Производные триарил-содержащих кислот в качестве лигандов рецепторов ппар

Производные триарил-содержащих кислот в качестве лигандов рецепторов ппар

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Известный уровень техники

Данное изобретение относится к использованию производных триариловой кислоты и фармацевтических композиций на их основе в качестве лигандов рецепторов ППАР (PPAR). Лиганды рецептора ППАР по данному изобретению используют в качестве агонистов или антагонистов рецептора ППАР.

Область техники

Активированные пролифератором пероксисом рецепторы (ППАР) могут быть подразделены на три подтипа, а именно: ППАРα, ППАРδ и ППАРγ. Они кодируются различными генами (Motojima, Cell Structure and Function, 18: 267-277, 1993). Кроме того, существуют также 2 изоформы ППАРγ, ППАРγ₁ и γ₂. Эти два белка различаются NH₂-концевой областью 30-аминокислот и являются результатом использования альтернативного промотора и сплайсинга различных мРНК (Vidal-Puig, Jimenez, Linan, Lowell, Hamann, Hu, Spiegelman, Flier, Moller, J. Clin. Invest., 97: 2553-2561, 1996).

Биологические процессы, модулируемые ППАР, представляют собой собой процессы, модулируемые рецепторами или комбинациями рецепторов, которые чувствительны к описываемым здесь лигандам рецепторов ППАР. Эти процессы включают, например, транспорт липида в плазме и катаболизм жирных кислот, регуляцию чувствительности к инсулину и уровней глюкозы в крови, которые связаны с гипоглике-мией/гиперинсулинемией (являющихся следствием, например, аномального функционирования панкреатических бета-клеток, инсулин секретирующих опухолей и/или аутоиммунной гипогликемии, обусловленных аутоантителами к инсулину, рецептору инсулина, или аутоантителами, которые являются стимулирующими для панкреатических бета-клеток), дифференцировку макрофагов, которая ведет к образованию атеросклеротических бляшек, воспалительную реакцию, карциногенез, гиперплазию или дифференцировку адипоцитов.

Ожирение представляет собой собой чрезмерное накопление жировой ткани. Последняя работа в этой области указывает на то, что ППАРγ играет центральную роль в экспрессии и дифференцировке гена адипоцитов. Избыточная жировая ткань ассоциируется с развитием серьезных медицинских состояний, например, инсулин-независимый сахарный диабет (ИНСД), гипертензия, ишемическая болезнь сердца, гиперлипемия и некоторые злокачественные опухоли. Адипоцит может также воздействовать на гомеостаз глюкозы посредством продуцирования фактора α некроза опухолей (TNFα) и других молекул.

Инсулин-независимый сахарный диабет (ИНСД, NIDDM) или диабет Типа II представляет собой собой особенно распространенную форму диабета, причем 90-95% пациентов, страдающих гипергликемией, подвержены этой форме заболевания. При ИНСД, вероятно, имеет место уменьшение массы панкреатических β-клеток, некоторые ясно выраженные нарушения в секреции инсулина или уменьшение чувствительности ткани к инсулину. Симптомы этой формы диабета включают утомление, частое мочеиспускание, жажду, расплывчатое зрение, частые инфекционные заболевания и медленное заживление открытых ран на коже, диабетическое нервное нарушение и почечную болезнь.

Нарушение метаболизма инсулина (инсулинорезистентность) является одним из главных признаков инсулин-независимого сахарного диабета (ИНСД). Инсулинорезистентность характеризуется нарушением поглощения и утилизации глюкозы в инсулин-чувствительных органах-мишениях, например, адипоцитах и скелетной мышце, и нарушением ингибирования выброса глюкозы печенью. Недостаток функционального инсулина и нехватка инсулина для подавления продуцирования глюкозы печенью приводит к гипергликемии при голодании. Панкреатические β-клетки компенсируют инсулинорезистентность путем повышения уровня секреции инсулина. Однако β-клетки не способны поддерживать это высокое продуцирование инсулина, и, в конечном счете, секреция инсулина, индуцируемая глюкозой, падает, что приводит к ухудшению гомеостаза глюкозы и к последующему развитию явного диабета.

