Лиганды меланокортиновых рецепторов и фармацевтическая композиция на их основе

Лиганды меланокортиновых рецепторов и фармацевтическая композиция на их основе

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение касается лигандов меланокортиновых (МС) рецепторов, которые имеют конформационно ограниченный кольцевой элемент, который обеспечивает повышенную активность. Данные лиганды предпочтительно демонстрируют селективность к рецепторам МС-3 и/или МС-4 относительно других меланокортиновых рецепторов (в частности рецепторов МС-1) и подходят для применения в фармацевтических композициях и способах лечения.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Меланокортиновые пептиды (меланокортины) представляют собой природные пептидные гормоны животных и человека, которые связывают и стимулируют МС-рецепторы. Примерами меланокортинов являются α-MSH (гормон, стимулирующий меланоциты), γ-MSH, ACTH (адренокортикотропный гормон) и их пептидные фрагменты. MSH известен, главным образом, по его способности регулировать периферическую пигментацию, тогда как АСТН, как известно, индуцирует стероидонеогенез. Меланокортиновые пептиды также опосредуют ряд других физиологических эффектов. Сообщается, что они воздействуют на мотивацию, обучение, память, поведение, воспаление, температуру тела, восприятие боли, кровяное давление, частоту сердечных сокращений, тонус сосудов, натрийурез, кровоток в головном мозге, рост и восстановление нервов, плацентарное развитие, синтез и высвобождение альдостерона, высвобождение тироксина, сперматогенез, вес яичников, секрецию пролактина и FSH, маточное кровотечение у женщин, секрецию сальных желез и феромонов, сексуальную активность, эрекцию, уровни глюкозы в крови, внутриматочный рост плода, поведение, вызываемое пищей, а также другие события, относящиеся к родам.

Рецепторы МС-4 и МС-3 локализованы в гипоталамусе, области головного мозга, которая, как считают, включена в модуляцию пищевого поведения. Показано, что соединения, демонстрирующие селективность относительно рецепторов МС-3/МС-4, изменяют потребление пищи после интрацеребровентрикулярной и периферической инъекции у грызунов. Конкретно, показано, что агонисты снижают потребление пищи, тогда как антагонисты увеличивают потребление пищи. Определена роль рецепторов МС-4 и МС-3 в регуляции массы тела у млекопитающих. Полагают, что рецептор МС-3 влияет на эффективность питания и распределение запасов энергии в жир, тогда как рецептор МС-4 регулирует прием пищи и, возможно, расход энергии. Таким образом, данные подтипы рецепторов, по-видимому, снижают массу тела индивидуальными и взаимно дополняющими путями. Следовательно, соединения, которые стимулируют оба рецептора МС-3 и МС-4, могут дать больший эффект потери массы, чем соединения, которые селективны в отношении или рецептора МС-3, или МС-4.

Широко признано, что нарушения массы тела, такие как ожирение, анорексия и кахексия, являются существенными задачами для здравоохранения, и существует потребность в соединениях и фармацевтических композициях, которые могут лечить такие нарушения.

Заявители обнаружили класс соединений, которые неожиданно имеют высокую аффинность в отношении подтипов рецепторов МС-4 и/или MC-3 и которые обычно селективны в отношении таких МС-рецепторов по сравнению с другими подтипами меланокортиновых рецепторов, в частности подтипа МС-1.

КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение касается класса соединений, которые представляют собой лиганды для рецепторов МС-3 и/или MC-4 и содержат кольцо из 5-8 атомов, которое конформационно ограничивает ориентацию трех боковых фрагментов.

Соединения настоящего изобретения включают все их энантиомерные и диастереомерные формы и фармацевтически приемлемые соли, причем указанные соединения имеют формулу:

где А представляет конформационно ограниченную кольцевую систему, выбранную из группы, включающей:

a) неароматические карбоциклические кольца;

b) ароматические карбоциклические кольца;

c) неароматические гетероциклические кольца;

d) ароматические гетероциклические кольца;

где указанные кольца содержат от 5 до 8 атомов;

W представляет боковой фрагмент, имеющий формулу:

где R выбран из группы, включающей:

a) неароматические карбоциклические кольца;

b) ароматические карбоциклические кольца;

c) неароматические гетероциклические кольца;

d) ароматические гетероциклические кольца;

указанные кольца содержат от 3 до 12 атомов;

J выбран из группы, включающей:

i) -[C(R")_d]_k-, где каждый R" независимо представляет водород, С₁-С₁₂ линейный или разветвленный алкил, -SUB, два фрагмента R", взятые вместе с атомом кислорода, могут образовывать карбонильный фрагмент, два фрагмента R" от любых фрагментов J или фрагмент R" и фрагмент R' от фрагмента T, взятые вместе, могут образовывать карбоциклическое или гетероциклическое конденсированное кольцо, бициклическое кольцо или спироаннелированное кольцо, включающее от 3 до 7 атомов; индекс d имеет значение 1 или 2; индекс k имеет значение 1 или 2;

ii) -N-;

iii) -NR'-, где R' обозначает водород, С₁-С₆ линейный или разветвленный алкил или SUB;

iv) -O-;

v) -S-;

vi) -P(O)- или -P(O)₂-;

vii) и их смеси;

