Производные индольного ряда в качестве ингибиторов p38 киназы

Производные индольного ряда в качестве ингибиторов p38 киназы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данная заявка имеет притязание на приоритет в соответствии с разделом 35 Кодекса законов США, § 119(е) согласно заявке США с порядковым №60/154594 (реестр №21900-30290.20), поданной 9 мая 2000, и заявке США с порядковым №60/154594, поданной 17 сентября 1999. Приоритет заявлен в соответствии с разделом 35 Кодекса законов США § 120 согласно заявке США с порядковым №09/316761 от 21 мая 1999. Содержание указанных заявок полностью включено в данное описание в качестве ссылок.

Область техники

Данное изобретение относится к лечению различных заболеваний, ассоциированных с повышенной активностью киназы р36-α. Более конкретно, оно касается соединений, которые относятся к производным индольного ряда, связанным с группами пиперазинового или пиперидинового типа, в качестве пригодных в заявляемых способах лечения.

Уровень техники

Было обнаружено, что значительное число хронических и острых состояний связано с возникновением воспалительной реакции. В такой реакции принимает участие огромное количество цитокинов, включая IL-1, IL-6, IL-8 и TNF. Оказалось, что активность таких цитокинов в регулировании воспаления, по крайней мере, частично вызвана активацией фермента в пути передача сигнала клетки, члена семейства MAP киназы, более известного как р38 и, альтернативно, известного как CSBP и RK. Эта киназа активируется двойным фосфорилированием после стимулирование физиохимическим стрессом, обработкой липополисахаридами или провоспалительными цитокинами, такими как IL-1 и TNF. Поэтому ингибиторы активности р38 киназы являются полезными противовоспалительными агентами.

Глазные болезни, связанные с фибропролиферативным состоянием, включают реплантацию сетчатки, сопровождающуюся пролиферативной витреоретинопатией, удаление катаракты с имплантацией внутриглазной линзы и постглаукомный дренаж.

В заявках РСТ WO 98/06715, WO 98/07425 и WO 96/40143, которые включены сюда в качестве ссылок, описана взаимосвязь ингибиторов р38 киназы с различными болезненными состояниями. Как отмечено в данных заявках, ингибиторы р38 киназы пригодны при лечении различных заболеваний, связанных с хроническим воспалением. В данных заявках перечислены ревматоидный артрит, ревматоидный спондилит, остеоартрит, подагрический артрит и другие артритные состояния, сепсис, септический шок, эндотоксический шок, сепсис, вызванный грамотрицательными микроорганизмами, синдром токсического шока, астма, респираторный дистресс-синдром у взрослых, удар, реперфузионные повреждения, повреждения ЦНС, такие как невральная травма и ишемия, псориаз, рестеноз, церебральная малярия, хроническое воспаление легких, силикоз, множественные опухоли в тканях легких, резорбция костей, такая как остеопороз гомологичная болезнь (реакция трансплантат против хозяина), болезнь Крона, язвенный колит, включающий воспаление пищеварительного тракта (IBD) и пирез.

В указанных выше заявках РСТ описаны соединения, которые являются ингибиторами р38 киназы и могут быть пригодны для лечения перечисленных выше болезненных состояний. Такие соединения являются либо имидазолами, либо индолами, замещенными в положениях 3 или 4 пиперазиновым кольцом, присоединенным через карбоксамидную связь. Дополнительные соединения, которое являются конъюгатами пиперазиков с индолами, описаны как инсектициды в WO 97/26252, также включенной сюда в качестве ссылки.

Некоторые ароил/фенил-замещенные пиперазины и пиперидины, которые ингибируют р38_-α киназу, описаны в публикации заявки РСТ WO 00/12074, опубликозанной 9 марта 2000. Кроме того, индолилзамещенные пиперидины и пиперазины, которые ингибируют указанный фермент, описаны в публикации заявки PCT WO 99/61426, опубликованной 2 декабря 1999. Карболеновые производные пиперидина и пиперазина, используемые в качестве ингибиторов р38_-α киназы, описаны в PCT/US00/07934, поданной 24 марта 2000.

Ни в одном из представленных выше патентов не раскрыты производные индола, описанные в данной заявке, которые ингибируют конкретно р38_-α.

Описание изобретения

Данное изобретение относится к способам и соединениям, пригодным при лечении состояний, которые характеризуются повышенной активностью р38_-α. Такие состояния включают воспаление, пролифератизные заболевания и некоторые сердечно-сосудистые расстройства, а также болезнь Альцгеймера, описанные ниже.

