфир. 7 н. и 55 з.п. ф-лы, 2 табл., 25 ил.

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые могут использоваться для лечения различных нарушений клеточной пролиферации, таких как рак.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Широкий диапазон факторов роста координируют клеточную пролиферацию и дифференциацию. Злокачественные клетки появляются в результате ступенчатой прогрессии событий, которые включают нерегулируемую экспрессию факторов роста или компонентов их сигнальных путей. Случаи фосфорилирования тирозина, инициированные киназами рецепторов, цитоплазмы и ядер и регулируемые фосфатазами, являются центральными в данном процессе. Мутация, гиперактивация, транслокация и чрезмерная экспрессия тирозинкиназы белков - все они ассоциированы с образованием опухолей. Помимо увеличения скоростей пролиферации, а также иммортализации клеток, чрезмерная экспрессия тирозинкиназы может приводить к морфологической трансформации и вызывать прочную независимость, вносящую вклад в усиление миграторной способности и возможности индукции метастазов.

Было показано, что некоторые соединения со структурами, базирующимися на мимикрии АТФ, или фософотирозин являются эффективными ингибиторами. Было показано, что структуры, базирующиеся на фософотирозине, являются более избирательными ингибиторами тирозинкиназы. Ввиду их способности ингибировать фософорилирование тирозина, данные соединения могут изменять реакции клеток, факторы роста или другой процесс, управляемый активностью тирозинкиназы, включая нерегулируемый рост в результате чрезмерной экспрессии, мутации или транслокации тирозинкиназы. Ингибирование тирозинкиназы, играющее центральную роль в пролиферативных сигнальных путях метаболизма или в путях метаболизма, регулирующих структуру клеточного цитоскелета, даже временное или неполное ингибирование, может быть достаточным для перевода раковой клетки из цикла пролиферации в запрограммированную смерть клетки или апоптоз. Смерть путем апоптоза наиболее часто наблюдается при эффективном воздействии ингибиторами тирозинкиназы.

Избирательное ингибирование конкретной тирозинкиназы предполагает способ роста мишеневых раковых клеток с высокой степенью специфичности и минимальной токсичности по отношению к нормально растущим клеткам и тканям. Таким образом, специфичные ингибиторы тирозинкиназы весьма перспективны в качестве противораковых лекарственных средств. Было идентифицировано некоторое количество малых молекул, которые действуют как ингибиторы тирозинкиназы. Например, некоторые фенилакрилонитрильные соединения были описаны как ингибиторы тирозинкиназы, эффективные в отношении ингибирования клеточной пролиферации (см., например, US 5891917, US 5217999, US 5773476, US 5935993, US 5656655, US 5677329 и US 5789427).

Ингибирование тирозинкиназы предполагает один механизм, с помощью которого клеточная пролиферация может быть ингибирована. Специалисту в данной области понятно, что другие механизмы ингибирования также могут быть включены.

Имеется потребность в разработке соединения, которое бы ингибировало клеточную пролиферацию.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящее время были идентифицированы некоторые новые соединения, которые ингибируют аномальную клеточную пролиферацию, например, рост раковых клеток. Данные соединения не ингибируют рост нормальных клеток.

Соответственно, настоящее изобретение включает соединения формулы I и их соли, сольваты и гидраты:

где

R1 и R2, каждый, независимо, выбран из группы, включающей H, OH, C1-6алкил, C1-6алкокси, NH2, NH-C1-6алкил, N(C1-6 алкил)(C1-6алкил), SH, S-C1-6алкил, O-Si(C1-6алкил)(C1-6алкил)(C1-6 алкил), NO2, CF3, OCF3 и галоген;

R3 выбран из группы, включающей H, OH, C1-6алкил, C1-6 алкокси, NH2,NH-C1-6алкил, N(C1-6алкил)(C1-6алкил), SH, S-C1-6 алкил, О-Si(C1-6алкил)(C1-6алкил)(C1-6алкил), NO2, галоген и CH2-S-(CH2)nAr;

R4 выбран из группы, включающей C(X)R5, SO3Ar, NH2, NH-C1-6 алкил, N(C1-6алкил)(C1-6алкил), P(O)(OH)2, P(O)(OC1-6алкил)2 и C(NH2)=C(CN)2;

X выбран из O, S, NH и N-C1-6алкила;

R5 выбран из группы, включающей NH2, OH, NH(CH2)pAr, NH(CH2)pOH, (CH2)pOC1-6алкил, C1-6алкил, C1-6алкокси, NHNH2, NHC(O)NH2, NHC(O)C1-6алкокси, N-морфолино и N-пирролидино;

Ar представляет собой ароматическую или гетероароматическую группу, незамещенную или замещенную 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей OH, C1-6алкил, C1-6алкокси, NH2, NH-C1-6алкил, N(C1-6алкил)(C1-6алкил), SH, S-C1-6алкил, NO2, CF3, OCF3 и галоген;

n равно 0-4; и

p равно 1-4.