L представляет подходящий связывающий фрагмент;

В включает фрагмент, выбранный из группы, включающей:

a) водород;

b) замещенные или незамещенные ароматические карбоциклические кольца;

c) замещенные или незамещенные ароматические гетероциклические кольца;

d) их смеси;

Y представляет боковой фрагмент, включающий, по меньшей мере, один гетероатом;

Z представляет боковой фрагмент, включающий ароматическое или неароматическое кольцо.

Настоящее изобретение касается также фармацевтических композиций, содержащих описанные здесь лиганды рецепторов МС-3 и/или МС-4, причем указанные лиганды обладают высокой аффинностью и селективностью в отношении подтипов рецепторов МС-3 и/или МС-4 по сравнению с подтипом рецепторов МС-1.

Данные и другие цели, признаки и преимущества будут ясны специалистам в данной области из следующего подробного описания и приложенной формулы изобретения. Все проценты, соотношения и пропорции являются массовыми, если не указано иное. Все температуры приведены в градусах Цельсия (°С), если не указано иначе. Все документы, на которые имеются ссылки в материалах заявки, являются ее частью и включены посредством ссылок.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение касается лигандов рецепторов. Меланокортиновый (МС) класс пептидов опосредует широкий ряд физиологических эффектов. Синтетические пептиды и миметики пептидов, которые модулируют взаимодействие природных МС-лигандов, обладают различными степенями селективности и связывания. Целью настоящего изобретения являются лиганды, которые селективны в отношении рецептора МС-4 или селективны в отношении обоих рецепторов МС-4 и МС-3 при минимальном воздействии на рецепторы МС-1, МС-2 и МС-5.

Неожиданно обнаружено, что конформационное ограничение вращения вокруг ключевой пептидной связи обеспечивает лиганды рецепторов, обладающие повышенной селективностью и связыванием. Ключевым в настоящем изобретении является открытие, что конформационно ограниченная структура в некоторых вариантах может включать структурные изостеры, среди прочего, 5-членные кольца и 6-членные кольца, а также химические связи, которые просто ограничивают вращение нормальной пептидной связи.

Не желая быть связанными теорией, вероятно, подвешенные (присоединенные) фрагменты, получаемые при фиксировании вращения пептида или миметика пептида, начинают отличаться друг от друга по своим физиологическим и биологическим функциям. Подвешенные фрагменты или части центральной кольцевой структуры описаны здесь как "боковые фрагменты W" или "фрагменты", "боковые фрагменты Y" или "фрагменты, имеющие основную часть, часть с четвертичным азотом или их смеси" и "боковые фрагменты Z". Фрагменты обозначены так не только для облегчения дифференциации их предполагаемой функциональности, а также как мнемонический способ, помогающий специалисту в понимании объема изобретения и описанных здесь вариантов. Следовательно, описанные обычным образом фрагменты (боковые фрагменты W) могут играть одну или более ролей в выявлении необходимых физиологических и биологических реакций. Объем настоящего изобретения не ограничивается этой необходимостью дифференциации боковых фрагментов ради ясного определения границ и связей каждой группы, фрагмента или части.

Что касается термина "аминокислота", специалисту в данной области будет понтно, что данный термин обозначает встречающиеся в природе составные элементы пептидов, ферментов и подобного, а также варианты неприродного происхождения. Далее приведен не ограничивающий изобретение перечень обычных аминокислот вместе с их краткими обозначениями и однобуквенными кодами: аланин (Ala, A), аргинин (Arg, R), аспарагин (Asp, N), аспарагиновая кислота (Asp, D), цистеин (Cys, C), глутаминовая кислота (Glu, Q), глутамин (Gln, E), глицин (Gly, G), гистидин (His, H), изолейцин (Ile, I), лейцин (Leu, L), лизин (Lys, K), метионин (Met, M), фенилаланин (Phe, F), пролин (Pro, P), серин (Ser, S), треонин (Thr, T), триптофан (Trp, W), тирозин (Tyr, Y), валин (Val, V). Другие аминокислоты, не встречающиеся в природе, включают: пара-бензоилфенилаланин (Bpa), β-(1-нафтил)аланин (1-Nal), β-(2-нафтил)аланин (2-Nal), β-циклогексилаланин (Cha), 3,4-дихлорфенилаланин (3,4-Dcp), 4-фторфенилаланин (4-Fpa), 4-нитрофенилаланин (4-Npa), 2-тиенилаланин (Tha), 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновую кислоту (Tic), 3-бензотиенилаланин (3-Bal), 4-цианофенилаланин (4-Ypa), 4-йодфенилаланин (4-Ipa), 4-бромофенилаланин (4-Rpa), 4,4'-бифенилаланин (Bip), орнитин (Orn), саркозин (Sar), пентафторфенилаланин (Pfp) и β,β-дифенилаланин (Dip). Для целей настоящего изобретения аминокислоты находятся в виде L-формы (левовращающей), если не указано иное. Для обычных аминокислот D-форму обозначают маленькой буквой в однобуквенной аббревиатуре, например, D-аланин обозначают "a", D-треонин обозначают "t".