Обнаружено, что соединения данного изобретения ингибируют р38 киназу, в частности, ее _α-изоформу, и, таким образом, могут быть полезны для лечения заболеваний, медиированных активностями указанной киназы. Соединениями данного изобретения являются соединения формулы

и их фармацевтически приемлемые соли или их фармацевтические композиции, в которых

представляет одинарную или двойную связь;

один Z² является СА или CR⁸A и другой является CR¹, CR¹ ₂, NR⁶ или N, где каждый R¹, R⁶ и R⁸ независимо являются водородом или не оказывающим влияние заместителем;

А является -W_i-COX_jY, где Y является COR² или его изостером и R² является водородом или не оказывающим влияние заместителем, каждый из W и Х является разделительным звеном длиной 2-6 и каждый i и j независимо равен 0 или 1;

Z³ является NR⁷ или О;

каждый R³ независимо является не оказывающим влияние заместителем;

n равен 0-3;

каждый из L¹-и L² является связующим звеном;

каждый R⁴ независимо является не оказывающим влияние заместителем;

m равен 0-4;

Z¹ является CR⁵ или N, где R⁵ является водородом или не оказывающим влияние заместителем;

каждый из l и k является целым числом от 0 до 2, где сумма l и k равна от 0 до 3;

Ar является арильной группой, замещенной от 0 до 5 не оказывающими влияние заместителями, где два не оказывающих влияние заместителя могут образовывать конденсированное кольцо; и

расстояние между атомом Ar, присоединенным к L², и центром α кольца составляет 4,5-24 .

Данное изобретение относится к способам лечения воспалительных или пролиферативных состояний с использованием указанных соединений. Данное изобретение также относится к лечению состояний, связанных с сердечной недостаточностью, и болезни Альцгеймера с использованием соединений данного изобретения.

Способы осуществления данного изобретения

Соединения формулы (I) пригодны при лечении состояний, которые характеризуются повышенной активностью р38 киназы, в частности, ее _α-изоформы. Состояния «характеризуемые повышенной р38_-α активностью» включают такие, при которых указанный фермент присутствует в повышенном количестве, или в которых фермент модифицирован с повышением его обычной активности, или оба случая. Таким образом, «повышенная активность» относится к любому состоянию, при котором эффективность указанных белков нежелательно высока, независимо от причины.

Соединения данного изобретения пригодны при состояниях, при которых р38_-α киназа демонстрирует повышенную активность. Такие состояния включают те, в которых фиброз и склероз органов вызваны, или сопровождаются, воспалением, окислительными повреждениями, гипоксией, измененной температурой или внеклеточной осмолярностью, состояния, вызывающие клеточный стресс, апоптоз или некроз. Такие состояния включают ишемические-реперфузионные повреждения, застойную сердечную недостаточность, прогрессирующий легочный и бронхиальный фиброз, гепатит, артрит, воспаление пищеварительного тракта, гломерулярный склероз, межуточный почечный фиброз, хроническое рубцевание глаз, мочевого пузыря и половых путей, дисплазию костного мозга, хронические инфекции или аутоиммунные состояния и травматические или хирургические раны. Эти состояния, конечно, могут лечиться соединениями, которые ингибируют р38_-α. Способы лечения соединениями данного изобретения описаны ниже.

Соединения данного изобретения

Соединения, пригодные в данном изобретении, представляют собой производные соединений индольного ряда, содержащие обязательный заместитель А в положении, соответствующем положению 2 или 3 индола. В общем, предпочтительны ядра индольного ряда, хотя альтернативные варианты, входящие в объем данного изобретения, также проиллюстрированы ниже.

В представленном ниже описании, некоторые положения молекулы описаны как возможные «не оказывающие влияния заместители». Данный термин используется, так как заместители в указанных положениях в общем не оказывают влияния на основную активность молекулы, взятой в целом. В этих положениях может быть использовано множество заместителей, и специалист в данной области легко определит, является ли какой-либо определенный произвольный заместитель «оказывающим влияние» или «не оказывающим влияние».

