2278121 - Производные миканолида, фармацевтическая композиция на их основе и их применение

Производные миканолида, фармацевтическая композиция на их основе и их применение

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к новым производным миканолида формулы I:

соответствующей общим субформулам (I)₁ и (I)₂:

где R¹, R² и R³имеют значения, указанные в описании. Изобретение также относится к лекарственному средству и фармацевтической композиции на основе соединений формулы I и применению соединений формулы I для получения лекарственного средства, предназначенного для ингибирования ДНК-полимераз и лечения заболеваний, возникающих вследствие аномальных клеточных пролиферации. Технический результат - получение новых производных миканолида, обладающих ценным фармацевтическим действием. 5 н. и 7 з.п. ф-лы, 2 табл.

Реферат

Объектом изобретения являются новые производные миканолида, способы их получения, а также их терапевтические применения, в частности, в качестве противораковых, антибактериальных и противовирусных лекарственных средств.

Тропические растения рода Mikania, такие как M. cordata, M. scandens или M. micrantha, входят в некоторые традиционные фармакопеи Индии, Южной Америки и Центральной Америки. Под названиями гуако, беюко-финка, цепу, французская лиана, матафинка, а также ведолин, экстракты из Mikania используют в качестве антибиотиков и противовоспалительных средств.

Из экстрактов из Mikania выделены и охарактеризованы активные вещества, такие как миканолиды и дигидромиканолиды (их структуры представлены ниже) и, в меньшей мере, сканденолиды. Они представляют собой сесквитерпены семейства гермакранов, то есть включающие 4-изопропил-1,7-диметилциклодекан в качестве углеводородного скелета (Herz и др., Tetrahedron Lett., 3111-3115 (1967); Kiang и др., Phytochemistry 7, 1035-1037 (1968); Cuenca и др., J. Nat. Prod., 51, 625-626 (1988)).

В случае исследований экстрактов из Mikania упоминается антимикробная активность против Staphylococus aureus и Candida albicans (Facey и др., J. Pharm. Pharmacol., 51, 1455-1460 (1999); Mathur и др., Rev. Latinoam. Quim., 6, 201-205 (1975)). Для дигидромиканолида также описаны активность против рыб вида Mullus, а также общая активность против рыб и бактерицидная активность (Vasquez и др., AG Meeting, Амстердам, Нидерланды, 26-30 июля 1999 г., стенд № 316).

В целях выяснения структур некоторые простые производные миканолида и дигидромиканолида, в частности соединения нижепредставленных общих формул (А1) и (А2):

в которых R означает атом водорода или ацетил, были синтезированы и описаны Herz и др., J. Org. Chem., 35, 1453-1464 (1970). Однако в случае этих соединений не было обнаружено никакой фармакологической активности.

В заявке на патент РСТ WO-01/39720 описано, что миканолид и дигидромиканолид обладают антипролиферативной активностью, связанной с ингибированием ДНК-полимеразы. Однако миканолиды не обладают всеми желательными физико-химическими свойствами для медикаментозного применения, так как они не являются в достаточной мере водорастворимыми или достаточно стабильными, что делает их фармацевтическое использование относительно затруднительным, в особенности в форме инъекций.

В настоящее время заявитель получил новые полусинтетические производные миканолида, которые могут быть использованы для лечения заболеваний, возникающих вследствие аномальных клеточных пролифераций, в частности для лечения рака, вирусных заболеваний и бактериальных и паразитарных инфекций. Эти соединения обладают лучшей растворимостью и лучшей стабильностью, чем таковые для миканолида и дигидромиканолида, при полном сохранении активности на уровне последних или даже выше.

Объектом изобретения являются соединения общей формулы (I):

соответствующей общим субформулам (I)₁ и (I)₂:

в которых

R₁ означает атом водорода или SR₄ или NR₄R₅;

R₂ означает SR₆ или NR₆R₇;

R₃ означает ОН, O(CO)R₁₄, OSiR₁₅R₁₆R₁₇, O(CO)OR₁₈ или O(CO)NHR₁₈;

R₄ и R₆ означают, независимо, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гидроксиалкил или один из арильных или аралкильных радикалов, возможно, замещенных по их арильной группе радикалом или радикалами, выбираемыми из алкильных, гидроксильных или алкоксильных;

R₅ и R₇ означают, независимо, атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гидроксиалкил или один из арильных или аралкильных радикалов, возможно замещенных по их арильной группе радикалом или радикалами, выбираемыми из алкильных, гидроксильных или алкоксильных;