Гиперинсулинемия также связана с инсулинорезистентностью, гипертриглицеридаемией и повышенной концентрацией в плазме липопротеинов низкой плотности. Взаимосвязь инсулинорезистентности и гиперинсулинемии с этими нарушениями обмена веществ получила название "Синдром X" и связана с повышенным риском развития гипертензии и ишемической болезни сердца.

Известно, что метформин используют для лечения сахарного диабета у людей (Патент США №3174901). Метформин действует, главным образом, снижая продуцирование глюкозы печенью. Троглитазон®, как известно, в основном, работает на повышение способности скелетной мышцы отвечать на инсулин и поглощать глюкозу. Известно, что для лечения аномалий, связанных с диабетом, можно использовать комбинированную терапию, включающую метформин и троглитазон (DDT 3: 79-88, 1998).

Активаторы ППАРγ, в частности Троглитазон®, как было установлено, преобразуют злокачественную ткань в нормальные клетки при липосаркоме, опухоли жира. (PNAS 96: 3951-3956, 1999). Кроме того, было подтверждено, что активаторы ППАРγ можно использовать для лечения рака молочной железы и рака толстой кишки (PNAS 95: 8806-8811, 1998, Nature Medicine 4: 1046-1052, 1998).

Кроме того, активаторы ППАРγ, например Троглитазон®, были применены для лечения синдрома поликистоза яичников (РСО). Этот синдром у женщин характеризуется хронической ановуляцией и гиперандрогинией. Женщины с этим синдромом часто имеют инсулинорезистентность и повышенный риск для развития инсулин-независимого сахарного диабета (Dunaif, Scott, Finegood, Quintana, Whitcomb, J. Clin. EndoGrinol. Metab., 81: 3299, 1996).

Кроме того, активаторы ППАРγ, как было недавно обнаружено, повышают продуцирование прогестерона и ингибируют стероидогенез в гранулярных клеточных культурах и поэтому могут быть использованы для лечения климакса. (United States Patent 5814647 Urban et al. September 29, 1998; В. Lohrke et al. Journal of Endocrinology, 159, 429-39, 1998). Климакс определяют как синдром эндокринных, соматических и физиологических изменений, возникающих при завершении репродуктивного периода у женщины.

Пероксисомы представляют собой клеточные органеллы, которые играют роль в регулировании окислительно-восстановительного потенциала и окислительного стресса клеток, метаболизируя целый ряд субстратов, таких как пероксид водорода. Существует ряд нарушений, связанных с окислительным стрессом. Например, воспалительная реакция на повреждение ткани, патогенез эмфиземы, ассоциированное с ишемией повреждение органа (шок), индуцированное доксорубицином нарушение деятельности сердца, индуцированная лекарственным средством гепатотоксичность, атеросклероз, и вызванные гипероксией повреждения легких, каждое из них, связано с образованием реакционноспособного кислорода и изменением восстановительной способности клетки. Поэтому, предполагается, что активаторы ППАРα, которые, помимо прочего, регулируют окислительно-восстановительный потенциал и окислительный стресс в клетках, могут быть эффективными для лечения этих нарушений (Poynter et al, J. Biol. Chem. 273, 32833-41, 1998).

Кроме того, было обнаружено, что агонисты ППАРα ингибируют транскрипцию, опосредованную NFκB, модулируя тем самым процессы воспалительной реакции по пути индуцируемой синтазы оксида азота (NOS) и циклооксигеназы-2 (СОХ-2) (Pineda-Torra, I. Т al, 1999, Curr. Opinion in Lipidology, 10, 151-9), и поэтому могут быть использованы для терапевтического воздействия на широкий ряд воспалительных заболеваний и других патологий (Colville-Nash, et al., Journal of Immunology, 161, 978-84, 1998; Staels et al, Nature, 393, 790-3, 1998).

