Способ коррекции иммунных нарушений у больных ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом 2 типа
Патент 2278662
Авторы
- Горяйнов Игорь Иванович (RU)
- Князева Лариса Александровна (RU)
- Князева Лариса Ивановна (RU)
- Конопля Александр Иванович (RU)
Правообладатели
Классы МПК
- A61K31/401 - пролин; его производные, например каптоприл
- A61K31/522 - содержащие оксогруппы, непосредственно присоединенные к гетероциклическому кольцу, например гипоксантин, гуанин, ацикловир
- A61P3/10 - для лечения гипергликемии, например антидиабетические средства
- A61P9/10 - для лечения ишемических или атеросклеротических заболеваний, например антиангинозные средства, коронарные вазодилататоры, средства для лечения инфаркта миокарда, ретинопатии, цереброваскулярной недостаточности почечного артериосклероза
Способ коррекции иммунных нарушений у больных ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом 2 типа
Изобретение относится к медицине, в частности кардиологии, и касается лечения больных ишемической болезнью сердца на фоне сахарного диабета 2 типа. Для этого при стенокардии II функционального класса и сахарном диабете 2 типа средней тяжести вводят эналаприл в дозе 20 мг/сутки в сочетании с тренталом в дозе 400 мг/сутки, а при стенокардии III функционального класса и сахарном диабете 2 типа тяжелого течения вводят эналаприл в дозе 30 мг/сутки в сочетании с тренталом в дозе 400 мг/сутки. Способ обеспечивает эффективное лечение за счет нормализации моноцитарно-макрофагального звена иммунной системы. 4 табл.
Реферат
Изобретение относится к медицине и иммунологии и может быть использовано для коррекции иммунных нарушений у больных ИБС на фоне сахарного диабета 2 типа (СД).
Наиболее близким к изобретению является использование эналаприла и пентоксифиллина у больных хронической сердечной недостаточностью с целью редукции избыточного уровня ФНОα и ИЛ-6. (Ziu, Zhao S.P. Changes of circulating tumor necrosis factor levels in patients with congestive heart failure influenced by therapy. Jut. CasrdioL, 1999, 69 (I): 77-82. Skudicky D., et al., Beneficial effects of pentoxifylline in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy treated with angiotensin-converting enzyme inhibitors and carvedilol: results randomized study. Circulation, 2001, 103 (8): 1083-1088). Описанный метод применялся у больных хронической сердечной недостаточностью, обусловленной дилятационной кардиомиопатией. У больных хронической сердечной недостаточностью на фоне терапии эналаприлом и пентоксифиллином установлено снижение уровня ФНОα и ИЛ-6. В приведенных работах эффективность лечения эналаприлом и пентоксифиллином оценивалась по изменению содержания ФНОα и ИЛ-6 без учета влияния данных препаратов на другие звенья иммунной системы, что не позволяет в полной мере оценить активность иммунокорригирующего действия препаратов, возможность их использования у больных ИБС на фоне СД. Описанный метод не учитывает дифференцированного подхода к терапии, не определяет дозовый режим назначения препаратов.
Задачей изобретения явилась разработка способа иммунокоррекции у больных ИБС на фоне сахарного диабета 2 типа.
Поставленная задача достигается назначением эналаприла (20-30 мг/сутки) и трентала (400 мг/сутки) и в течение 3-4-х недель. Для оценки системного иммунитета изучали субпопуляционный состав лимфоцитов периферической крови с использованием моноклональных антител к структурам CD4+ (Т-хелперы), CD8+ (цитотоксические лимфоциты), CD20+ (В-лимфоциты), CD25+, CD95+, HLA-DR+ (маркеры активации лимфоцитов). Уровень иммуноглобулинов G, М оценивали методом иммунодиффузии, содержание цитокинов ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНОα, ИЛ-4, неоптерина, С3, С4 - компоненты комплемента, определяли иммуноферментным методом. Всем больным до лечения и после курса терапии проводились клинико-лабораторные исследования, включавшие: определение показателей иммунного статуса, эхокардиографическое исследование, мониторирование ЭКГ и велоэргометрию.