Для целей настоящего изобретения при описании конкретных вариантов или примеров один или более фрагментов могут быть идентифицированы или выделены звездочкой, например, R*, J*. Это служит только для отличия одного фрагмента от другого и подчеркивания, что пример фокусируется на изменениях или повторениях в конкретном фрагменте. Например, каждый фрагмент J, будь то J или J*, может включать одинаковые элементы, но для конкретного примера интерес сосредоточен на значении фрагментов J.

Замещенные фрагменты, -SUB

SUB-фрагменты представляют собой фрагменты, способные заменять атомы водорода. Термин "замещенный" используют по всему описанию, и для целей настоящего изобретения термин "замещенный" определяют как "замену атома водорода, двух атомов водорода или трех атомов водорода у атома углерода с образованием части молекулы или замену атомов водорода у соседних атомов углерода с образованием части молекулы". Например, заместитель, который требует замены одного атома водорода, включает галоген, гидроксил и подобные. Замену двух атомов водорода включает карбонил, оксимино и подобные. Замену трех атомов водорода включает циано и подобные. Термин "замещенный" используют по всему данному описанию для указания того, что часть молекулы, среди прочего, ароматическое кольцо, алкильная цепь, может иметь один или более атомов водорода, замененных на заместитель. Например, 4-гидроксифенил является "замещенным ароматическим карбоциклическим кольцом", а 3-гуанидинопропил является "замещенным С₃ алкильным фрагментом". Обозначение "-SUB'" используют, чтобы показать, что заместителем для водорода является фрагмент, который способен образовывать водородные связи, среди прочего, гидроксил, карбонил.

Далее приведены не ограничивающие изобретение примеры частей молекул, которые могут заменять один или более атомов водорода на углероде с образованием SUB-фрагментов:

i) -NHCOR³⁰;

ii) -COR³⁰;

iii) -COOR³⁰;

iv) -COCH=CH₂;

v) -C(=NH)NH₂;

vi) -NHC(=NH)NH₂;

vii) -N(R³⁰)₂;

viii) -NHC₆H₅;

ix) =CHC₆H₅;

x) -CON(R³⁰)₂;

xi) -CONHNH₂;

xii) -NHCN;

xiii) -OCN;

xiv) -CN;

xv) F, Cl, Br, I и их смеси;

xvi) =O;

xvii) -OR³⁰;

xviii) -NHCHO;

xix) -OH;

xx) -NHN(R³⁰)₂;

xxi) =NR³⁰;

xxii) =NOR³⁰;

xxiii) -NHOR³⁰;

xxiv) -CNO;

xxv) -NCS;

xxvi) =C(R³⁰)₂;

xxvii) -SO₃M;

xxviii) -OSO₃M;

xxix) -SCN;

xxx) -P(O)(OH)R³⁰;

xxxi) -P(O)(R³⁰)R³⁰;

xxxii) -P(O)(OH)₂;

xxxiii) -SO₂NH₂;

xxxiv) -SO₂R³⁰;

xxxv) -NO₂;

xxxvi) -CF₃, -CCl₃, -CBr₃;

xxxvii) и их смеси;

где R³⁰ обозначает водород, С₁-С₂₀ линейный или разветвленный алкил, С₆-С₂₀арил, С₇-С₂₀алкиленарил и их смеси; М обозначает водород или солеобразующий катион. Подходящие солеобразующие катионы включают натрий, литий, калий, кальций, магний, аммоний и подобные. Не ограничивающие изобретение примеры алкиленарильного фрагмента включают бензил, 2-фенилэтил, 3-фенилпропил и 2-фенилпропил. Как описано ниже, фрагменты, определенные как "замещенные фрагменты, способные образовывать водородную связь", являются -SUB'-фрагментами, примеры которых включают гидроксил и карбонил.

Для иллюстративных целей далее приведены конформационно ограниченные кольца, имеющие присоединенные к ним фрагменты W, Y и Z, а также SUB-замещенные фрагменты. В данном примере -SUB является ацетатом (группой (ii), в которой R³⁰ обозначает метил):

Для целей настоящего изобретения замещение атома водорода может происходить по основной углеводородной цепи или по боковой цепи.