Пролифераторы пероксисом активируют ППАР, который в свою очередь, действует как фактор транскрипции и вызывает дифференцировку, рост клеток и пролиферацию пероксисом. Кроме того, полагают, что активаторы ППАР играют роль в гиперплазии и карциногенезе, а также в изменении ферментативной способности животных клеток, таких как клетки грызунов, но эти активаторы ППАР, по-видимому, обладают минимальными отрицательными действиями в человеческих клетках (Green, Biochem. Pharm. 43(3): 393, 1992). Активация ППАР приводит к быстрому увеличению гамма-глутамилтранспептидазы и каталазы.

ППАРα активируется целым рядом средне- и длинноцепочечных жирных кислот и участвует в стимулировании β-окисления жирных кислот в тканях, таких как печень, сердце, скелетная мышца и бурая жировая ткань (Isseman and Green, supra; Beck et al., Proc. R. Soc. Lond. 247: 83-87, 1992; Gottlicher et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 4653-4657, 1992). Кроме того, фармакологические активаторы ППАРα, например фенофибрат, клофибрат, генфиброзил и безафибрат, участвуют в значительном снижении в плазме триглицеридов наряду с умеренным уменьшением НПЛ (LDL) холестерина, и их используют, в частности, для лечения гипертриглицеридемии, гиперлипемии и ожирения. Кроме того известно, что ППАРα участвует в процессах воспалительных заболеваний (Schoonjans, К., Current Opionion in Lipidology, 8, 159-66, 1997).

ППАРδ ядерного рецептора человека был клонирован из библиотеки кДНК клеток остеосаркомы человека и полностью описан A. Schmidt et al., Molecular Endocrinology, 6: 1634-1641 (1992), содержание которой использовано здесь в качестве ссылки. Следует иметь в виду, что ППАРδ в литературе также упоминают как ППАРβ и как NUC1, и каждое из этих названий относится к одному и тому же рецептору. Например, в A. Schmidt et al., Molecular. Endocrinology, 6: pp.1634-1641, 1992, рецептор называют NUC1. ППАРδ обнаружен как в тканях эмбриона, так и во взрослых тканях. Сообщается, что этот рецептор участвует в регуляции экспрессии некоторых жир-специфических генов и играет роль в липогезе. (Amri, E. et al., J. Biol. Cbem. 270, 2367-71, 1995).

Известно, что атеросклероз вызывается целым рядом факторов, например гипертензия, диабет, низкие уровни липопротеина высокой плотности (ВПЛ, HDL), и высокие уровни липопротеина низкой плотности (НПЛ, LDL). Помимо уменьшения риска посредством воздействий на концентрации липидов в плазме и другие факторы риска, агонисты ППАРα проявляют прямые атерозащитные действия (Frick, М.Н., et al. 1997., Circulation 96: 2137-2143, de Faire, et al. 1997. Cardlovasc. Drugs Ther. 11 Suppi 1:257-63:257-263).

Недавно было обнаружено, что агонисты являются полезными для повышения уровней ВПЛ (HDL) и поэтому могут использоваться для лечения атеросклеротических заболеваний (Leibowitz et al.; WO/9728149). Атеросклероз включает в себя сосудистые заболевания, коронарную болезнь сердца, цереброваскулярное заболевание и болезнь периферических сосудов. Коронарное заболевание сердца включает смерть от врожденного порока сердца, инфаркт миокарда и коронарную реваскуляризацию. Цереваскулярное заболевание включает ишемический или геморрагический удар и преходящие нарушения мозгового кровообращения.