Настоящее изобретение далее включает соединения формулы II и их соли, сольваты и гидраты:

где

R1 и R2, каждый, независимо, выбран из группы, включающей H, OH, C1-6алкил, C1-6алкокси, NH2, NH-C1-6алкил, N(C1-6алкил)(C1-6 алкил), SH, S-C1-6алкил, O-Si(C1-6алкил)(C1-6алкил)(C1-6алкил), NO2, CF3, OCF3 и галоген;

R3 выбран из группы, включающей H, OH, C1-6алкил, C1-6 алкокси, NH2,NH-C1-6алкил, N(C1-6алкил)(C1-6алкил), SH, S-C1-6 алкил, О-Si(C1-6алкил)(C1-6алкил)(C1-6алкил), NO2, галоген и CH2-S-(CH2)nAr;

Ar представляет собой ароматическую или гетероароматическую группу, незамещенную или замещенную 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей OH, C1-6алкил, C1-6алкокси, NH2, NH-C1-6алкил, N(C1-6алкил)(C1-6алкил), SH, S-C1-6алкил, NO2, CF3, OCF3 и галоген;

R6 выбран из группы, включающей Ar, OH и OC1-6алкил;

X выбран из О и S;

n равно 0-4; и

p равно 1-4.

Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы III и их солям, сольватам и гидратам:

где

R1 и R2, каждый, независимо, выбран из группы, включающей H, OH, C1-6алкил, C1-6алкокси, NH2, NH-C1-6алкил, N(C1-6алкил)(C1-6 алкил), SH, S-C1-6алкил, O-Si(C1-6алкил)(C1-6алкил)(C1-6алкил), NO2, CF3, OCF3 и галоген;

R3 выбран из группы, включающей H, OH, C1-6алкил, C1-6 алкокси, NH2,NH-C1-6алкил, N(C1-6алкил)(C1-6алкил), SH, S-C1-6 алкил, О-Si(C1-6алкил)(C1-6алкил)(C1-6алкил), NO2, галоген и CH2-S-(CH2)nAr;

Ar представляет собой ароматическую или гетероароматическую группу, незамещенную или замещенную 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей OH, C1-6алкил, C1-6алкокси, NH2, NH-C1-6алкил, N(C1-6алкил)(C1-6алкил), SH, S-C1-6алкил, NO2, CF3, OCF3 и галоген;

R7 выбран из группы, включающей OH, NH2 и OC1-6алкил;

X выбран из 0 и S; и

n равно 0-4.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения, предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение по изобретению и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения, предложен способ модулирования клеточной пролиферации, предпочтительно, ингибирования клеточной пролиферации, включающий введение эффективного количества соединения по изобретению в клетку или животному, нуждающемуся в этом. Изобретение также включает применение соединения по изобретению для модуляции клеточной пролиферации, предпочтительно, ингибирования клеточной пролиферации. Изобретение далее включает применение соединения по изобретению для получения лекарственного средства для модуляции клеточной пролиферации, предпочтительно, ингибирования клеточной пролиферации.

В предпочтительном осуществлении настоящее изобретение относится к способу ингибирования пролиферации раковой клетки путем введения эффективного количества соединения по изобретению в клетку или животному, нуждающемуся в этом. Обработанная раковая клетка может быть любого типа рака, включая лейкемию, лимфому, миелому, метастазированную карциному, саркому или любое другого вида злокачественное преобразование или какую-либо другую злокачественность. Изобретение также включает применение соединения по изобретению для модуляции пролиферации раковых клеток, предпочтительно, ингибирования пролиферации раковых клеток. Изобретение далее включает применение соединения по изобретению для получения лекарственного средства для модуляции пролиферации раковых клеток, предпочтительно, ингибирования пролиферации раковых клеток.

В другом аспекте, изобретение относится к способу модулирования активности тирозинкиназы в клетке путем введения эффективного количества соединения по изобретению. В следующем аспекте, изобретение относится к способу ингибирования активности тирозининазы в клетке путем введения эффективного количества соединения по изобретению. Настоящее изобретение также относится к применению соединения по изобретению для модуляции, предпочтительно, ингибирования активности тирозинкиназы. Настоящее изобретение далее относится к применению соединения по изобретению для получения лекарственного средства для модуляции активности тирозинкиназы, предпочтительно, ингибирования активности тирозинкиназы. Должно быть понятно, что ингибирование клеточного роста с помощью соединений по изобретению может быть осуществлено и по другим механизмам.