Клиническая апробация предлагаемого метода проведена у 104 больных стенокардией II-III функционального класса на фоне СД 2 типа средней тяжести и тяжелого течения, которые составили 3 группы. Все больные получали диетотерапию и гипогликемизирующие препараты в соответствии с тяжестью СД. Лечение пациентов 1-ой группы наряду со средствами контроля гликемии включало нитросорбид - 300 мг/сутки. Терапия пациентов 2-ой группы включала эналаприл (20 мг/сут) + трентал (400 мг/сутки), 3-ей группы - эналаприл (30 мг/сут) в сочетании с тренталом (400 мг/сутки). У больных всех обследованных групп на фоне проведенной терапии отмечалась положительная клиническая динамика: улучшалось самочувствие, уменьшалась общая слабость, купировался инсипидарный синдром, исчезали приступы ангинозных болей, уменьшалась одышка, возрастала толерантность к физической нагрузке. Положительная клиническая динамика подтверждалась данными ЭКГ-мониторирования, велоэргометрией (ВЭМ).
У больных стенокардией II ФК и СД средней тяжести после комплексной терапии эналаприлом (20 мг/сут) и тренталом (400 мг/сут) наряду с клинической ремиссией достигнута коррекция иммунных нарушений. Результаты исследования иммунного статуса в этой группе больных после лечения показали нормализацию субпопуляционного состава лимфоцитов, снижение ими экспрессии ранних (CD25+) и поздних (HLA-DR+) маркеров активации, уменьшение экспрессии лимфоцитами индукторного фактора апоптоза CD95+ (табл.1), концентрации ФНОα, ИЛ-1β, ИЛ-4, ИЛ-6 (табл.3), активности системы комплемента (табл.4). Уменьшилось содержание сывороточных иммуноглобулинов (табл.2). Отмечено также снижение уровня неоптерина крови до показателей контрольной группы (6,5±0,03 нмоль/л), что свидетельствовало о нормализации активности моноцитарно-макрофагального звена иммунитета.
У больных стенокардией III ФК и СД тяжелого течения включение в терапию эналаприла (30 мг/сут) и трентала (400 мг/сут) наряду с клинической компенсацией позволило достичь эффективной иммунокоррекции. В процессе лечения отмечено увеличение содержания CD4+, уменьшение CD8+ и CD20+ - лимфоцитов, снижение ими экспрессии ранних (CD25+) и поздних (HLA-DR+) маркеров активации, уменьшение экспрессии лимфоцитами индукторного фактора апоптоза CD95+.
До уровня здоровых доноров снизилась концентрация в сыворотке крови ИЛ-6, ИЛ-4. Достоверно снижался уровень ФНОα, ИЛ-1β, и неоптерина крови (табл.2, 3). Контрольное исследование иммунного статуса у больных 1-ой группы (терапия нитросорбидом) значимых изменений активности воспаления не выявило.
| Таблица 2 | ||||
| Динамика уровня сывороточных иммуноглобулинов и неоптерина у больных ИБС и СД на фоне терапии | ||||
| № п/п | Группы обследованных | Ig G г/л | Ig M г/л | Неоптерин нмоль/л |
| 1 | Контроль (n=37) | 11,5±0,32 | 1,42±0,04 | 6,2±0,2 |
| До лечения | ||||
| 2 | Больные стенокардией II ФК и СД средней тяжести (n=51) | 15,3±0,51*1 | 2,11±0,05*1 | 8,4±0,4*1 |
| 3 | Больные стенокардией III ФК и СД тяжелого течения (n=53) | 17,5±0,53*1,2 | 2,63±0,09*1,2 | 13,8±0,6*1,2 |
| Терапия нитросорбидом | ||||
| 4 | Больные стенокардией II ФК и СД средней тяжести (n=14) | 15,1±0,46*1 | 2,01±0,07*1 | 7,8±0,3*1 |