причем R₄ и R₅ вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 5-7-членный гетероцикл, причем дополнительные звенья цепи выбирают из -CR₈R₉-, -NR₁₀-, -O- и -S-, имея в виду, однако, что в вышеуказанном гетероцикле может быть только одно звено цепи, выбираемое из -О- или -S-;

и R₆ и R₇ вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 5-7-членный гетероцикл, причем дополнительные звенья цепи выбирают из -CR₁₁R₁₂-, -NR₁₃-, -O- и -S-, имея в виду, однако, что в вышеуказанном гетероцикле может быть только одно звено цепи, выбираемое из -О- или -S-;

R₈, R₁₀, R₁₁ и R₁₃ означают, независимо, в каждом случае, когда они имеются, атом водорода или алкил, алкоксикарбонил или аралкил;

R₉ и R₁₂, означающие, независимо, в каждом случае, когда они имеются, атом водорода, или каждый из R₉ и R₁₂, который может образовывать с R₈ и R₁₁, соответственно, -О-(СН₂)₂-О-, связанный с одной и другой стороны с атомом углерода, который его несет, причем такой радикал, однако, только один раз является NR₄R₅ или NR₆R₇, означают, независимо, в каждом случае, когда они имеются, атом водорода или алкил;

R₁₄ означает алкил, циклоалкил или адамантил или один из арильных, гетероарильных, аралкильных или гетероаралкильных радикалов, возможно замещенных по их арильной или гетероарильной группе радикалом или радикалами, выбираемыми из атома галогена и алкила, галогеналкила, нитрогруппы, гидроксила, алкоксила, алкилтиогруппы или фенила; или R₁₄ является таким, что R₁₄-COOH означает природную аминокислоту или оптический энантиомер такой аминокислоты;

R₁₅, R₁₆ и R₁₇ означают, независимо, алкил или фенил;

R₁₈ означает алкил, циклоалкил или адамантил или один из арильных, гетероарильных, аралкильных или гетероаралкильных радикалов, возможно замещенных по их арильной или гетероарильной группе радикалом или радикалами, выбираемыми из атома галогена и алкила, галогеналкила, нитрогруппы, гидроксила, алкоксила, алкилтиогруппы или фенила;

имея в виду, однако, что когда соединения отвечают общей субформуле (I)₂, тогда R₁ не означает атом водорода;

или соли этих соединений.

Под алкилом, когда это не уточняется особо, понимают линейный или разветвленный алкил с 1-12 атомами углерода и, предпочтительно, с 1-6 атомами углерода. Под циклоалкилом, когда это не уточняется особо, понимают углеродную моноциклическую систему с 3-7 атомами углерода. Под галогеналкилом понимают алкил, в котором, по меньшей мере, один из атомов водорода (и возможно, все) заменен атомом галогена. Под карбоциклическим или гетероциклическим арилом, когда это не уточняется особо, понимают карбоциклическую или гетероциклическую систему, включающую 1-3 конденсированных цикла, из которых, по меньшей мере, один является ароматическим циклом, причем систему называют гетероциклической, когда, по меньшей мере, один из циклов, который она включает, содержит гетероатом или гетероатомы (О, N или S). Под арилом, когда это не уточняется особо, понимают карбоциклический арильный радикал. Под гетероарилом понимают гетероциклический арильный радикал. Наконец, под атомом галогена понимают атомы фтора, хлора, брома или йода.

Под алкоксильными, гидроксиалкильными, циклоалкилалкильными, аралкильными и гетероаралкильными радикалами понимают, соответственно, алкоксильные, гидроксиалкильные, циклоалкилалкильные и аралкильные радикалы, в которых алкил, циклоалкил, арил и гетероаралкил имеют вышеуказанные значения.

Под природной аминокислотой понимают валин (Val), лейцин (Leu), изолейцин (Ile), метионин (Met), фенилаланин (Phe), аспарагин (Asn), глутаминовую кислоту (Glu), глутамин (Gln), гистидин (His), лизин (Lys), аргинин (Arg), аспарагиновую кислоту (Asp), глицин (Gly), аланин (Ala), серин (Ser), треонин (Thr), тирозин (Tyr), триптофан (Trp), цистеин (Cys) или пролин (Pro).