Другие признаки и преимущества настоящего изобретения будут понятны из следующего подробного описания. Следует учесть, однако, что подробное описание и конкретные примеры, иллюстрирующие предпочтительные осуществления изобретения, даны только в целях иллюстрации, поскольку различные изменения и модификации сущности и объема изобретения будут понятны специалисту в данной области исходя из данного подробного описания.

Краткое описание чертежей

Изобретение далее проиллюстрировано чертежами, в которых:

Фигура 1 представляет собой гистограмму, на которой показан эффект CR4 на дифференцировку клеток нормального костного мозга в культуре.

Фигура 2 представляет собой гистограмму, на которой показан лизис клеток острой лимфобластной лейкемии, положительных по филадельфийской хромосоме, в культуре при действии низких доз CR4.

Фигура 3 представляет собой гистограмму, на которой показан лизис Z119 клеток острой лимфобластной лейкемии, положительных по филадельфийской хромосоме, в культуре при действии низких доз CR4.

Фигура 4 представляет собой гистограмму, на которой показан лизис AML-3 клеток острой миелоидной лейкемии в культуре при действии низких доз CR4.

Фигура 5 представляет собой гистограмму, на которой показан лизис Ly-MN клеток лимфомы в культуре при действии низких доз CR4.

Фигура 6 представляет собой гистограмму, на которой показан лизис клеток первичной ювенильной миело-моноцитарной лейкемии при действии низких доз CR4.

Фигура 7 представляет собой гистограмму, на которой показан лизис OCI-LY2 клеток лимфомы в культуре при действии низких доз CR4.

Фигура 8 представляет собой гистограмму, на которой показан лизис ALL клеток, положительных по филадельфийской хромосоме, в культуре при действии CR17 и CR21.

Фигура 9 представляет собой гистограмму, на которой показан эффект CR17 и CR21.

Фигура 10 представляет собой гистограмму, на которой показан лизис ALL клеток, положительных по филадельфийской хромосоме, в культуре при действии CR24.

Фигура 11 представляет собой гистограмму, на которой показан лизис ALL клеток, положительных по филадельфийской хромосоме, в культуре при действии CR19.

Фигура 12 представляет собой гистограмму, на которой показан эффект CR19 на дифференцировку клеток нормального костного мозга в культуре.

Фигура 13 представляет собой гистограмму, на которой показан эффект CR24, CR17 и CR21 на дифференцировку клеток нормального костного мозга в культуре.

Фигура 14 представляет собой гистограмму, на которой показан эффект очистки in vitro нормального костного мозга с помощью CR4.

Фигура 15 представляет собой гистограмму, на которой показан эффект очистки in vitro от Z119 клеток острой лимфобластной лейкемии с помощью CR4.

Фигура 16 представляет собой гистограмму, на которой показан эффект очистки in vitro от OCI-Ly2 клеток лимфомы с помощью CR4.

Фигура 17 представляет собой гистограмму, на которой показан эффект очистки in vitro от OCI-AML-3 клеток острой миелоидной лейкемии с помощью CR4.

Фигура 18 представляет собой гистограмму, на которой показан эффект очистки in vitro от Рамос В клеток лимфомы Беркитта с помощью CR4.

Фигура 19 представляет собой гистограмму, на которой показан лизис HuNS1 клеток множественной миеломы в культуре при действии низких доз CR4.

Фигуры 20A и В представляют собой гистограмму, на которых показано клеточное окрашивание после лечения острой лимфобластной лейкемии с положительной филадельфийской хромосомой in vivo уNOD-SCID мышей.

Фигура 21 представляет собой гистограмму, на которой показан эффект очистки in vitro клеток нормальной костной ткани с помощью CR11.

Фигура 22 представляет собой гистограмму, на которой показан эффект очистки in vitro от клеток острой лимфобластной лейкемии, положительных по филадельфийской хромосоме, с помощью CR11.

Фигура 23 представляет собой авторадиограф, на котором показаны ALL клетки линии Z119 и Z181, положительные по филадельфийской хромосоме (Ph+), (5x106 клеток/точка), иммунопреципитированные антителами Bcr-Abl.

Фигура 24 представляет собой авторадиограф, на котором показаны ALL клетки линии Z119, положительные по филадельфийской хромосоме (Ph+), (5x106 клеток/точка), иммунопреципитированные антителами Jak2.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

I. Определения

Термин "C1-6алкил", как здесь используется, означает, если не указано иного, алкильные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от одного до шести атомов углерода, и включает метил, этил, пропил, изопропил, трет-бутил и тому подобное.