В контексте данного описания термин «не оказывающий влияние заместитель» относится к заместителю, который оставляет способность соединения формулы (I) ингибировать активность р38_-α качественно неизменной. Таким образом, заместитель может изменять степень ингибирования р38_-α. Однако, поскольку соединение формулы (I) сохраняет способность ингибировать активность р38_-α, заместитель может быть определен как «не оказывающий влияние». Результаты множества экспериментов, проводимых для определения способности какого-либо соединения ингибировать активность р38_-α, доступны в данной области техники. Предпринятые с этой целью исследования цельной крови представлены ниже: был клонирован ген для р38_-α, рекомбинантным методом был приготовлен белок и была проведена оценка его активности, включая оценку способности произвольно выбранного соединения влиять на его активность. Были четко определены основные характеристики молекулы. Положения, которые заняты «не оказывающими влияние заместителями» могут быть замещены обычными органическими группами, как это принято в данной области техники. Для данного изобретения не актуально определение внешних пределов такого замещения. Четкие определения основных характеристик соединений даны ниже. Кроме того, L₁ и L₂ описаны в данном изобретении как связующие звенья. Природа таких связующих звеньев менее важна, чем расстояние, которое они устанавливают между частями молекулы. Обычные связующие звенья включают алкилен, т.е., (CH₂)_n-R; алкенилен, т.е., алкиленовую группу, которая содержит двойную связь, включая двойную связь на одном конце. Другие подходящие связующие звенья включают, например, замещенные алкилены или алкенилены, карбонильные группы и подобные.

В контексте данного описания термин «гидрокарбильный остаток» относится к остатку, который содержит только атомы углерода и водорода. Остаток может быть алифатическим или ароматическим, иметь прямую цепь, быть циклическим, разветвленным, насыщенным или ненасыщенным. Гидрокарбильный остаток, так определенный, однако, может содержать гетероатомы в добавление к углеродным и водородным членам остатка заместителя. Таким образом, если определено, что он содержит такие гетероатомы, гидрокарбильный остаток также может содержать карбонильные группы, аминогруппы, гидроксильные группы и подобные, или содержать гетероатомы в «основной цепи» гидрокарбильного остатка.

В контексте данного описания термин «неорганический остаток» относится к остатку, который не содержит углерод. Примеры включают, ко не ограничены ими, галоген, гидрокси, NO₂ или NH₂.

В контексте данного описания термин «алкил», «алкенил» и «алкинил» включают прямые, разветвленные и циклические одновалентные заместители. Примеры включают метил, этил, изобутил, циклогексил, циклопентилэтил, 2-пропенил, 3-бутинил и подобные. Обычно алкильные, алкенильные и алкинильные заместители содержат 1-10С(алкил) или 2-10С(алкенил или алкинил). Предпочтительно они содержит 1-6С(алкил) или 2-6С(алкенил или алкинил). Гетероалкил, гетероалкенил и гетероалкинил определены так же, но могут содержать 1-2 гетероатома О, S или N или их сочетания в основной цепи остатка.

В контексте данного описания термин «ацил» охватывает определения алкила, алкенила, алкинила и их гетероформ, которые присоединены к дополнительному остатку через карбонильную группу.

«Ароматическая» группа относится к моноциклической или бициклической группе, такой как фенил или нафтил; «гетероароматическая» также относится к моноциклической или конденсированной бициклической кольцевой системе, содержащей один или более гетероатомов, выбранных из О, S и N. Введение гетероатома дает возможность включения 5-членных колец, так же как 6-членных колец. Таким образом, обычные ароматические системы включают пиридил, пиримидил, индолил, бензимидазолил, бензотриазолил, изохинолил, хинолил, бензотиазолил, бензофуранил, тиенил, фурил, пирролил, тиазолил, оксазолил, имидазолил и подобные. Любые моноциклические или конденсированные бициклические кольцевые системы, которые характеризуются ароматичностью в отношении распределения электронов в кольцевой системе, включены в данное определение. Обычно кольцевая система содержит 5-12 атомов в кольце.

Аналогично, «арилалкил» и «гетероалкил» относятся к ароматическим и гетероароматическим системам, которые присоединены к другому остатку через углеродную цепь, включающую замещенные или незамещенные, насыщенные или ненасыщенные углеродные цепи, обычно содержащие 1-6С. Такие углеродные цепи также могут включать карбонильную группу, что делает их способными давать такие заместители, как ацильная группа.

Если соединение формулы 1 содержит один или более хиральных центров, данное изобретение включает оптически чистые формы, а также смеси стереоизомеров или энантиомеров.