Под линейным или разветвленным алкилом с 1-6 атомами углерода понимают, в частности, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил, пентил, неопентил, изопентил, гексил, изогексил. Под алкоксилом понимают, в частности, метокси-, этокси- и изопропоксигруппу и, в особенности, метокси- и этоксигруппу. Под циклоалкилом понимают, в частности, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Под галогеналкилом понимают, в частности, трифторметил. Под карбоциклическим арилом понимают, в частности, фенил, нафтил и фенантрил, предпочтительно, фенил и нафтил и, более предпочтительно, фенил. Под гетероциклическим арилом понимают, в частности, пирролил, фуранил, бензофуранил, тиенил, бензотиенил, пиридил, пиримидинил, триазинил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, индолил и хинолил и, предпочтительно, фуранил, бензофуранил, тиенил и бензотиенил. Под аралкилом понимают, в частности, фенилалкил и, предпочтительно, бензил. Под гетероаралкилом понимают, в частности, тиенилалкил, фуранилалкил, пирролилалкил и тиазолилалкил (причем алкильной группой вышеуказанных радикалов, предпочтительно, является метил) и, предпочтительно, тиенилалкил (предпочтительно, тиенилметил).

Соединение общей формулы (I), обладающее, по меньшей мере, одной из следующих характеристик, предпочтительно, представляет собой:

- соединение, отвечающее общей субформуле (I)₁;

- R₁ означает атом водорода или NR₄R₅;

- R₂ означает NR₆R₇;

- R₃ означает ОН или O(CO)R₁₄, OSiR₁₅R₁₆R₁₇ или O(CO)NHR₁₈.

Более предпочтительно, соединением общей формулы (I) является такое, которое обладает, по меньшей мере, одной из следующих характеристик:

- соединение, отвечающее общей субформуле (I)₁;

- R₁ означает атом водорода;

- R₂ означает NR₆R₇;

- R₃ означает O(CO)R₁₄, OSiR₁₅R₁₆R₁₇ или O(CO)NHR₁₈.

Наиболее предпочтительно, соединение общей формулы (I) обладает, по меньшей мере, одной из следующих характеристик:

- соединение, отвечающее общей субформуле (I)₁;

- R₁ означает атом водорода;

- R₂ означает NR₆R₇ и, предпочтительно, NR₆R₇, в котором R₆ и R₇ выбирают, независимо, из атома водорода и алкила;

- R₃ означает O(CO)R₁₄, OSiR₁₅R₁₆R₁₇ или O(CO)NHR₁₈.

Кроме того, R₂, в высшей степени предпочтительно, означает NR₆R₇, в котором R₆ и R₇ означают алкил, и в особенности NR₆R₇, в котором R₆ и R₇ означают метил. R₃ означает, в высшей степени предпочтительно, O(CO)NHR₁₈.

Также предпочтительно R₄ означает алкил или аралкил и R₅ означает атом водорода или алкил или R₄ и R₅ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-7-членный гетероцикл, причем дополнительные звенья цепи выбирают из -CR₈R₉-, -NR₁₀-, -O- и -S-. Предпочтительно, R₈ означает, независимо, в каждом случае, когда он имеется, атом водорода или алкил (и предпочтительно, атом водорода) и R₉ означает, в каждом случае, когда он имеется, атом водорода. R₁₀ означает, независимо, в каждом случае, когда он имеется, атом водорода или алкил.

Предпочтительно еще R₆ означает алкил или аралкил и R₇ означает атом водорода или алкил или R₆ и R₇ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-7-членный гетероцикл, причем дополнительные звенья цепи выбирают из -CR₁₁R₁₂-, -NR₁₃-, -O- и -S-. Предпочтительно, R₁₁ означает, независимо, в каждом случае, когда он имеется, атом водорода или алкил или алкоксикарбонил (и предпочтительно, атом водорода) или R₁₁ и R₁₂ вместе означают -О-(СН₂)₂-О-, связанный с одной и другой стороны с атомом углерода, который его несет. Предпочтительно, R₁₃ означает, независимо, в каждом случае, когда он имеется, атом водорода или алкил.

Кроме того, R₁₄ предпочтительно означает алкил или циклоалкил или один из арильных или гетероарильных радикалов, возможно замещенных атомом галогена или галогеналкилом или фенилом. Более предпочтительно R₁₄ означает циклоалкил или один из арильных или гетероарильных радикалов, возможно замещенных атомом галогена или галогеналкилом. Еще более предпочтительно R₁₄ означает циклогексил или один из фенильного, тиенильного или бензотиенильного радикалов, замещенных атомом галогена.