Конформационно ограниченные лиганды настоящего изобретения включают все энантиомерные и диастереомерные формы и их фармацевтически приемлемые соли, которые описаны здесь ниже, причем указанные лиганды имеют формулу:

где А представляет конформационно ограниченную кольцевую систему, выбранную из группы, включающей:

a) неароматические карбоциклические кольца;

b) ароматические карбоциклические кольца;

c) неароматические гетероциклические кольца;

d) ароматические гетероциклические кольца;

где указанные кольца содержат от 5 до 8 атомов. Специалист может выбрать любую из указанных четырех типов кольцевых систем. Для целей настоящего изобретения термин "карбоциклическое кольцо" определяют как "любое кольцо, которое включает только атомы углерода". Атомы углерода, в свою очередь, могут быть связаны с атомами водорода, например, как в случае циклогексанильных колец, или двумя или более связями могут быть взяты вместе с гетероатомом, например, атомом кислорода, с образованием карбонильной группы. Также два соседних атома водорода могут отсутствовать, образуя тем самым двойную связь между двумя соседними атомами углерода, например, как в циклогексенильном кольце. Кольца могут быть замещены любым количеством других атомов в дополнение к 3 фрагментам W, Y и Z, описанным здесь ниже. Для целей настоящего изобретения термин "гетероциклическое кольцо" определяют как "кольцо, которое включает, по меньшей мере, один атом, отличный от углерода, в частности азот". Не ограничивающие изобретение примеры гетероциклических колец включают пиперидин, кетопиперазин, кетодиазепин, пролин, пиперазин, пирролин и пирролидон.

Не ограничивающие изобретение примеры неароматических карбоциклических и гетероциклических колец включают:

a)

;

b)

;

c)

;

d)

;

e)

;

f)

;

g)

;

h)

;

i)

;

j)

;

k)

;

где фрагменты W, Y и Z описаны ниже.

Т выбран из группы, включающей:

i) -C(R')_d-, где каждый R' независимо представляет водород, С₁-С₆ линейный или разветвленный алкил, -SUB или их смесь, d представляет индекс, имеющий значение 1 или 2;

ii) -N-;

iii) -NR'-, где R' представляет водород, С₁-С₆ линейный или разветвленный алкил, -SUB или фрагмент W, Y или Z; в некоторых вариантах R' представляет водород, не ограничивающие изобретение примеры которых включают конформационно ограниченные аналоги с кольцами, имеющими формулы:

iv) -O-

v) -S-

vi) -P(O)-, например, в сочетании с конформационно ограниченными аналогами, кольца которых имеют формулы:

.

J выбран из группы, включающей:

i) -[C(R")_d]_k-, где каждый R" независимо представляет водород, С₁-С₁₂ линейный или разветвленный алкил, -SUB, два фрагмента R", взятые вместе с атомом кислорода, могут образовывать карбонильную группу, два фрагмента R" от любых фрагментов J или фрагмент R" и фрагмент R' от фрагмента T, взятые вместе, могут образовывать карбоциклическое или гетероциклическое конденсированное кольцо, бициклическое кольцо или спироаннелированное кольцо, включающее от 3 до 7 атомов; индекс d имеет значение 1 или 2; индекс k имеет значение 1 или 2; в одном варианте, по меньшей мере, один фрагмент J включает группу -CF₂-; в другом варианте J имеет формулу -CH₂-, -С(О)- и их смесь; варианты конденсированных колец J включают конформационно ограниченные кольца, имеющие формулу:

однако R" может образовывать гетероциклические кольца, например, циклический простой эфир, имеющий формулу:

ii) -N-;

iii) -NR'-, где R' обозначает водород, С₁-С₆ линейный или разветвленный алкил или фрагмент SUB;

iv) -O-;

v) -S-;

vi) -P(O)- или -P(O)₂-, например, в сочетании с другими фрагментами J или Т могут образовывать части, имеющие формулу -OP(O)-, -OP(O)R³⁰-, -OP(O)O- или -OP(O)R³⁰O-;

vii) и их смеси.

Боковые фрагменты W

Фрагменты W настоящего изобретения представляют собой первый боковой фрагмент, присоединенный к конформационно ограниченному кольцу. Вообще фрагмент W имеет формулу:

где J такой, как определено здесь выше. Фрагменты W настоящего изобретения имеют несколько аспектов, которые, между прочим, касаются выбора фрагмента В, выбора фрагментов, которые включают основную цепь фрагмента W, и выбора фрагмента R.