Что касается части соединения между атомом Ar, присоединенным к L², и кольцом α, L¹ и L² являются связующими звеньями, которые отделяют заместитель Ar от кольца α на расстояние 4,5-24, предпочтительно, 6-20, более предпочтительно, 7,5-10. Расстояние измеряют от центра кольца α до атома Ar, к которому присоединено связующее звено L². Обычно, но не ограничиваясь ими, L¹ и L² представляют собой СО и их изостеры, или необязательно замещенные изостеры, или формы с более длинной цепью L², в частности, может быть алкиленом или алкениленом, необязательно замещенным не оказывающими влияния заместителями, или L¹ или L² могут быть, или могут включать гетероатом, такой как N, S или О. Такие заместители включают, но не ограничены ими, группу, выбранную из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, ацил, ароил, гетероарил, гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил, гетероалкиларил, NH-ароил, галоген, OR, NR₂, SR, SOR, SO₂R, OCOR, NRCOR, NRCONR₂, NRCOOR, OCONR₂, RCO, COOR, алкил-OOR, SO₃R, CONR₂, SO₂NR₂, NRSO₂NR₂, CN, CF₃, R₃Si и NO₂, где каждый R независимо является Н, алкилом, алкенилом или арилом или их гетероформами, и где два заместителя на L² могут быть объединены с образованием неароматического насыщенного или ненасыщенного кольца, которое включает 0-3 гетероатома, таких как О, S и/или N, и которое содержит от 3 до 8 членов, или указанные два заместителя могут быть объединены с образованием карбонильной группы или оксима, простого эфира оксима, сложного эфира оксима или кеталя указанной карбонильной группы.

Изостеры СО и СН₂ включают SO, SO₂ или СНОН. Предпочтительны СО и СН₂. Таким образом, L² замещен 0-2 заместителями. Там, где это является допустимым, два необязательных заместителя на L² могут быть объединены с образованием неароматического насыщенного или ненасыщенного гидрокарбильного кольца, которое включает 0-3 гетероатома, таких как О, S и/или N, и которое содержит от 3 до 8 членов. Два необязательных заместителя могут быть объединены с образованием карбонильной группы, которая может быть последовательно превращена в оксим, простой эфир оксима, сложный эфир оксима или кеталь.

Ar является арилом, гетероарилом, включая 6-5 конденсированный гетероарил, циклоалифатическим или циклогетероалифатическим, который может быть необязательно замещен. Предпочтительно Ar является необязательно замещенным фенилом. Каждый заместитель на Ar независимо является гидрокарбильным остатком (1-20С), содержащим 0-5 гетероатомов, выбранных из О, S и N, или неорганическим остатком. Предпочтительные заместители выбирают из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, арила, арилалкила, ацила, ароила, гетероарила, гетероалкила, гетероалкенила, гетероалкинила, гетероалкиларила, NH-ароила, галогена, OR, NR₂, SR, SOR, SO₂R, OCOR, NRCOR, NRCONR₂, NRCOOR, OCONR₂, RCO, COOR, алкил-OOR, SO₃R, CONR₂, SO₂NR₂, NRSO₂NR₂, CN, CF₃, R₃Si и NO₂, где каждый R независимо является Н, алкилом, алкенилом или арилом или их гетероформами, и где два указанных заместителя могут быть объединены с образованием конденсированного необязательно замещенного ароматического или неароматического, насыщенного или ненасыщенного кольца, которое содержит от 3 до 8 членов. Более предпочтительные заместители включают галоген, алкил (1-4С), и более предпочтительно, фтор, хлор и метил. Указанные заместители могут занимать все доступные положения арильного кольца Ar, предпочтительно, 1-2 положения, наиболее предпочтительно одно положение. Указанные заместители могут быть необязательно замещены заместителями, такими же, как и перечисленные выше. Конечно, некоторые заместители, такие как галоген, не могут быть далее замещены, как известно специалистам в данной области.

Два заместителя на Ar могут быть объединены с образованием конденсированного, необязательно замещенного, ароматического или неароматического, насыщенного или ненасыщенного кольца, которое содержит 3-8 членов.