Кроме того, R₁₅, R₁₆ и R₁₇ предпочтительно означают алкил. Особенно предпочтительно, один из R₁₅, R₁₆ и R₁₇ означает трет-бутил и два других означают метил.

Наконец, R₁₈ предпочтительно означает алкил, циклоалкил или адамантил или один из арильных или гетероарильных радикалов, возможно замещенных атомом галогена или алкилом, галогеналкилом, алкоксилом, алкилтиогруппой или фенилом. Более предпочтительно R₁₈ означает циклоалкил или один из арильных или гетероарильных радикалов, возможно замещенных алкилом, алкоксилом или алкилтиогруппой. Еще более предпочтительно R₁₈ означает один из фенильного, тиенильного или бензотиенильного радикалов, возможно замещенных алкилом, алкоксилом или алкилтиогруппой.

Кроме того, когда R₄ и R₅ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-7-членный гетероцикл, NR₄R₅ предпочтительно означает один из пирролильного, пиперидильного, пиперазинильного, морфолинильного или тиоморфолинильного радикалов, возможно замещенного алкилом (причем алкил, предпочтительно, представляет собой метил или этил и, более предпочтительно, метил) по одному из его атомов углерода или азота, или -О-(СН₂)₂-О-, связанный с одной и другой стороны с атомом углерода. Более предпочтительно, когда R₄ и R₅ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-7-членный гетероцикл, NR₄R₅ означает один из пирролильного, пиперидильного, пиперазинильного, морфолинильного или тиоморфолинильного радикалов, возможно замещенного алкилом (причем алкил, предпочтительно, представляет собой метил) по одному из его атомов углерода или азота.

Точно также, когда R₆ и R₇ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-7-членный гетероцикл, NR₆R₇ предпочтительно означает один из пирролильного, пиперидильного, пиперазинильного, морфолинильного или тиоморфолинильного радикалов, возможно замещенного алкилом (причем алкил, предпочтительно, представляет собой метил или этил и, более предпочтительно, метил) по одному из его атомов углерода или азота, или -О-(СН₂)₂-О-, связанный с одной и другой стороны с одним атомом углерода. Более предпочтительно, когда R₆ и R₇ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-7-членный гетероцикл, NR₆R₇ означает один из пирролильного, пиперидильного, пиперазинильного, морфолинильного или тиоморфолинильного радикалов, возможно замещенного алкилом (причем алкил, предпочтительно, представляет собой метил) по одному из его атомов углерода или азота.

Изобретение относится в особенности к следующим соединениям, описанным в примерах:

- 12-диизопропиламинометил-7-метил-3,6,10,15-тетраоксапентацикло[12.2.1.0^2,4.0^5,7.0^9,13]гептадец-1(17)-ен-11,16-дион;

- 12-диметиламино-3-диметиламинометил-11-гидрокси-8-метил-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.0^2,6.0^8,10]гексадец-13(16)-ен-4,14-дион;

- 12-бензил(метил)амино-3-бензил(метил)аминометил-11-гидрокси-8-метил-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.0^2,6.0^8,10]гексадец-13(16)-ен-4,14-дион;

- 11-гидрокси-8-метил-12-морфолино-3-морфолинометил-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.0^2,6.0^8,10]гексадец-13(16)-ен-4,14-дион;

- 12-диметиламино-11-гидрокси-3,8-диметил-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.0^2,6.0^8,10]гексадец-13(16)-ен-4,14-дион;

- 11-гидрокси-3,8-диметил-12-(4-метилпиперидино)-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.0^2,6.0^8,10]гексадец-13(16)-ен-4,14-дион;

- 11-гидрокси-3,8-диметил-12-пирролидино-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.0^2,6.0^8,10]гексадец-13(16)-ен-4,14-дион;

- этил-1-[11-гидрокси-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.0^2,6.0^8,10]гексадец-13(16)-ен-12-ил]-4-пиперидинкарбоксилат;

- 12-(4-бензилпиперидино)-11-гидрокси-3,8-диметил-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.0^2,6.0^8,10]гексадец-13(16)-ен-4,14-дион;

- 11-гидрокси-3,8-диметил-12-пиперидино-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.0^2,6.0^8,10]гексадец-13(16)-ен-4,14-дион;

- 12-(1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]дец-8-ил)-11-гидрокси-3,8-диметил-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.0^2,6.0^8,10]гексадец-13(16)-ен-4,14-дион;