Фрагменты R

R выбран из группы, включающей:

a) замещенные или незамещенные неароматические карбоциклические кольца;

b) замещенные или незамещенные ароматические карбоциклические кольца;

c) замещенные или незамещенные неароматические гетероциклические кольца;

d) замещенные или незамещенные ароматические гетероциклические кольца;

где указанные кольца содержат от 3 до 12 атомов. Не ограничивающие изобретение примеры ароматических и неароматических карбоциклических колец включают циклопропил, циклобутанил, циклопентанил, циклогексанил, циклогексенил, циклогептанил, бицикло[0.1.1]бутанил, бицикло[0.1.2]пентанил, бицикло[0.1.3]гексанил (туйянил), бицикло[0.2.2]гексанил, бицикло[0.1.4]гептанил (каранил), бицикло[2.2.1]гептанил (норборанил), бицикло[0.2.4]октанил (кариофилленил), спиропентанил, дициклопентанспиранил, декалинил, фенил, бензил, нафтил, инденил, 2Н-инденил, азуленил, фенантренил, антраценил, флуоренил, аценафтиленил, 1,2,3,4-тетрагидронафталенил и подобные. Не ограничивающие изобретение примеры ароматических и неароматических гетероциклических колец включают: пирролил, 2Н-пирролил, 3Н-пирролил, пиразолил, 2Н-имидазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, изоксазолил, оксазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, 2Н-пиран-2-онил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиперазинил, втор.-триазинил, 4Н-1,2-оксазинил, 2H-1,3-оксазинил, 1,4-оксазинил, морфолинил, азепинил, оксепинил, 4Н-1,2-диазепинил, инденил, 2Н-инденил, бензофуранил, изобензофуранил, индолил, 3Н-индолил, 1Н-индолил, бензоксазолил, 2Н-1-бензопиранил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, 2Н-1,4-бензоксазинил, пирролидинил, пирролинил, хиноксалинил, пирролил, фуранил, тиофенил, бензимидазолил и подобные. Каждое из таких колец может быть замещено подходящим образом одним или более фрагментами -SUB.

В одном варианте настоящего изобретения фрагменты R представляют фенил и замещенный фенил, среди прочего, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 3,5-дифторфенил, 4-хлорфенил и 4-гидроксифенил.

В другом варианте настоящего изобретения фрагменты R включают кольца, которые выбраны из группы, включающей замещенный и незамещенный фенил, α-нафтил, β-нафтил, 1-хинолинил, 2-хинолинил, 3-хинолинил, 4-хинолинил, 5-хинолинил, 6-хинолинил, 7-хинолинил, 8-хинолинил, 1-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 1-пиридинил, 2-пиридинил, 3-пиридинил или 4-пиридинил.

Другой вариант включает фрагменты R, которые представляют фенил, α-нафтил или β-нафтил.

Фрагменты L

L представляет связывающую группу, которая служит для соединения двух или более фрагментов конформационно ограниченных лигандов рецепторов. Следующее описание фрагментов L применимо к связывающим группам настоящего изобретения. Связывающие группы настоящего изобретения могут включать любые атомы или группы атомов, которые подходящим образом связывают два или более фрагментов. Один пример подходящего класса фрагментов L относится к классу связывающих фрагментов с "пептидной связью, карбонилом и модифицированным карбонильным фрагментом". В одном или более вариантах настоящего изобретения фрагменты L могут отсутствовать.

Не ограничивающие изобретение примеры фрагментов L из данного класса пептидных связей, карбонильных и модифицированных карбонильных фрагментов выбраны из группы, включающей:

i) -[C(R¹¹)₂]_p-, где р равно от 0 до 12;

ii) -[C(R¹¹)₂]_p(СН=СН)_q-, где р равно от 0 до 12; q равно от 1 до 6;

iii) -(R¹²)_tC(X)(R¹²)_t-;

iv) -C(X)NR¹¹-;

v) -C(X)R¹²C(X)-;

vi) -C(X)NR¹¹C(X)-;

vii) -C(X)NR¹¹R¹²NR¹¹C(X)-;

viii) -NR¹¹C(X)-;

ix) -NR¹¹C(X)NR¹¹-;

x) -NR¹¹C(X)R¹²NR¹¹-;

xi) -NR¹¹R¹²C(X)NR¹¹-;

xii) -NR¹¹C(X)R¹²C(X)O-;

xiii) -OC(X)R¹²C(X)NR¹¹-;

xiv) -NR¹¹C(X)NR¹¹R¹²-;

xv) -R¹²NR¹¹C(X)NR¹¹-;

xvi) -R¹²NR¹¹C(X)NR¹¹R¹²-;

xvii) -NR¹¹-;

xviii) -R¹²NR¹¹-;

xix) -NR¹¹R¹²-;

xx) -NR¹¹N=N-;

xxi) -NR¹¹NR¹¹-;

xxii) -OR¹²-;

xxiii) -R¹²O-;

xxiv) -(R¹²)_tOC(O)(R¹²)_t-;

xxv) -(R¹²)_tC(O)O(R¹²)_t-;

xxvi) -(R¹²)_tOC(O)O(R¹²)_t-;

xxvii) -S-;

xxviii) -(R¹²)_tS(R¹²)_t-;

xxix) -(R¹²)_tS(X)(R¹²)_t-;

xxx) -(R¹²)_tS(X)₂(R¹²)_t-;

xxxi) -(R¹²)_tNR¹¹S(X)(R¹²)_t-;

xxxii) -(R¹²)_tS(X)NR¹¹(R¹²)_t-;

xxxiii) -(R¹²)_tNR¹¹S(X)₂(R¹²)_t-;

xxxiv) -(R¹²)_tS(X)₂NR¹¹(R¹²)_t-;

где R¹¹ представляет водород, линейный или разветвленный С₁-С₁₀алкил, гидроксил, -SUB или их смеси; R¹² представляет С₁-С₁₆ линейный или разветвленный, замещенный или незамещенный алкилен, замещенный или незамещенный фенилен или их смеси; или R¹¹ и R¹², взятые вместе, могут образовывать кольцо; Х представляет кислород, серу, =NR¹¹ и их смеси; t равно 0 или 1.