| 5 | Больные стенокардией II ФК и СД тяжелого течения (n=14) | 16,3±0,65*1 | 2,55±0,07*1 | 12,6±0,7*1,2 |
| Терапия эналаприл 20 мг + трентал 400 мг | ||||
| 6 | Больные стенокардией II ФК и СД средней тяжести (n=37) | 13,1±0,51*1,2,4 | 1,51±0,03*2,4 | 6,5±0,3*2,4 |
| Терапия эналаприл 30 мг + трентал 400 мг | ||||
| 7 | Больные стенокардией III ФК и СД тяжелого течения (n=39) | 14,8±0,45*1,3,5 | 1,87±0,05*1,3,5 | 10,1±0,8*1,3,5 |
| Таблица 3 | |||||
| Динамика уровня сывороточных цитокинов у больных ИБС и СД в зависимости от терапии. | |||||
| № п/п | Группы обследованных | ИЛ-1βпкг/мл | ИЛ-6пкг/мл | ФНОαпкг/мл | ИЛ-4пкг/мл |
| 1 | Контроль (n=37) | 31,8±5,8 | 12,3±1,2 | 32,6±4,8 | 18,6±1,8 |
| До лечения | |||||
| 2 | Больные стенокардией II ФК и СД средней тяжести (n=51) | 94,9±5,7*1 | 71,7±3,7*1 | 219,5±17,1*1 | 84,3±3,5*1 |
| 3 | Больные стенокардией III ФК и СД тяжелого течения (n=53) | 107,7±13,4*1,2 | 83,7±5,3*1,2 | 236,5±15,5*1,2 | 97,8±5,9*1,2 |
| Терапия нитросорбидом | |||||
| 4 | Больные стенокардией II ФК и СД средней тяжести (n=14) | 89,8±7,3*1 | 66,9±3,9*1 | 198,6±18,2*1 | 78,6±3,2*1 |
| 5 | Больные стенокардией III ФК и СД тяжелого течения (n=14) | 95,7±9,7*1 | 79,5±4,7*1 | 219,7±13,3*1 | 91,8±5,3*1 |
| Терапия эналаприл 20 мг + трентал 400 мг | |||||
| 6 | Больные стенокардией II ФК и СД средней тяжести (n=37) | 40,3±7,8*1,2,4 | 14,9±2,9*1,2,4 | 44,3±5,3*1,2,4 | 24,5±2,1*1,2,4 |
| Терапия эналаприл 30 мг + трентал 400 мг | |||||
| 7 | Больные стенокардией III ФК и СД тяжелого течения (n=39) | 61,2±6,1*1,3,5 | 15,3±3,4*3,5 | 81,4±10,3*1,3,5 | 23,5±3,1*3,5 |
| Таблица 4 | ||||
| Динамика показателей системы комплемента у больных ИБС и СД на фоне терапии. | ||||
| № п/п | Группы обследованных | Комплемент | ||
| CH50 гем. ед | С3 ед | С4 ед | ||
| 1 | Контроль (n=37) | 66,9±2,78 | 0,41±0,02 | 0,19±0,02 |
| До лечения | ||||
| 2 | Больные стенокардией II ФК и СД средней тяжести (n=51) | 54,3±2,69*1 | 0,87±0,06*1 | 0,49±0,03*1 |
| 3 | Больные стенокардией III ФК и СД тяжелого течения (n=53) | 50,3±2,53*1,2 | 0,98±0,09*1,2 | 0,58±0,07*1,2 |
| Терапия нитросорбидом | ||||
| 4 | Больные стенокардией II ФК и СД средней тяжести (n=14) | 56,5±2,33*1 | 0,85±0,05*1 | 0,47±0,03*1 |
| 5 | Больные стенокардией III ФК и СД тяжелого течения (n=14) | 51,4±2,63*1 | 0,95±0,05*1 | 0,57±0,05*1 |
| Терапия эналаприл 20 мг + трентал 400 мг | ||||
| 6 | Больные стенокардией II ФК и СД средней тяжести (n=37) | 63,5±2,91*2,4 | 0,45±0,02*2,4 | 0,23±0,03*2,4 |
| Терапия эналаприл 30 мг + трентал 400 мг | ||||
| 7 | Больные стенокардией III ФК и СД тяжелого течения (n=39) | 60,1±2,65*1,3,5 | 0,56±0,07*1,3,5 | 0,43±0,05*1,3,5 |
Приводим клиническое наблюдение № 1:
Больной М., 52 лет, поступил в кардиологическое отделение в декабре 2002 г. с жалобами на приступы ангинозных болей и одышку, возникающих при ходьбе на расстояние более 100 м и подъеме по лестнице на 2 этаж, общую слабость, сухость во рту, жажду, боли в нижних конечностях при ходьбе. Болеет сахарным диабетом в течение 7 лет, получал терапию манинилом (2 таблетки в день), декомпенсацию сахарного диабета объясняет нарушением режима питания. В последние 4 года у больного возникают приступы стенокардитических болей, по поводу которых принимал нитросорбид.