- 11-гидрокси-3,8-диметил-12-морфолино-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.0^2,6.0^8,10]гексадец-13(16)-ен-4,14-дион;

- 11-(трет-бутилдиметилсилокси)-12-диметиламино-3,8-диметил-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.0^2,6.0^8,10]гексадец-13(16)-ен-4,14-дион;

- 3,8-диметил-12-(4-метилпиперидино)-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.0^2,6.0^8,10]гексадец-13(16)-ен-11-илацетат;

- 3,8-диметил-12-(4-метилпиперидино)-4,14-диоксо-11-фенилкарбонилокси-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.0^2,6.0^8,10]гексадец-13(16)-ен;

- этил-3,8-диметил-12-(4-метилпиперидино)-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.0^2,6.0^8,10]гексадец-13(16)-ен-11-илкарбонат;

- 11-гидрокси-12-изобутилсульфанил-3-изобутилсульфанилметил-8-метил-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.0^2,6.0^8,10]гексадец-13(16)-ен-4,14-дион;

- 11-гидрокси-12-изобутилсульфанил-3,8-диметил-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.0^2,6.0^8,10]гексадец-13(16)-ен-4,14-дион;

- 12-(диметиламино)-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.0^2,6.0^8,10]гексадец-13(16)-ен-11-илбензоат;

- 12-(диметиламино)-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.0^2,6.0^8,10]гексадец-13(16)-ен-11-илацетат;

- 12-(диметиламино)-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.0^2,6.0^8,10]гексадец-13(16)-ен-11-илциклогексанкарбоксилат;

- 12-(диметиламино)-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.0^2,6.0^8,10]гексадец-13(16)-ен-11-ил-4-фторбензоат;

- 12-(диметиламино)-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.0^2,6.0^8,10]гексадец-13(16)-ен-11-илгептаноат;

- 12-(диметиламино)-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.0^2,6.0^8,10]гексадец-13(16)-ен-11-ил-4-(трифторметил)бензоат;

- 12-(диметиламино)-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.0^2,6.0^8,10]гексадец-13(16)-ен-11-ил-2-тиофенкарбоксилат;

- 12-(диметиламино)-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.0^2,6.0^8,10]гексадец-13(16)-ен-11-ил-3,3-диметилбутаноат;

- 12-(диметиламино)-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.0^2,6.0^8,10]гексадец-13(16)-ен-11-ил-1-бензотиофен-2-карбоксилат;

- 12-(диметиламино)-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.0^2,6.0^8,10]гексадец-13(16)-ен-11-ил-2-фуроат;

- 12-(диметиламино)-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.0^2,6.0^8,10]гексадец-13(16)-ен-11-ил-5-нитро-2-фуроат;

- 12-(диметиламино)-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.0^2,6.0^8,10]гексадец-13(16)-ен-11-ил-2-тиенилацетат;

- 12-(диметиламино)-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.0^2,6.0^8,10]гексадец-13(16)-ен-11-илфеноксиацетат;

- 8-(диметиламино)-3,10а-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-метенофуро[3,2-c]оксирено[f]оксациклоундецин-9-ил-4-трет-бутилфенилкарбамат;

- 8-(диметиламино)-3,10а-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-метенофуро[3,2-c]оксирено[f]оксациклоундецин-9-илтиен-2-илкарбамат;

- 8-(диметиламино)-3,10а-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-метенофуро[3,2-c]оксирено[f]оксациклоундецин-9-ил-2-метоксифенилкарбамат;

- 8-(диметиламино)-3,10а-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-метенофуро[3,2-c]оксирено[f]оксациклоундецин-9-ил-2-(метилтио)фенилкарбамат;

- 8-(диметиламино)-3,10а-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-метенофуро[3,2-c]оксирено[f]оксациклоундецин-9-ил-2-этоксифенилкарбамат;

- 8-(диметиламино)-3,10а-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-метенофуро[3,2-c]оксирено[f]оксациклоундецин-9-илтиен-3-илкарбамат;

- 8-(диметиламино)-3,10а-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-метенофуро[3,2-c]оксирено[f]оксациклоундецин-9-ил-1-бензотиен-3-илкарбамат;

- 8-(диметиламино)-3,10а-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-метенофуро[3,2-c]оксирено[f]оксациклоундецин-9-ил-N-(трет-бутоксикарбонил)глицинат;