Термин "C1-6алкокси", как здесь используется, означает, если не указано иного, алкокси радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от одного до шести атомов углерода, и включает метокси, этокси, пропилокси, изопропилокси, трет-бутокси и тому подобное.

Термин "C1-4алкил", как здесь используется, означает, если не указано иного, алкильные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от одного до четырех атомов углерода, и включает метил, этил, пропил, изопропил, трет-бутил и тому подобное.

Термин "C1-4алкокси", как здесь используется, означает, если не указано иного, алкокси радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от одного до четырех атомов углерода, и включает метокси, этокси, пропилокси, изопропилокси, трет-бутокси и тому подобное.

Термин "Ar", как здесь используется, означает незамещенную или замещенную арильную и/или гетероарильную группу, которая в случае гетероарила может содержать до двух гетероатомов, где заместители независимо выбраны из группы, включающей OH, C1-6алкил, C1-6алкокси, NH2, NH-C1-6алкил, N(C1-6алкил)(C1-6алкил), SH, S-C1-6алкил, NO2, CF3, OCF3 и галоген, и включает незамещенный или замещенный фенил, фурил, тиенил, индолил, нафтил, хинолил и тому подобное.

Термин "галоген", как здесь используется, означает галоген и включает хлор, фтор, бром, йод и тому подобное.

Термин "фармацевтически приемлемая соль" означает соль добавления кислоты или соль добавления основания, которая является подходящей или совместимой для лечения пациентов.

Термин "соединение по изобретению", как здесь используется, включает любое соединение формулы I, II или III, как здесь указано (включая все его соли, сольваты или гидраты), а также конкретное соединение, обозначаемое здесь как CR1, CR2, CR3, CR4, CR5, CR8, CR9, CR11, CR12, CR13, CR14, CR15, CR16, CR17, CR18, CR19, CR20, CR21, CR24, CR27, CR28 и CR29 (включая все его соли, сольваты или гидраты).

Термин "фармацевтически приемлемая соль добавления кислоты", как здесь используется, означает любую нетоксичную органическую или неорганическую соль любого основного соединения, представленного формулами I, II и/или III, или любое из его промежуточных соединений. Иллюстративные неорганические кислоты, которые образуют подходящие соли, включают соли хлористоводородной, бромистоводородной, серной и фософорной кислот, а также соли металлов, такие как моногидроортофосфат натрия и гидросульфат калия. Иллюстративные органические кислоты, которые образуют подходящие соли, включают моно-, ди- и трикарбоновые кислоты, такие как гликолевая, молочная, пировиноградная, малоновая, янтарная, глутаровая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, малеиновая, бензойная, фенилуксусная, коричная и салициловая кислоты, а также сульфоновые кислоты, такие как п-толуолсульфоновая и метансульфоновая кислоты. Могут быть получены соли либо моно, либо дикислот, и такие соли могут существовать либо в гидратированной, сольватированной, либо по существу безводной форме. Обычно, соли добавления кислот соединения формул I, II и/или III более растворимы в воде и различных гидрофильных органических растворителях и обычно характеризуются более высокой точкой плавления по сравнению с их свободно-основными формами. Выбор подходящей соли понятен специалисту в данной области. Другие не-фармацевтически приемлемые соли, например, оксалаты, могут быть использованы, например, для выделения соединений формул I, II и/или III при лабораторном применении, или для последующего преобразования в фармацевтически приемлемую соль добавления кислоты.

Термин "фармацевтически приемлемая соль добавления основания", как здесь используется, означает любую нетоксичную органическую или неорганическую соль любого кислотного соединения, представленного формулами I, II и/или III, или любое из его промежуточных соединений. Иллюстративные неорганические основания, которые образуют подходящие соли, включают гидроксид лития, натрия, калия, кальция, магния или бария. Иллюстративные органические основания, которые образуют подходящие соли, включают алифатические, алициклические или ароматические органические амины, такие как метиламин, триметиламин и пиколин или аммиак. Выбор подходящей соли понятен специалисту в данной области.

Термин "сольват", как здесь используется, означает соединение формул I, II и/или III, или фармацевтически приемлемую соль соединения формул I, II и/или III, где молекулы подходящего растворителя включены в кристаллическую решетку. Подходящий растворитель является физиологически приемлемым в назначаемых дозах. Примерами подходящего растворителя является этанол, вода и тому подобное. Когда растворителем является вода, молекулу указывают как "гидрат".