На протяжении последнего месяца состояние ухудшалось: нарастали признаки декомпенсации сахарного диабета, увеличилась частота и интенсивность приступов загрудинных болей, одышка при физической нагрузке, в связи с чем обратился за медицинской помощью. Из перенесенных заболеваний отмечает грипп, аппендектомию в 1984 году. При поступлении состояние удовлетворительное, нормостеник. Кожа и видимые слизистые обычной окраски, кожа сухая, тургор снижен. Периферических отеков нет. В легких везикулярное дыхание. Число дыханий 20 в 1 минуту. Левая граница сердца определяется на уровне среднеключичной линии. Тоны сердца звучные, акцент II тона над аортой. Ритм правильный, ЧСС - 82 в 1 минуту. АД - 140/90 мм рт.ст. Язык влажный, обложен беловатым налетом. Живот обычной формы, при пальпации безболезненный. Размеры печени по Курлову: 14-10-8 см, при пальпации безболезненная. В общем анализе крови и мочи патологии не выявлено. Уровень HbA1C - 8%. ЭКГ: ритм синусовый правильный, признаки хронической коронарной недостаточности. Эхокардиография: диастолическая дисфункция левого желудочка. ВЭМ: проба прекращена при уровне нагрузки 75 Вт в связи с возникновением болевого синдрома, сопровождающегося горизонтальной депрессией сегмента ST V5,6 на 1 мм, сохранявшейся до 4-5 мин отдыха. Заключение: толерантность к физической нагрузке ниже средней. Выявлены признаки коронарной недостаточности, соответствующие стенокардии напряжения II ФК.
Показатели иммунного статуса: CD4+ - 34,2%; CD8+ - 50,9%; CD25+ - 20,1%; CD95+ - 4,7±0,05%; HLA-DR+ - 24,8±2,9%; IgM - 2,7 г/л; IgG - 17,3 г/л; ИЛ-1β 284,5 пкг/мл; ИЛ-6 112,4 пкг/мл; ИЛ4 184,5 пкг/мл; ФНОα 468,4 пкг/мл; неоптерин - 23,5 нмоль/л; активность системы комплемента: СН50 - 55,4 гем; С3 - 0,84 ед.; С4 - 0,48 ед.
Осмотрен окулистом, заключение: ангиопатия сетчатки. Осмотрен невропатологом: сенсорная полинейропатия нижних конечностей, РВГ нижних конечностей: снижение кровенаполнения сосудов нижних конечностей. У больного диагностированы сахарный диабет 2 тип, средней степени тяжести, декомпенсация. Диабетические микроангиопатии: ангиопатия сетчатки; сенсорная полинейропатия нижних конечностей. Макроангиопатия нижних конечностей. ИБС: стабильная стенокардия напряжения II функциональный класс. Н I.
Была назначена терапия: эналаприл (20 мг/сутки), трентал (400 мг/сутки). На фоне лечения достигнута клиническая ремиссия заболевания: уменьшение ФК стенокардии и сердечной недостаточности. При контрольной велоэргометрии отмечено повышение толерантности к физической нагрузке. ЭКГ-мониторирование: уменьшение частоты и продолжительности эпизодов ишемии.
Иммунный статус: CD4+ - 40,3%; CD8+ - 28,9%; CD20+ - 16,2%; CD25+ - 14,9±1,2%; CD95+ - 4,3±0,04%; HLA-DR+ - 23,8±2,7%; IgM - 1,43 г/л; ИЛ-1β - 61,8 пкг/мл; ИЛ-6 - 21,3 пкг/мл; ФНОα - 72,3 пкг/мл; неоптерин - 12,4 нмоль/л; СН50 - 66,3 гем. ед.; С3 - 0,48 ед.; С4 - 0,21 ед.
Больной выписан из стационара с рекомендацией повторного осмотра через 1-2 месяца.
Клиническое наблюдение №2:
Больной Д., 57 лет, поступил в кардиологическое отделение в феврале 2003 года с жалобами на приступы ангинозных болей и одышку, возникающие при ходьбе на расстояние менее 100 м или подъеме по лестнице на 1 этаж, общую слабость, боли в ногах при ходьбе. Болеет сахарным диабетом в течение 9 лет, получал терапию (монотард + сиофор 850). В последние 3 года у больного возникают приступы стенокардии, по поводу которых периодически принимал нитросорбид.