Между L¹ и L² находится группа пиперидинового ряда следующей формулы:

Z¹ является CR⁵ или N, где R⁵ является Н или не оказывающим влияние заместителем. Каждый из l и k является целым числом от 0 до 2, где сумма l и k равна от 0 до 3. Не оказывающие влияние заместители R⁵ включают, не ограничиваясь ими, галоген, алкил, алкокси, арил, арилалкил, арилокси, гетероарил, ацил, карбокси или гидрокси. Предпочтительно, R⁵ является Н, алкилом, OR, NR₂, SR или галогеном, где R является Н или алкилом. Кроме того, R⁵ может быть объединен с R⁴ заместителем с образованием необязательно замещенного неароматического, насыщенного или ненасыщенного гидрокарбильного кольца, которое содержит 3-8 членов и 0-3 гетероатома, таких как О, N и/или S. Предпочтительные варианты включают соединения, в которых Z¹ является СН или N, и такие, в которых оба l и k равны 1.

R⁴ является не оказывающим влияние заместителем, таким как гидрокарбильный остаток (1-20С), содержащим 0-5 гетероатомов, выбранных из О, S и N. Предпочтительно R⁴ является алкилом, алкокси, арилом, арилалкилом, арилокси, гетероалкилом, гетероарилом, гетероарилалкилом, RCO, =O, ацилом, галогеном, CN, OR, NRCOR, NR, где R является Н, алкилом (предпочтительно, 1-4C), арилом или их гетероформами. Каждый из подходящих заместителей сам по себе является незамещенным или замещенным 1-3 заместителями. Заместители предпочтительно выбирают из группы, которая включает алкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, ацил, ароил, гетероарил, гетероалкил, гетероалкенил, гетер оалкинил, гетероалкиларил, NH-ароил, галоген, OR, NR₂, SR, SOR, SO₂R, OCOR, NRCOR, NRCONR₂, NRCOOR, OCONR₂, RCO, COOR, алкил-OOR, SO₃R, CONR₂, SO₂NR₂, NRSO₂NR₂, CN, CF₃, R₃Si и NO₂, где каждый R независимо является Н, алкилом, алкенилом или арилом или их гетероформами, и где два заместителя на R⁴ в соседних положениях могут быть объединены с образованием конденсированного, необязательно замещенного ароматического или неароматического насыщенного или ненасыщенного кольца, которое содержит от 3 до 8 членов, или R⁴ является =O или его оксимом, простым эфиром оксима, сложным эфиром оксима или кеталем. R⁴ может содержаться в кольце m раз; m является целым числом от 0 до 4. Предпочтительные варианты R⁴ включают алкил (1-4С), особенно два алкильных заместителя и карбонил. Наиболее предпочтительно R⁴ содержит две метильные группы в положениях 2 и 5 или 3 и 6 пиперидинильного или пиперазинильного кольца, или =O предпочтительно в положении 5 кольца. Замещенные формы могут быть хиральными и могут быть предпочтительно отдельным энантиомером.

R³ также является не оказывающим влияние заместителем. Указанные заместители включают гидрокарбильные остатки (1-6С), содержащие 0-2 гетероатома, выбранных из О, S и/или N, и неорганические остатки; n является целым числом от 0 до 3, предпочтительно 0 или 1. Предпочтительно, заместитель, представленный R³, независимо является галогеном, алкилом, гетероалкилом, OCOR, OR, NRCOR, SR или NR₂, где R является алкилом, арилом или их гетероформами. Наиболее предпочтительно R³ заместители выбирают из алкила, алкокси или галогена, и наиболее предпочтительно, из метокси, метила и хлора. Наиболее предпочтительно n равно 0 и кольцо α не замещено, за исключением L¹, или n равно 1 и R³ является галогеном или метокси.

В кольце, обозначенном как β, Z³ может быть NR⁷ или О, т.е. соединения могут относиться к индолу или бензофурану. Если Z³ является NR⁷, предпочтительные варианты R⁷ включают Н или необязательно замещенный алкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, ацил, ароил, гетероарил, гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил, гетероалкиларил, или является SOR, SO₂R, RCO, COOR, алкил-OOR, SO₃R, CONR₂, SO₂NR₂, CN, CF₃, NR₂, OR, алкил-SR, алкил-SOR, алкил-SO₂R, алкил-OCOR, алкил-COOR, алкил-CN, алкил-CONR₂ или R₃Si, где каждый R независимо является Н, алкилом, алкенилом или арилом или их гетероформами. Более предпочтительно R⁷ является водородом или алкилом (1-4С), предпочтительно, метилом, или ацилом (1-4С), или COOR, где R является Н, алкилом, алкенилом или арилом или их гетероформами. R⁷ также предпочтительно является замещенным алкилом, где предпочтительные заместители либо образуют связи, либо содержат группы сульфиновой или сульфоновой кислоты. Другие предпочтительные заместители включают сульфгидрилзамещенные алкильные заместители. Другие предпочтительные заместители включают CONR₂, где R такой, как определен выше.