Термин "эффективное количество" или "достаточное количество" средства, как здесь используется, означает количество, достаточное для достижения успешных или желаемых результатов, включая клинические результаты, и как таковое "эффективное количество" зависит от условия, при котором его используют. Например, в случае введения средства, которое ингибирует пролиферации раковых клеток, эффективным количеством средства является, например, количество, которое достаточно для достижения уменьшения пролиферации раковых клеток в сравнении с эффектом, получаемым без введения данного средства.

Как здесь используется и как хорошо известно в данной области, "лечение" представляет собой подход к достижению успешных или желаемых результатов, включая клинические результаты. Успешные или желаемые клинические результаты могут включать, но не ограничиваются ими, ослабление или улучшение одного или нескольких симптомов или состояний, уменьшение продолжительности заболевания, стабилизированное (то есть отсутствие ухудшения) состояние заболевания, предотвращение расширения заболевания, остановку или замедление развития заболевания, улучшение или временное облегчение болезненного состояния и ремиссию (либо частичную, либо полную), как определяемую, так и не определяемую. "Лечение" может также означать увеличение длительности жизни по сравнению с ожидаемым, если лечение не проводить.

"Временное облегчение" заболевания или нарушения означает, что продолжительность и/или нежелательные клинические проявления заболевания или нарушения уменьшены и/или время развития замедлено или продлено в сравнении с тем, если бы лечение не проводилось.

Термин "модуляция", как здесь используется, включает ингибирование или подавление действия или активности (такой как клеточная пролиферация), а также усиление действия или активности.

"Ингибировать", или "подавлять", или "уменьшать" действие или активность, такие как пролиферации раковых клеток, значит уменьшать действие или активность в сравнении с другими подобными состояниями, за исключением интересующего состояния или параметра, или, альтернативно, в сравнении с другими состояниями.

Термин "животное", как здесь используется, включает всех представителей животного мира, включая человека. Предпочтительно, животным является человек.

Термин "клетка", как здесь используется, включает разнообразные клетки. Введение соединения в клетку включает in vivo, ex vivo и in vitro обработку.

Термин "раковые клетки", как здесь используется, включает все виды раковых заболеваний или новообразований.

II. Соединения по изобретению

Были получены новые соединения, которые могут использоваться в модулировании клеточной пролиферации. Как таковые соединения могут использоваться при лечении клеточных пролиферативных заболеваний, таких как рак.

Соответственно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I и их солям, сольватам или гидратам:

где

R1 и R2, каждый, независимо, выбран из группы, включающей H, OH, C1-6алкил, C1-6алкокси, NH2, NH-C1-6алкил, N(C1-6алкил)(C1-6 алкил), SH, S-C1-6алкил, O-Si(C1-6алкил)(C1-6алкил)(C1-6алкил), NO2, CF3, OCF3 и галоген;

R3 выбран из группы, включающей H, OH, C1-6алкил, C1-6 алкокси, NH2,NH-C1-6алкил, N(C1-6алкил)(C1-6алкил), SH, S-C1-6 алкил, О-Si(C1-6алкил)(C1-6алкил)(C1-6алкил), NO2, галоген и CH2-S-(CH2)nAr;

R4 выбран из группы, включающей C(X)R5, SO3Ar, NH2, NH-C1-6 алкил, N(C1-6алкил)(C1-6алкил), P(O)(OH)2, P(O)(OC1-6алкил)2 и C(NH2)=C(CN)2;

X выбран из O, S, NH и N-C1-6алкила;

R5 выбран из группы, включающей NH2, OH, NH(CH2)pAr, NH(CH2)pOH, (CH2)pOC1-6алкил, C1-6алкил, C1-6алкокси, NHNH2, NHC(O)NH2, NHC(O)C1-6алкокси, N-морфолино и N-пирролидино;

Ar представляет собой ароматическую или гетероароматическую группу, незамещенную или замещенную 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей OH, C1-6алкил, C1-6алкокси, NH2, NH-C1-6алкил, N(C1-6алкил)(C1-6алкил), SH, S-C1-6алкил, NO2, CF3, OCF3 и галоген;

n равно 0-4;

m равно 1-4; и

p равно 1-4.