Следующий список относится к одному из вариантов фрагментов L:

i) -C(O)NH-;

ii) -C(O)NHC(O)-;

iii) -NHC(O)-;

iv) -NH-;

v) -(CH₂)_bNH-, где b равно от 1 до 3;

vi) -NH(CH₂)_b-, где b равно от 1 до 3.

Следующий список относится к другому варианту фрагментов L:

i) -(CH₂)_p-, где p равно от 0 до 12;

ii) -C(O)-;

iii) -(CH₂)_bNH-, где b равно от 1 до 3.

Другие варианты настоящего изобретения могут использовать только -NH- группу в качестве связывающего фрагмента, тогда как некоторые варианты используют оба фрагмента -С(О)NH- и -NHC(О)-. Еще другие варианты выбирают в равной степени из следующих фрагментов L:

i) -C(O)NH)-;

ii) -NHC(O);

iii) -NH-.

Другие варианты могут включать комбинации карбонильных и модифицированных карбонильных фрагментов L, например имеющих следующие формулы:

i) -C(O)-;

ii) -C(=NH)-;

iii) -C(O)NH-;

iv) -C(=NH)NH-;

v) -NHC(O)-;

vi) -NHC(=NH)-;

vii) -NHC(=NH)NH-;

или только модифицированные карбонильные фрагменты, имеющие следующие формулы:

i) -C(=NH)-;

ii) -C(=NH)NH-;

iii) -NHC(=NH)-;

iv) -NHC(=NH)NH-.

Примеры фрагментов L, где R¹¹ и R¹², два фрагмента R¹¹ или два фрагмента R¹², взятые вместе, образуют кольцо, включают конформационно ограниченные фрагменты L:

однако кольца, образованные R¹¹ и R¹², могут также включать один или более гетероатомов, например, в связывающих фрагментах формулы:

Фрагменты В

Фрагменты В настоящего изобретения включают несколько определенных аспектов, причем каждый аспект имеет много вариантов в зависимости от требований, которые специалист устанавливает для лигандов рецептора.

Фрагменты В не требуют наличия хирального центра, но многие варианты В, описанные здесь, включают хиральный центр. Некоторые не ограничивающие изобретение примеры В, имеющие и не имеющие хирального центра, перечислены ниже.

Специалист в области лигандов рецепторов МС-4, МС-3 и МС-4 и МС-3 будет понятно, что когда любые два из R², R³ и R⁴ являются одинаковыми, то В не содержит хирального центра, пока ни один из R², R³ и R⁴ не содержит хирального центра, или два из R², R³ и R⁴, взятые вместе, не образуют кольцо с хиральным центром. Фрагменты В представлены следующей формулой:

где R², R³ и R⁴ описаны ниже.

Первый аспект В относится к фрагментам, где R², R³ и R⁴ независимо выбраны из группы:

А) колец, включающих

a) замещенные или незамещенные ароматические карбоциклические кольца;

b) замещенные или незамещенные ароматические гетероциклические кольца; и

c) их смеси;

B) водорода;

С) SUB-фрагментов и

D) их смесей.

Не ограничивающие изобретение примеры замещенных или незамещенных колец, соответствующих (А), приведенных выше, включают: бензил, 4-гидроксибензил, 3-хлорбензил, 4-хлорбензил, 3,5-дихлорбензил, 4-фторбензил, (имидазол-2-ил)метил, (имидазол-4-ил)метил, 2-фенилэтил, 2-(4-гидроксифенил)этил, 3-(4-гидроксифенил)пропил и подобные.

В одном конкретном варианте данного первого аспекта фрагментов В, указанные фрагменты В включают хиральный фрагмент, имеющий формулу:

где R² и R³ каждый независимо представляет водород, -С(X)N(R¹³)₂, -N(R¹³)₂, -N⁺(R¹³)₃D^-, -С(X)N⁺(R¹³)₃D^-, -N(R¹³)С(X)R¹⁴ и их смеси, при условии, что R² и R³ не являются одинаковыми; R¹³ представляет водород, С₁-С₁₀алкил или их смеси; R¹⁴ представляет С₁-С₁₆ линейный или разветвленный, замещенный или незамещенный алкил, С₇-С₁₆ линейный или разветвленный, замещенный или незамещенный алкиленарил; Х представляет кислород, серу, =NR¹³ и их смеси; D представляет солеобразующий анион; R⁴ представляет С₇-С₁₆ замещенный или незамещенный алкиларилен, среди прочих, бензил и замещенный бензил. Конкретные примеры R² и R³ включают -СН₂С(О)СН₃, -NHC(О)СН₃, -NHC(О)СН₂СН₃ и -NHC(О)СН₂СН₂СН₃.