- 8-(диметиламино)-3,10а-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-метенофуро[3,2-c]оксирено[f]оксациклоундецин-9-илтиен-3-илацетат;

- 8-(диметиламино)-3,10а-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-метенофуро[3,2-c]оксирено[f]оксациклоундецин-9-ил-1-бензотиен-3-илацетат;

- 8-(диметиламино)-3,10а-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-метенофуро[3,2-c]оксирено[f]оксациклоундецин-9-илтиофен-3-карбоксилат;

- 8-(диметиламино)-3,10а-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-метенофуро[3,2-c]оксирено[f]оксациклоундецин-9-ил-5-фенилтиен-2-илкарбамат;

- 8-(диметиламино)-3,10а-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-метенофуро[3,2-c]оксирено[f]оксациклоундецин-9-ил-1-адамантилкарбамат;

- 8-(диметиламино)-3,10а-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-метенофуро[3,2-c]оксирено[f]оксациклоундецин-9-ил-2-нафтилкарбамат;

- 8-(диметиламино)-3,10а-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-метенофуро[3,2-c]оксирено[f]оксациклоундецин-9-ил-2-трет-бутил-6-метилфенилкарбамат;

- 8-(диметиламино)-3,10а-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-метенофуро[3,2-c]оксирено[f]оксациклоундецин-9-ил-2,5-диметоксифенилкарбамат;

а также их солям.

Особенно предпочтительно изобретение относится к следующим соединениям:

- 12-(диметиламино)-11-гидрокси-3,8-диметил-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.0^2,6.0^8,10]гексадец-13(16)-ен-4,14-дион;

- 11-(трет-бутилдиметилсилокси)-12-(диметиламино)-3,8-диметил-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.0^2,6.0^8,10]гексадец-13(16)-ен-4,14-дион;

- 12-(диметиламино)-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.0^2,6.0^8,10]гексадец-13(16)-ен-11-илбензоат;

- 12-(диметиламино)-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.0^2,6.0^8,10]гексадец-13(16)-ен-11-ил-4-фторбензоат;

а также их солям.

В том, что касается солей соединений общей формулы (I), предпочтительны малеаты, фумараты, метансульфонаты и гидрохлориды соединений общей формулы (I) и особенно таковые, описанные в примерах, а именно:

- 11-гидрокси-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.0^2,6.0^8,10]гексадец-13(16)-ен-12-ил(диметил)аммониймалеат;

- 11-гидрокси-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.0^2,6.0^8,10]гексадец-13(16)-ен-12-ил(диметил)аммонийфумарат;

- 11-гидрокси-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.0^2,6.0^8,10]гексадец-13(16)-ен-12-ил(диметил)аммонийметансульфонат;

- 11-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-12-(диметиламино)-3,8-диметил-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.0^2,6.0^8,10]гексадец-13(16)-ен-4,14-дионгидрохлорид;

- 12-(диметиламино)-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.0^2,6.0^8,10]гексадец-13(16)-ен-11-ил-2-тиофенкарбоксилатгидрохлорид.

Объектом изобретения являются также соединения общей формулы (I)':

соответствующей общим субформулам (I)'₁ и (I)'₂:

в которых

R₁ означает атом водорода или SR₄ или NR₄R₅;

R₂ означает SR₆ или NR₆R₇;

R₃ означает ОН, O(CO)R₁₄, O(CO)OR₁₄ или OSiR₁₅R₁₆R₁₇;

R₄ и R₆ означают, независимо, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гидроксиалкил или один из арильных или аралкильных радикалов, возможно замещенных по их арильной группе радикалом или радикалами, выбираемыми из алкильных, гидроксильных или алкоксильных;

R₉ и R₁₂, означающие, независимо, в каждом случае, когда они имеются, атом водорода, или каждый из R₉ и R₁₂ может образовывать с R₈ и R₁₁, соответственно, -О-(СН₂)₂-О-, связанный с одной и другой стороны с атомом углерода, который его несет, причем такой радикал, однако, только один раз является NR₄R₅ или NR₆R₇, означают, независимо, в каждом случае, когда они имеются, атом водорода или алкил;

R₁₄ означает алкил или циклоалкил или один из арильных, гетероарильных, аралкильных или гетероаралкильных радикалов, возможно замещенных по их арильной или гетероарильной группе радикалом или радикалами, выбираемыми из атома галогена и алкила, галогеналкила, нитрогруппы, гидроксила или алкоксила;

R₁₅, R₁₆ и R₁₇ означают, независимо, алкил или фенил;

имея в виду, однако, что когда соединения отвечают общей субформуле (I)'₂, тогда R₁ не означает атом водорода;

или соли этих соединений.