В вариантах осуществления изобретения соединения формулы I являются такими, в которых R1 и R2, каждый, независимо, выбран из группы, включающей H, OH, C1-6алкил, C1-6алкокси, NH2, NH-C1-6алкил, N(C1-6алкил)(C1-6алкил), SH, S-C1-6алкил, O-Si(C1-6 алкил)(C1-6алкил)(C1-6алкил), NO2, CF3, OCF3 и галоген. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения R1 и R2, каждый, независимо, выбран из группы, включающей H, OH, C1-4 алкил, C1-4алкокси, NH2, NH-C1-4алкил, SH, S-C1-4алкил, O-Si(C1-4 алкил)(C1-4алкил)(C1-4алкил), NO2, CF3, OCF3 и галоген. В более предпочтительных вариантах осуществления изобретения R1 и R2, каждый, независимо, выбран из группы, включающей H, OH, OCH3, O-Si(CH3)2(tBu), S-Me, SH и NO2. В наиболее предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения R1 и R2 оба представляют собой OH или OCH3, или R1 представляет собой OCH3, и R2 представляет собой OH.

В следующих вариантах осуществления настоящего изобретения соединения формулы I являются такими, в которых R3 выбран из группы, включающей H, OH, C1-6алкил, C1-6алкокси, NH2,NH-C1-6алкил, N(C1-6алкил)(C1-6алкил), SH, S-C1-6алкил, О-Si(C1-6 алкил)(C1-6алкил)(C1-6алкил), NO2, галоген и CH2-S-(CH2)nAr (где n равно 0-4). В предпочтительных вариантах осуществления изобретения R3 выбран из группы, включающей H, OH, C1-4алкил, C1-4алкокси, NH2,NH-C1-4алкил, N(C1-4алкил)(C1-4алкил), SH, S-C1-4 алкил, NO2 и галоген. В более предпочтительных вариантах осуществления изобретения R3 выбран из группы, включающей H, OH, OCH3, SH, SMe, NO2 и галоген. В наиболее предпочтительных вариантах осуществления изобретения R3 выбран из группы, включающей H, OH и OCH3.

Варианты осуществления изобретения включают соединения формулы I, где R4 выбран из группы, включающей C(X)R5, SO3Ar, NH2, NH-C1-6алкил, N(C1-6алкил)(C1-6алкил), P(O)(OH)2, P(O)(OC1-6 алкил)2 и C(NH2)=C(CN)2 (где m равно 1-4). В предпочтительных вариантах осуществления R4 выбран из группы, включающей C(X)R5 и C(NH2)=C(CN)2. Более предпочтительно, R4 представляет собой C(X)R5. Когда R4 представляет собой C(X)R5, варианты осуществления изобретения включают соединения, где X выбран из О, S, NH и N-C1-6алкила и R5 выбран из группы, включающей NH2, OH, NH(CH2)pAr, NH(CH2)pOH, (CH2)pOC1-6алкил, C1-6алкил, C1-6 алкокси, NHNH2, NHC(O)NH2, NHC(O)C1-6алкокси, N-морфолино и N-пирролидино (где p равно 1-4). В предпочтительном осуществлении, X представляет собой О или S и R5 выбран из группы, включающей NH2, OH, NH(CH2)pAr, (CH2)POH и C1-4 алкокси, (где p равно 1-3). Наиболее предпочтительными являются соединения формулы I, где X представляет собой О и R5 выбран из группы, включающей NH2, OH, NH(CH2)pAr, NH(CH2)POH и OCH3, (где p равно 1-2).

Настоящее изобретение включает соединения формулы I, где термин "Ar" означает незамещенную или замещенную арильную и/или гетероарильную группу, которая, в случае гетероарила может содержать до двух гетератомов, где необязательные заместители независимо выбран из группы, включающей OH, C1-6 алкил, C1-6алкокси, NH2, NH-C1-6алкил, N(C1-6алкил)(C1-6алкил), SH, S-C1-6алкил, NO2, CF3, OCF3 и галоген; включает незамещенные или замещенные фенил, фурил, тиенил, индолил, нафтил, хинолил и тому подобное. В вариантах осуществления настоящего изобретения Ar представляет собой незамещенную фенильную группу или фенильную группу, замещенную 1-4 заместителями, необязательно выбранными из группы, включающей OH, C1-6алкил, C1-6алкокси, NH2, NH-C1-6алкил, N(C1-6алкил)(C1-6алкил), SH, S-C1-6 алкил, NO2, CF3, OCF3 и галоген. В предпочтительных вариантах осуществления Ar представляет собой незамещенную фенильную группу или фенильную группу, замещенную 1-2 заместителями, необязательно выбранными из группы, включающей OH, C1-4алкил, C1-4алкокси, NH2, NH-C1-4алкил, N(C1-4алкил)(C1-4алкил), SH, S-C1-4 алкил, NO2, CF3, OCF3 и галоген. В более предпочтительных вариантах осуществления Ar представляет собой незамещенную фенильную группу или фенильную группу, замещенную 1-2 заместителями, необязательно выбранными из группы, включающей OH, OCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, SH, SCH3, CF3, OCF3 и галоген. В наиболее предпочтительных вариантах осуществления Ar выбран из группы, включающей фенил и 3,4-дигидроксифенил.