Один аспект W включает фрагменты, имеющие формулу:

где J имеет формулу -СН₂-, -С(О)-, и их смеси;

фрагменты L выбраны из группы, включающей

i) -C(O)NH-;

ii) -C(O)NHC(O)-;

iii) -NHC(O)-;

iv) -NH-;

v) -(CH₂)_bNH-, где b равно от 1 до 3; и

vi) -NH(CH₂)_b-, где b равно от 1 до 3;

R представляет замещенный или незамещенный арил;

В представляет водород или фрагмент формулы:

где R², R³ или R⁴ независимо выбраны из группы:

a) колец, включающих

i) замещенные или незамещенные ароматические карбоциклические кольца;

ii) замещенные или незамещенные ароматические гетероциклические кольца; и

iii) их смеси

b) водорода;

c) фрагмента, выбранного из группы, включающей -СН₂С(О)СН₃, -NHC(О)СН₃, -NHC(О)СН₂СН₃ и -NHC(О)СН₂СН₂СН₃;

d) по меньшей мере, двух из R², R³ или R⁴, взятых вместе, образующих кольцо; и

e) их смесей.

Один особо предпочтительный вариант данного аспекта В включает фрагменты R³, которые представляют водород, и фрагменты R², которые имеют формулу -NR¹³C(X)R¹⁴, где R¹⁴ представляет С₁-С₄ линейный алкил. В одной конкретной серии вариантов R² представляет -NHC(О)СН₃ и R³ представляет водород, тогда как R⁴ представляет один или более фрагментов, выбранных из группы, включающей бензил, 4-гидроксибензил, 4-хлорбензил, 4-метоксибензил, 3-нитробензил и их смеси, при том что другой вариант объединяет эти два фрагмента с фрагментами R⁴, выбранными из группы, включающей бензил, 2-имидазолилметил, 4-имидазолилметил, 4-фторбензил, 4-гидроксибензил и 4-ацетоксибензил. Эти варианты данного аспекта представлены также здесь ниже в таблице аналогов.

Варианты данного аспекта могут легко применять L-аминокислоты и их производные в качестве источника фрагментов В.

Один вариант данного аспекта фрагментов W относится к сочетанию фрагмента В, производного L-аминокислоты, с фрагментом R, производным D-аминокислоты. Например, фрагмент W, содержащий диаминокислотный остаток N-ацетилтирозинил-D-фенилаланин (N-ацетил-Yf), имеет формулу:

где J представляет -С(О)-, J* представляет -СН₂-, R представляет фенил, L представляет -NHC(О)-.

Другой вариант данного аспекта настоящего изобретения касается фрагментов В, которые можно получить обычным образом из D-аминокислот как источника хирального атома углерода, например, фрагмент В, имеющий формулу:

где R³ представляет водород, R² представляет один или более фрагментов, выбранных из группы, включающей бензил, 4-гидроксибензил, 4-хлорбензил, 4-метоксибензил, 3-нитробензил и их смеси; R⁴ представляет фрагменты, выбранные из -С(О)N(Н)₂, -N(Н)₂, -N⁺(Н)₃D^-, -С(О)N⁺(R¹⁴)₃D^-, -N(Н)С(О)R¹⁴ и их смесей; R¹⁴ представляет С₇-С₁₆ замещенный или незамещенный алкиларилен, не ограничивающими изобретение, примерами которого являются бензил, 4-гидроксибензил, 2-фенилэтил, 3-фенилэтил, 2-(4-гидроксифенил)этил и подобные; D представляет солеобразующий анион.

Один вариант фрагментов W относится к соединениям, включающим первичный амин, например, фрагмент W формулы:

где SUB-фрагмент представляет одну или более замен атомов водорода, как определено выше. Другие неограничивающие примеры данного варианта включают:

Еще один аспект настоящего изобретения касается фрагментов В, взятых вместе с сульфонамидным связывающим фрагментом, обеспечивая лиганды рецепторов, имеющие фрагмент W формулы:

где R², R³ и R⁴ определены выше. Один вариант данного аспекта касается лигандов рецепторов, в которых, по меньшей мере, два из R², R³ или R⁴, взятые вместе, образуют кольцо, или R⁴ включает арильную или гетероарильную группу, причем указанные фрагменты выбраны из группы, включающей фенил, бензил, 2-фенетил, нафтил, нафталин-2-илметил, нафталин-2-илэтил и 6-гидроксинафталин-2-илметил; не ограничивающий изобретение пример включает скелет, имеющий формулу:

где R, R⁹ и R¹⁵ представляют любые описанные группы.