Предпочтительно, если обозначенная пунктирная линия представляет собой двойную связь; однако соединения, которые содержат насыщенное β кольцо, также включены в объем данного изобретения.

Предпочтительно, обязательный заместитель СА или CR⁸A находится в положении 3; независимо от положения, которое занимает указанный заместитель, другое положение замещено CR¹, CR¹ ₂, NR⁶ или N. Предпочтительно CR¹. Предпочтительные варианты R¹ включают алкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, ацил, ароил, гетероарил, гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил, гетероалкиларил, NH-ароил, галоген, OR, NR₂, SR, SOR, SO₂R, OCOR, NRCOR, NRCONR₂, NRCOOR, OCONR₂, RCO, COOR, алкил-OOR, SO₃R, CONR₂, SO₂NR₂, NRSO₂NR₂, CN, CF₃, R₃Si и NO₂, где каждый R независимо является Н, алкилом, алкенилом или арилом или их гетероформами, и где два заместителя R¹ могут быть объединены с образованием конденсированного, необязательно замещенного ароматического или неароматического насыщенного или ненасыщенного кольца, которое содержит от 3 до 8 членов. Наиболее предпочтительно R¹ является алкилом, таким как метил, наиболее предпочтительно, кольцо α содержит двойную связь и CR¹ является СН или С-алкилом. Другие предпочтительные формы R¹ включают Н, алкил, ацил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, галоген, OR, NR₂, SR, NRCOR, алкил-OOR, RCO, COOR и CN, где каждый R независимо является Н, алкилом или арилом или их гетероформами.

Хотя в предпочтительном варианте положение, не занятое СА, включает CR¹, данное положение также может быть N или NR⁶. Хотя NR⁶ наименее предпочтителен (так как в этом случае кольцо, обозначенное β, будет насыщенным), если NR⁶ присутствует, предпочтительными вариантами R⁶ являются Н или алкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, ацил, ароил, гетероарил, гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил, гетероалкиларил, или SOR, SO₂R, RCO, COOR, алкил-COR, SO₃R, CONR₂, SO₂NR₂, CN, CF₃ или R₃Si, где каждый R независимо является Н, алкилом, алкенилом или арилом или их гетероформами.

Предпочтительно, CR⁸A или СА занимает положение 3 и предпочтительно Z² в этом положении является СА. Однако, если кольцо β насыщено и присутствует R⁸, предпочтительными вариантами R⁸ являются Н, галоген, алкил, алкенил и подобные. Предпочтительно R⁸ является относительно небольшим заместителем, соответствующим, например, Н или низшему алкилу 1-4С.

А является -W_i-COX_jY, где Y является COR² или его изостером и R² является не оказывающим влияния заместителем. Каждый из W и Х является разделительным звеном и может быть, например, необязательно замещенным алкилом, алкенилом или алкинилом, каждый из i и j равен 0 или 1. Предпочтительно, W и Х не замещены. Предпочтительно, j равен 0, так, чтобы две карбонильные группы были соседними. Предпочтительно, также, i равен 0, так, чтобы ближайший СО находился рядом с кольцом. Однако соединения, в которых ближайший СО отделен от кольца, могут быть легко получены селективным восстановлением изначально глиоксальзамещенного β кольца. В наиболее предпочтительных вариантах данного изобретения система колец α/β является индолом, содержащим СА в положении 3, где А является COCR₂.