Настоящее изобретение далее включает соединения формулы II и их соли, сольваты и гидраты:

где

R1 и R2, каждый, независимо, выбран из группы, включающей H, OH, C1-6алкил, C1-6алкокси, NH2, NH-C1-6алкил, N(C1-6алкил)(C1-6 алкил), SH, S-C1-6алкил, О-Si(C1-6алкил)(C1-6алкил)(C1-6алкил), NO2, CF3, OCF3 и галоген;

R3 выбран из группы, включающей H, OH, C1-6алкил, C1-6 алкокси, NH2, NH-C1-6алкил, N(C1-6алкил)(C1-6алкил), SH, S-C1-6 алкил, О-Si(C1-6алкил)(C1-6алкил)(C1-6алкил), NO2, галоген и CH2-S-(CH2)nAr;

Ar представляет собой ароматическую или гетероароматическую группу, незамещенную или замещенную 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей OH, C1-6алкил, C1-6алкокси, NH2, NH-C1-6алкил, N(C1-6алкил)(C1-6алкил), SH, S-C1-6алкил, NO2, CF3, OCF3 и галоген;

R6 выбран из группы, включающей Ar, OH и OC1-6алкил;

X выбран из О и S;

n равно 0-4; и

p равно 1-4.

В вариантах осуществления изобретения соединения формулы II являются такими, в которых R1 и R2, каждый, независимо, выбран из группы, включающей H, OH, C1-6алкил, C1-6алкокси, NH2, NH-C1-6алкил, N(C1-6алкил)(C1-6алкил), SH, S-C1-6алкил, О-Si(C1-6 алкил)(C1-6алкил)(C1-6алкил), NO2, CF3, OCF3 и галоген. В предпочтительных вариантах осуществления R1 и R2 каждый, независимо, выбран из группы, включающей H, OH, C1-4алкил, C1-4 алкокси, NH2, NH-C1-4алкил, SH, S-C1-4алкил, О-Si(C1-4алкил)(C1-4 алкил)(C1-4алкил), NO2, CF3, OCF3 и галоген. В более предпочтительных вариантах осуществления R1 и R2 каждый, независимо, выбран из группы, включающей H, ОН, ОСН3, О-Si(СН3)2(tBu), S-Me, SH и NO2. В наиболее предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения R1 и R2 оба представляют собой OH или OCH3, или R1 представляет собой OCH3 и R2 представляет собой OH.

В следующих вариантах осуществления настоящего изобретения соединения формулы II являются такими, в которых R3 выбран из группы, включающей H, OH, C1-6алкил, C1-6алкокси, NH2, NH-C1-6алкил, N(C1-6алкил)(C1-6алкил), SH, S-C1-6алкил, О-Si(C1-6алкил)(C1-6алкил)(C1-6алкил), NO2, галоген и CH2-S-(CH2)nAr (где n равно 0-4). В предпочтительных вариантах осуществления изобретения R3 выбран из группы, включающей H, OH, C1-4алкил, C1-4алкокси, NH2, NH-C1-4алкил, N(C1-4алкил)(C1-4алкил), SH, S-C1-4 алкил, NO2 и галоген. В более предпочтительных вариантах осуществления изобретения R3 выбран из группы, включающей H, ОН, ОСН3, SH, SMe, NO2 и галоген. В наиболее предпочтительных вариантах осуществления изобретения R3 выбран из группы, включающей H, OH и OCH3.

Настоящее изобретение далее включает соединения формулы II, где термин "Ar" представляет собой незамещенную или замещенную арильную или гетероарильную группу, которая, в случае гетероарила может содержать до двух гетератомов, где необязательные заместители независимо выбраны из группы, включающей OH, C1-6алкил, C1-6алкокси, NH2, NH-C1-6алкил, N(C1-6 алкил)(C1-6алкил), SH, S-C1-6алкил, NO2, CF3, OCF3 и галоген, и включает незамещенные или замещенные фенил, фурил, тиенил, индолил, нафтил, хинолил и тому подобное. В вариантах осуществления настоящего изобретения Ar представляет собой незамещенную фенильную группу или фенильную группу, замещенную 1-4 заместителями, необязательно выбранными из группы, включающей OH, C1-6алкил, C1-6алкокси, NH2, NH-C1-6алкил, N(C1-6 алкил)(C1-6алкил), SH, S-C1-6алкил, NO2, CF3, OCF3 и галоген. В предпочтительных вариантах осуществления Ar представляет собой незамещенную фенильную группу или фенильную группу, замещенную 1-2 заместителями, необязательно выбранными из группы, включающей OH, C1-4алкил, C1-4алкокси, NH2, NH-C1-4алкил, N(C1-4 алкил)(C1-4алкил), SH, S-C1-4алкил, NO2, CF3, OCF3 и галоген. В более предпочтительных вариантах осуществления изобретения Ar представляет собой незамещенную фенильную группу или фенильную группу, замещенную 1-2 заместителями, необязательно выбранными из группы, включающей OH, OCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, SH, SCH3, CF3, OCF3 и галоген. В наиболее предпочтительных вариантах осуществления изобретения Ar выбран из группы, включающей фенил и 3,4-дигидроксифенил.