Объектом изобретения являются также соединения общей формулы (I)":

соответствующей общим субформулам (I)"₁ и (I)"₂:

в которых

R₁ означает атом водорода или SR₄ или NR₄R₅;

R₂ означает SR₆ или NR₆R₇;

R₃ означает ОН, O(CO)R₁₄, O(CO)OR₁₄ или OSiR₁₅R₁₆R_17;

R₄, R₅, R₆ и R₇ означают, независимо, атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гидроксиалкил или один из арильных или аралкильных радикалов, возможно замещенных по их арильной группе радикалом или радикалами, выбираемыми из алкильных, гидроксильных или алкоксильных;

R₁₄, R₁₅, R₁₆ и R₁₇ означают, независимо, атом водорода, алкил или один из арильных или аралкильных радикалов, возможно, замещенных по их арильной группе радикалом или радикалами, выбираемыми из алкила, гидроксила или алкоксила;

имея в виду, однако, что когда соединения отвечают общей субформуле (I)"₂, тогда R₁ не означает атом водорода;

или соли этих соединений.

Соединения согласно настоящему изобретению могут ингибировать аномальные клеточные пролиферации у пациента, например млекопитающего, такого как человек, путем введения этому пациенту терапевтически эффективного количества соединения общей формулы (I), (I)' или (I)" или фармацевтически приемлемой соли такого соединения.

Соединения общей формулы (I), (I)' или (I)" обладают противоопухолевой активностью. Они могут быть использованы для лечения опухолей у пациента путем введения вышеуказанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения общей формулы (I), (I)' или (I)" или фармацевтически приемлемой соли такого соединения. Примеры опухолей или злокачественных новообразований включают раковые заболевания пищевода, желудка, кишечника, полости рта, глотки, гортани, легких, ободочной кишки, молочной железы, шейки матки, тела эндометрия, яичников, предстательной железы, яичек, мочевого пузыря, почек, печени, поджелудочной железы, костей, соединительных тканей, кожи, например меланомы, глаз, головного мозга и центральной нервной системы, а также карциному щитовидной железы, лейкоз, болезнь Ходжкина, лимфомы, другие, чем болезнь Ходжкина, множественные миеломы и другие.

Они также могут быть использованы для лечения паразитарных инфекций путем ингибирования гемофлагеллатов (например, в случае трипаносомоза или инфекций за счет лейшмании) или путем ингибирования малярийного плазмодия (как, например, при малярии), но также для лечения вирусных инфекций или заболеваний.

Эти свойства делают соединения согласно изобретению пригодными для фармацевтического применения. Следовательно, объектом изобретения являются также соединения общей формулы (I), (I)' или (I)", описанные выше, или их фармацевтически приемлемые соли, применяемые в качестве лекарственных средств. Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения или их фармацевтически приемлемые соли. Кроме того, объектом изобретения является применение этих соединений или их фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственных средств, предназначенных для ингибирования ДНК-полимераз, и, в частности, для лечения заболеваний, возникающих вследствие аномальных клеточных пролифераций (как в особенности рак или атеросклероз, доброкачественная гиперплазия предстательной железы и фиброзы), а также вирусных и паразитарных заболеваний, в особенности вызываемых простейшими (как, например, малярия) или протистами (как, например, заболевания, вызываемые амебами). Наконец, изобретение относится к применению соединений формулы (I), (I)' или (I)", описанных выше, или их фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний бактериального происхождения.

Под фармацевтически приемлемой солью понимают, в частности, аддитивные соли с неорганическими кислотами, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, сульфат, фосфат, дифосфат и нитрат, или с органическими кислотами, такие как ацетат, малеат, фумарат, тартрат, сукцинат, цитрат, лактат, метансульфонат, п-толуолсульфонат, памоат и стеарат. В рамки настоящего изобретения также входят соли, когда их используют, получаемые, исходя из оснований, таких как гидроксид натрия или гидроксид калия. В качестве других примеров фармацевтически приемлемых солей можно сослаться на статью "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm., 33, 201-217 (1986).