Не оказывающим влияние заместителем R², если R² отличен от Н, является гидрокарбильный остаток (1-20С), содержащий от 0 до 5 гетероатомов, выбранных из О, S и/или N, или неорганический остаток. Предпочтительны варианты, в которых R² является Н или прямым или разветвленным алкилом, алкенилом, алкинилом, арилом, арилалкилом, гетероалкилом, гетероарилом или гетероарилалкилом, каждый из которых необязательно замещен галогеном, алкилом, гетероалкилом, SR, OR, NR₂, OCOR, NRCOR, NRCONR₂, NRSO₂R, NRSO₂NR₂, OCONR₂, CN, COOR, CONR₂, COR или R₃Si, где каждый R независимо является Н, алкилом, алкенилом или арилом или их содержащими гетероатом формами, или где R² является OR, NR₂, SR, NRCONR₂, OCONR₂ или NRSO₂NR₂, где каждый R независимо является Н, алкилом, алкенилом или арилом или их содержащими гетероатом формами, и где два R, присоединенные к одному и тому же атому, могут образовывать 3-8 членное кольцо, и где указанное кольцо может быть далее замещено алкилом, алкенилом, алкинилом, арилом, арилалкилом, гетероалкилом, гетероарилом или гетероарилалкилом, каждый из которых необязательно замещен галогеном, SR, OR, NR₂, OCOR, NRCOR, NRCONR₂, NRSO₂R, NRSO₂NR₂, OCONR₂, или R₃Si, где каждый R независимо является Н, алкилом, алкенилом или арилом или их содержащими гетероатом формами, где два R, присоединенные к одному и тому же атому, могут образовывать 3-6-членное кольцо, замещенное указанными выше заместителями.

Другие предпочтительные варианты R² включают Н, гетероарилалкил, -NR₂, гетероарил, -COOR, -NHRNR₂, гетероарил-COOR, гетероарилокси, -OR, гетероарил-NR₂, -NROR и алкил. Наиболее предпочтительно R² является изопропилпиперазинилом, метилпиперазинилом, диметиламином, пиперазинилом, изобутилкарбоксилатом, оксикарбонилэтилом, морфолинилом, аминоэтилдиметиламином, изобутилкарбоксилатпиперазинилом, оксипиперазинилом, этилкарбоксилатпиперазинилом, метокси, этокси, гидрокси, метилом, амино, амкноэтилом, пирролидинилом, аминопропандиолом, пиперидинилом, пирролидинил-пиперидинилом или метилпиперидинилом.

Изостеры COR², представленные Y, определены следующим образом.

Изостеры имеют переменную липофильность и могут вносить свой вклад в улучшение метаболической стабильности. Таким образом, Y, как показано, может быть замещен изостерами, представленными в таблице 1.

Таблица 1Изотермы кислоты
Наименование групп	Химические структуры	Замещающие группы (ЗГ)
тетразол		н/д
1,2,3-триазол		Н; SCH3; COCH3; Br, SOCH3; SO2СН3; NO2; CF3: CN; COOMe
1,2,4-триазол		Н; SCH3; COCH3; Br; SOCH3; SO2СН3; NO2
имидазол		Н; SCH3; COCH3; Br; SOCH3; SO2CH3; NO2

Таким образом, изостеры включают тетразол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол и имидазол.

Соединения формулы (I) могут быть в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, включая соли неорганических кислот, таких как хлористоводородная, серная, бромистоводородная или фосфорная кислоты, или соли органических кислот, таких как уксусная, винная, янтарная, бензойная, салициловая и подобные. Если в соединении формулы (I) присутствует карбоксильная группа, соединение также может иметь форму соли с фармацевтически приемлемым катионом.

Синтез соединений в соответствии с данным изобретением

Следующие схемы реакций иллюстрируют превращение 4-бензилпиперидинилиндол-5-карбоксамида в соединения глиоксаловой кислоты данного изобретения и их производных.

Конечно, иллюстративный 4-бензилпиперидинилкарбонил в положении 5 может быть обобщен как

и заместитель глиоксалевого типа в положении 3 может быть обобщен до W_iCOX_jY.

Также в указанных схемах могут быть использованы варианты, в которых группа индольного ряда представляет собой

Способы синтеза соединений в соответствии с данным изобретением в основном известны в данной области.

Такие методы могут быть проиллюстрированы следующими общими схемами.

Замещенные сложные эфиры аминобензойной кислоты, такие как I, могут быть обработаны реагентами, такими как диметилацеталь тиометилацетальдегида и N-хлорсукцинамид в метиленхлориде при низкой температуре с последующей обработкой основанием, таким как триэтиламин при температуре кипения с обратным холодильником в метиленхлориде, дихлорэтане или хлороформе с получением индолов II, схема 1. Обработка реагентами, такими как никель Ренея, в подходящем растворителе, таком как этанол, метанол или изопропанол, дает соответствующий сложный эфир карбоновой кислоты, который при гидролизе в основных условиях дает требуемое производное индолкарбоновой кислоты.