Соединения формулы II включают такие, в которых R6 выбран из группы, включающей Ar, OH и OC1-6алкил и p равно 1-4. В предпочтительных вариантах осуществления R6 выбран из группы, включающей Ar и OH и p равно 1-2. Наиболее предпочтительно, когда R6 представляет собой Ar, p равно 1 и когда R6 представляет собой OH, p равно 2. Когда R6 представляет собой Ar, Ar представляет собой незамещенную или замещенную арильную или гетероарильную группу, которая, в случае гетероарила может содержать до двух гетератомов, где необязательные заместители независимо выбраны из группы, включающей OH, C1-6алкил, C1-6 алкокси, NH2, NH-C1-6алкил, N(C1-6алкил)(C1-6алкил), SH, S-C1-6 алкил, NO2, CF3, OCF3 и галоген, и включает незамещенные или замещенные фенил, фурил, тиенил, индолил, нафтил, хинолил и тому подобное. В вариантах осуществления настоящего изобретения Ar представляет собой незамещенную фенильную группу или фенильную группу, замещенную 1-4 заместителями, необязательно выбранными из группы, включающей OH, C1-6алкил, C1-6алкокси, NH2, NH-C1-6алкил, N(C1-6алкил)(C1-6алкил), SH, S-C1-6 алкил, NO2, CF3, OCF3 и галоген. В предпочтительных вариантах осуществления Ar представляет собой незамещенную фенильную группу или фенильную группу, замещенную 1-2 заместителями, необязательно выбранными из группы, включающей OH, C1-4алкил, C1-4алкокси, NH2, NH-C1-4алкил, N(C1-4алкил)(C1-4алкил), SH, S-C1-4 алкил, NO2, CF3, OCF3 и галоген. В более предпочтительных вариантах осуществления изобретения Ar представляет собой незамещенную фенильную группу или фенильную группу, замещенную 1-2 заместителями, необязательно выбранными из группы, включающей OH, OCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, SH, SCH3, CF3, OCF3 и галоген. В наиболее предпочтительных вариантах осуществления изобретения Ar выбран из группы, включающей фенил и 3,4-дигидроксифенил.

Соединения формулы II далее включают такие, в которых X выбран из О и S. В вариантах предпочтительного осуществления X представляет собой O.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы III и его солям, сольватам и гидратам:

где

R1 и R2, каждый, независимо, выбран из группы, включающей H, OH, C1-6алкил, C1-6алкокси, NH2, NH-C1-6алкил, N(C1-6алкил)(C1-6 алкил), SH, S-C1-6алкил, О-Si(C1-6алкил)(C1-6алкил)(C1-6алкил), NO2, CF3, OCF3 и галоген;

R3 выбран из группы, включающей H, OH, C1-6алкил, C1-6 алкокси, NH2, NH-C1-6алкил, N(C1-6алкил)(C1-6алкил), SH, S-C1-6 алкил, О-Si(C1-6алкил)(C1-6алкил)(C1-6алкил), NO2, галоген и CH2-S-(CH2)nAr;

Ar представляет собой ароматическую или гетероароматическую группу, незамещенную или замещенную 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей OH, C1-6алкил, C1-6алкокси, NH2, NH-C1-6алкил, N(C1-6алкил)(C1-6алкил), SH, S-C1-6алкил, NO2, CF3, OCF3 и галоген;

R7 выбран из группы, включающей OH, NH2 и OC1-6алкил;

X выбран из О и S; и

n равно 0-4.

В вариантах осуществления изобретения соединения формулы III являются такими, в которых R1 и R2, каждый, независимо, выбран из группы, включающей H, OH, C1-6алкил, C1-6алкокси, NH2, NH-C1-6алкил, N(C1-6алкил)(C1-6алкил), SH, S-C1-6алкил, О-Si(C1-6 алкил)(C1-6алкил)(C1-6алкил), NO2, CF3, OCF3 и галоген. В предпочтит