Фармацевтические композиции, включающие соединение согласно изобретению, могут находиться в твердой форме, как, например, порошки, пилюли, гранулы, таблетки, липосомы, желатиновые капсулы или суппозитории. Пилюли, таблетки или желатиновые капсулы могут быть покрыты веществом, способным защищать композицию от воздействия кислоты желудочного сока или ферментов в желудке субъекта в течение периода времени, достаточного для того, чтобы эта композиция могла пройти нерасщепленной в тонкую кишку этого субъекта. Соединение также может быть введено локально, например, в то же самое место, где находится опухоль. Соединение может быть также введено для достижения пролонгированного высвобождения (например, используя композицию с пролонгированным высвобождением или насос для перфузии). Соответствующими твердыми носителями могут быть, например, фосфат кальция, стеарат магния, карбонат магния, тальк, сахара, лактоза, декстрин, крахмал, желатин, целлюлоза, метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, поливинилпирролидин и воск.

Фармацевтические композиции, включающие соединение согласно изобретению, также могут находиться в жидкой форме, как, например, растворы, эмульсии, суспензии или в виде композиции с пролонгированным высвобождением. Соответствующими жидкими носителями могут быть, например, вода, органические растворители, такие как глицерин, или гликоли, такие как полиэтиленгликоль, также как их смеси, в изменяемых соотношениях, в воде.

Введение лекарственного средства согласно изобретению можно осуществлять локально, перорально, парентерально, путем внутримышечной инъекции и т.д.

Дозу соединения согласно настоящему изобретению, предназначенную для лечения вышеуказанных заболеваний или нарушений, изменяют в зависимости от способа введения, возраста и массы тела излечиваемого субъекта, а также состояния последнего, и в конечном счете ее определяет лечащий врач или ветеринар. Такое количество, определенное лечащим врачом или ветеринаром, называют в данном контексте как "терапевтически эффективное количество".

Те же самые преимущества, а также преимущества, указанные выше для соединений общей формулы (I), относятся, при внесении необходимых изменений, к соединениям общей формулы (I)' или (I)", к лекарственным средствам общей формулы (I), (I)' или (I)", к фармацевтическим композициям, включающим соединение общей формулы (I), (I)' или (I)", и к применениям соединения общей формулы (I), (I)' или (I)" для получения лекарственных средств.

Согласно изобретению соединения общей формулы (I), (I)' или (I)" можно получать нижеописанными способами.

Получение соединений общей формулы (I), (I)' или (I)" и их солей

Получение соединений общей субформулы (I)₁

Случай 1: R₁=H

Получение этого типа соединений в общих чертах представлено на нижеприводимой схеме 1. Получают из дигидромиканолида присоединением нуклеофильного соединения, такого как первичный или вторичный амин HNR₆R₇, или тиола R₆SH в присутствии основания в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран или ацетон, при температуре, предпочтительно, 0-50°С и, более предпочтительно, при комнатной температуре.

В случае, где R₃ не означает ОН, полученное промежуточное соединение обрабатывают одним из реагентов общей формулы R₁₄(CO)-Hal (или эквивалентным реагентом, как, например, ангидрид (R₁₄(CO))₂O), R₁₈O(CO)-Hal, Hal-SiR₁₅R₁₆R₁₇ (где Hal означает атом галогена) или R₁₈-NCO, для получения конечного целевого соединения. В общем, эту реакцию осуществляют в апротонном растворителе, таком как дихлорметан, трихлорэтан, ацетонитрил, тетрагидрофуран или толуол, при температуре, предпочтительно, 0-110°С и, в случае необходимости, в присутствии основания, такого как триэтиламин или 4-диметиламинопиридин. Эти типы реакции хорошо известны специалисту (который, в частности, может успешно обратиться за указаниями к известной работе Greene и др., "Protective groups in Organic Synthesis", 2nd edition, Wiley, New-York, 1991), ввиду их частого использования в целях защиты спиртовой группы или аминогруппы. Например, в том, что касается реакции силилирования, ее обычно проводят путем обработки спиртового соединения силилхлоридом в присутствии основания в апротонном растворителе и при температуре 0-50°С.

Схема 1

Дополнительный способ получения соединений с R₃=OCOR₁₄ состоит в обработке промежуточного спирта кислотой R₁₄-COOH в присутствии основания, как, например, диметиламинопиридин, и реагента сочетания, как, например, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорид (EDC·HCl).

Случай 2: R₁=R₂≠H

Соединения формулы (I)₁, в которой R₁=R₂≠H и R₃ означ

Производные миканолида, фармацевтическая композиция на их основе и их применение

Патент 2278121