Альтернативно, замещенные сложные эфиры аминобензойной кислоты I могут быть превращены в кетали IV, схема 2, обработкой подходящим альдегидом в условиях восстановительного алкилирования с реагентами, такими как триацетоксиборгидрид натрия в уксусной кислоте в присутствии сульфата натрия. Затем амины могут быть обработаны кислотами Льюиса, такими как хлорид алюминия, хлорид титана, BF₃-эфират в дихлорметане или дихлорэтане, при температуре кипения с обратным холодильником с получением соответствующих замещенных сложных метиловых эфиров индола с соответствующими заместителями.

Другой метод может включать обработку замещенных сложных эфиров аминобензойной кислоты I йодом и периодатом натрия в подходящем растворителе, таком как диметилформамид, с получением соответствующих йоданилинов V, схема 3. Они могут быть подвергнуты взаимодействию с ацетиленом, таким как триметилсилилацетилен или этилэтиниловый простой эфир в присутствии подходящего катализатора, такого как палладий и медь, и основания, такого как триэтиламин, с получением силилсвязанных продуктов, таких как VI. Последующая циклизация в растворителе, таком как диметилформамид, и в присутствии катализатора, такого как йодид меди, дает подходящим образом замещенные индолы VII.

Синтез требуемых пиперидинов может быть проведен обработкой подходящего пиперидона, такого как VIII, схема 4, замещенными сложными эфирами бензилфосфоната в присутствии основания, такого как гидрид натрия, с получением алкенов, которые могут быть восстановлены до соответствующих замещенных 4-бензилпиперидинов, таких как IX. Гидрирование обычно проводят в присутствии каталитических металлов, в растворителях, таких как метанол, этанол и этилацетат.

Альтернативный метод может включать использование изонипекотоилхлоридов, таких как X, для ацилирования подходящим образом замещенных бензолов (ArH) в присутствии кислоты Льюиса, такой как хлорид алюминия, с получением кетонов XI, схема 5. Дальнейшие модификации карбонильной группы в XI с помощью методов и способов, хорошо известных в данной области, дают требуемые соединения XII.

Замещенные пиперазины могут быть подвергнуты взаимодействию с различными подходящими ArL²X в присутствии или отсутствие основания или другого каталитического реагента с получением замещенных пиперазинов XV, схема 6. Они далее могут быть разделены до хиральных компонентов с помощью хирального разделяющего агента, такого как винная кислота, с получением любого энантиомера замещенных пиперазинов XV.

Соединения III могут быть обработаны галогенидами, хлорангидридами или другими электрофилами (ВХ), схема 7, содержащими множество различных заместителей, в присутствии основания, такого как гидрид натрия, во множестве различных растворителей, с получением соединений XVI. Они могут быть превращены в соответствующие кислоты XVII обработкой подходящими реагентами, такими как водное основание. Кислоты затем могут быть подвергнуты взаимодействию с замещенными аминами IX, XII или XV, при использовании конденсирующего агента, такого как EDAC.HCl, в различных растворителях, включая метиленхлорид, диметилформамид, с получением соединений XVIII.

Соединения XVIII могут быть сначала обработаны хлорангидридами, такими как оксалилхлорид, в метиленхлориде в безводных условиях с последующей обработкой различными нуклеофилами WH с получением соединения XIX, схема 8.

Соединения XXIV могут быть синтезированы, исходя из соответствующим образом замещенных бензофуранов XX посредством взаимодействия их с аминами IX, XII или XV в присутствии соответствующих конденсирующих агентов с получением соединений XXI, схема 9. Дальнейшее ацилирование до XXII может быть проведено с использованием ацилирующего агента, такого как уксусный ангидрид, в присутствии катализатора, такого как Fe(III). Окисление ацетильной группы XXII до группы глиоксалевой кислоты XXIII может быть проведено с использованием окисляющего агента, такого как диоксид селена (ссылка: F Da Settimo et al., Eur. J. Med. Chem (1996), 31, 951-956; М.С.Cook et al., (1975) патент Великобритании 1399089; Е. Campaigne et al., J. Med. Chem (1965), 136-137). Наконец, сочетание кислоты с соответствующим нуклеофилом в WH может быть проведено с использованием любого из множества известных конденсирующих агентов, в различных растворителях с получением соединений XXIV.

Исследования ингибирования р38α киназы

Для каждой из методик исследования, описанных ниже, продуцирование TNF-α коррелируется с акт