Другой аспект настоящего изобретения касается фрагментов В, где, по меньшей мере, один, предпочтительно два из R², R³ и R⁴ включают фрагмент, образующий водородную связь, выбранный из группы:

A) С₁-С₁₂ линейных или разветвленных алкильных фрагментов, замещенных одним или более SUB'-фрагментами, образующими водородные связи;

B) С₂-С₁₂ линейных или разветвленных алкенильных фрагментов, замещенных одним или более SUB'-фрагментами, образующими водородные связи;

C) водорода;

D) SUB'-фрагментов и

E) их смесей,

где SUB'-фрагменты представляют "замещения атома водорода, которые включают фрагменты, образующие водородные связи".

Не ограничивающие изобретение примеры SUB'-фрагментов выбраны из группы, включающей:

i) -NHCOR³⁰;

ii) -OH;

iii) -COOH;

iv) -C(=NH)NH₂;

v) -NH₂;

vi) -NHC₆H₅;

vii) -CONH₂;

viii) -CONHNH₂;

ix) -NHCN;

x) =O;

xi) -NHCHO;

xii) -NHNH₂;

xiii) =NH;

xiv) =NOH;

xv) -NHOH;

xvi) -CNO;

xvii) -SO₃M;

xviii) -OSO₃M;

xix) -P(O)(OH)R³⁰;

xx) -P(O)(R³⁰)R³⁰;

xxi) -P(O)(OH)₂;

xxii) -SO₂NH₂;

xxiii) -NO₂;

xxiv) и их смеси.

Не ограничивающие изобретение примеры фрагментов W, которые включают фрагмент В, имеющий, по меньшей мере, два фрагмента, образующих водородные связи, имеют формулу:

Другой аспект фрагментов В касается R², R³ и R⁴, один из которых содержит фрагмент, образующий водородную связь, присоединенный к кольцу, или два или три из R², R³ и R⁴, взятые вместе, образуют кольцо, пример которого имеет формулу:

Другие примеры данного аспекта фрагментов W имеют формулы:

Фрагменты Y имеют формулу:

-L-R¹⁵

где R¹⁵ представляет группу, содержащую гетероатом.

Первый аспект фрагментов Y касается сложных эфиров алкилов или алкенилов с короткой цепью (низших углеводородных радикалов), имеющих формулу:

-(СН₂)_b-R¹⁵

где индекс b равен от 1 до 4; R¹⁵ представляет линейный сложный эфир или амид, неограничивающие примеры которых включают: -C(O)OCH₃; -C(O)OCH₂CH₃; -C(O)OCH₂CH₂CH₃; -C(O)OCH₂CH₂CH₂CH₃; -C(O)OCH(CH₃)₂; -C(O)OCH₂CH(CH₃)₂; -C(O)OCH₂CH=CHCH₃; -C(O)OCH₂CH₂CH(CH₃)₂; -C(O)OCH₂C(CH₃)₃; -OC(O)CH₃; -OC(O)CH₂CH₃; -OC(O)CH₂CH₂CH₃; -OC(O)CH(CH₃)₂; -OC(O)CH₂CH₂CH₂CH₃; -OC(O)CH₂CH(CH₃)₂; -OC(O)CH₂CH=CHCH₃; -OC(O)CH₂C(CH₃)₃; -OC(O)CH₂CH₂CH(CH₃)₂; и подобные; и замещенные или незамещенные амиды с короткой цепью, не ограничивающие примеры которых включают -C(O)NHCH₃; -C(O)NHCH₂CH₃; -C(O)NHCH(CH₃)₂; -C(O)NHCH₂CH₂CH₃; -C(O)NHCH₂CH₂CH₂CH₃; -C(O)NHCH₂CH(CH₃)₂; -C(O)NH₂; -C(O)NHCH₂CH=CHCH₃; -C(O)NHCH₂CH₂CH(CH₃)₂; -C(O)NHCH₂C(CH₃)₃; -C(O)NHCH₂CH₂SCH₃; -C(O)NHCH₂CH₂OH; -NHC(O)CH₃; -NHC(O)CH₂CH₃; -NHC(O)CH₂CH₂CH₃; -NHC(O)CH₃; -NHC(O)CH₂CH₃; -NHC(O)CH(CH₃)₂; -NHC(O)CH₂CH₂CH₃; -NHC(O)CH₂CH₂CH₂CH₃; -NHC(O)CH₂CH(CH₃)₂; -NHC(O)₂; -NHC(O)CH₂CH=CHCH₃; -NHC(O)CH₂CH₂CH(CH₃)₂; -NHC(O)CH₂C(CH₃)₃; -NHC(O)CH₂CH₂SCH₃; -NHC(O)CH₂CH₂OH; -NHC(O)CH₃; -NHC(O)CH₂CH₃; -NHC(O)CH₂CH₂CH₃; и подобные.

Второй аспект фрагмент