На протяжении последнего месяца состояние ухудшалось: увеличилась частота приступов загрудинных болей, одышка при физической нагрузке, в связи с чем обратился за медицинской помощью. Из перенесенных заболеваний отмечает ОРВИ, пневмонию. При поступлении состояние удовлетворительное, гиперстеник (ИМТ тела > 30 кг/м2). Кожа и видимые слизистые обычной окраски, кожа сухая, тургор снижен. Периферических отеков нет. В легких везикулярное дыхание. Число дыханий 19 в минуту. Левая граница сердца определяется на уровне среднеключичной линии. Тоны сердца приглушены, акцент II тона над аортой. Ритм правильный, ЧСС - 78 в минуту. АД - 160/90 мм рт.ст. Язык влажный, обложен желтовато-белым налетом. Живот обычной формы, при пальпации безболезненный. Размеры печени по Курлову: 14-9-8 см. В общем анализе крови патологии не выявлено. В общем анализе мочи: снижение уд. плотности до 1015, протеинурия - 0,01 г/л, гиалиновые цилиндры 1-2 в п/зр. Уровень HbA1C - 6,9%. ЭКГ: ритм синусовый правильный, признаки хронической коронарной недостаточности. Эхокардиография: диастолическая дисфункция левого желудочка. ВЭМ: тест прекращен при нагрузке 50 Вт в связи с появлением стенокардитических болей.
Показатели иммунного статуса: CD4+ - 56,2%, CD8+ - 13,9%, CD20+ - 26,5%, IgG - 17,5 мг/мл, IgM - 1,7 мг/мл, неоптерин крови - 13,5 нмоль/л, ИЛ-1β - 107,7 пг/мл, ИЛ-6 - 83,7 пг/мл, ФНОα - 236 пг/мл, ИЛ-4 - 97 пг/мл. Активность системы комплемента: С3 - 0,98 ед., С4 - 0,58 ед., СН50 - 50,3 ед.
Осмотрен окулистом, заключение: препролиферативная ретинопатия сетчатки. Осмотрен невропатологом, заключение: сенсорная полинейропатия нижних конечностей.
РВГ сосудов нижних конечностей: снижение кровенаполнения сосудов нижних конечностей II ст.
У больного диагностированы: ИБС: стабильная стенокардия напряжения III ФК. Н I. Артериальная гипертензия I ст. Сахарный диабет 2 типа, тяжелой формы, субкомпенсация. Диабетические микроангиопатии: препролиферативная ретинопатия сетчатки; нефропатия, сенсорная полинейропатия нижних конечностей. Макроангиопатия нижних конечностей II ст.
Была назначена терапия: эналаприл (30 мг/сутки), трентал (400 мг/сутки). На фоне лечения достигнута положительная клиническая динамика. Уменьшилось число приступов стенокардии с 11 до 3 в неделю, снизилась потребность в приеме нитроглицерина. При контрольной велоэргометрии отмечено повышение толерантности к физической нагрузке. ЭКГ мониторирование: уменьшение частоты и продолжительности эпизодов ишемии.
Иммунный статус: CD4+ - 42,3%, CD8+ - 21,9%, CD20+ - 12,7%, IgG - 12,8 мг/мл, IgM - 1,43 мг/мл, неоптерин - 9,4 нмоль/л.
Цитокиновый статус: ИЛ-1β - 66,7 пг/мл, ИЛ-6 - 18,5 пг/мл, ФНОα - 81,3 пг/мл, ИЛ-4 - 25,6 пг/мл. Активность комплемента: С3 - 0,54 ед., С4 - 0,42 ед., СН50 - 61,1 ед.
Больной выписан из стационара с рекомендацией повторного осмотра через 1-2 месяца.
Данные клинические примеры свидетельствуют о высокой клинической и иммунокорригирующей эффективности комплексной терапии эналаприлом и тренталом у больных ИБС на фоне СД 2 типа.
Таким образом, способ может быть использован в клинической практике у больных ИБС и сахарным диабетом различной степени тяжести, поскольку наряду с клинической ремиссией позволяет достичь эффективной иммунокоррекции, что дает возможность контролировать прогрессирование атеросклеротического процесса, ангиопатий и ИБС, улучшить прогноз заболевания.
Способ коррекции иммунных нарушений у больных ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом 2 типа, отличающийся тем, что применяют эналаприл 20 мг/сут в сочетании с тренталом 400 мг/сут при стенокардии II функционального класса и сахарном диабете 2 типа средней тяжести; эналаприл 30 мг/сут в сочетании с тренталом 400 мг/сут - при стенокардии III функционального класса и сахарном диабете 2 типа тяжелого течения.