Подтипы ППАРγ участвуют в активации дифференцировки адипоцитов и не участвуют в стимуляции пролиферации пероксисом в печени. Активация ППАРγ причастна к дифференцировке адипоцитов через активацию экспрессии адипоцит-специфических генов (Lehmann, Moore, Smith-Oliver, Wilkison, Willson, Kliewer, J. Blol. Chem., 270: 12953-12956, 1995). ДНК последовательности для рецепторов ППАРγ описаны Elbrecht et al., BBRC 224: 431-437 (1996). Хотя пролифераторы пероксисом, включая фибраты и жирные кислоты, активируют транскрипционную активность ППАР-ов, только производные простагландина J₂, такие как арахидоновая кислота метаболит 15-дезокси-дельта¹², 14-простагландин J₂ (15d-PGJ₂), были идентифицированы как природные лиганды, специфичные для подтипа ППАРγ, который также связывает тиазолидиндионы. Этот простагландин активирует ППАРγ-зависимый адипогенез, а ППАРα активирует только при высоких концентрациях (Forman, Tontonoz, Chen; Brun, Spiegelman, Evans, Cell, 83: 803-812, 1995; Kliewer, Lenhard, Wilson, Patel, Morris, Lehman, Cell, 83: 813-819, 1995). Это является доказательством того, что подтипы семейства ППАР отличаются друг от друга своей фармакологической реакцией на лиганды.

Было высказано предположение, что соединения, активирующие как ППАРα, так и ППАРγ, должны быть сильнодействующими гипотриглицеридемическими лекарственными средствами, которые могли бы быть использованы для лечения дислипидемии, связанной с атеросклерозом, инсулин-независимым сахарным диабетом, Синдромом Х (Staels, В. et al., Curr. Pharm. Des., 3 (1), 1-14 (1997)) и наследственной комбинированной гиперлипидемией (FCH). Синдром Х представляет собой синдром, характеризуемый инсулинорезистентным состоянием, генерирующим гиперинсулинемию, дислипидимию и нарушение толерантности к глюкозе, который может прогрессировать в инсулин-независимый сахарный диабет (диабет Типа II), характеризуемый гипергликемией. FCH характеризуется гиперхолеринемией и гипертриглицеридемией в пределах одного и того же пациента и семейства.

Настоящее изобретение относится к группе соединений, которые могут использоваться для модуляции рецепторов ППАР, а также к ряду других фармацевтических применений, связанных с ними.

Сущность изобретения

Данное изобретение относится к новым ароматическим соединениям и фармацевтическим композициям, полученным на их основе, которые являются лигандами рецепторов ППАР и которые могут использоваться в качестве агонистов или антагонистов рецепторов ППАР. Кроме того, изобретение включает раскрытие новых применений для ранее известных соединений.

Соединения для использования в соответствии с изобретением, включая новые соединения по настоящему изобретению, имеют формулу I

где:

и представляют собой, независимо, арил, конденсированный арилциклоалкенил, конденсированный арилциклоалкил, конденсированный арилгетероцикленил, конденсированный арилгетероциклил, гетероарил, конденсированный гетероарилциклоалкенил, конденсированный гетероарилциклоалкил, конденсированный гетероарилгетероцикленил или конденсированный гетероарилгетероциклил;

А представляет собой -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR₁₃-, -С(O)-, -N(R₁₄)C(O)-, -C(O)N(R₁₅)-, -N(R₁₄)С(O)N(R₁₅)-, -C(R₁₄)=N-,

химическую связь,

или

В представляет собой -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR₁₇-, химическую связь, этинилен, -С (О)-, -N(R₁₈)C(O)- или -C(O)NR₁₈-;

D представляет собой -O-, -S-, -NR₁₉-, химическую связь, этинилен, -С(O)-, -N(R₂₀)C(O)- или -C(O)N(R₂₀)-;

Е представляет собой химическую связь или этиленовую группу;

а равно 0-4;

b равно 0-4;

с равно 0-4;

d равно 0-5;

е равно 0-4;

f равно 0-6;

g равно 1-4;

h равно 1-4;

R₁, R₃, R₅, R₇, R₉ и R₁₁ представляют собой независимо водород, галоген, алкил, карбоксил, алкоксикарбонил или аралкил;

R₂, R₄, R₆, R₈, R₁₀ и R₁₂ представляют собой независимо -(CH₂)_q-X;

q равно 0-3;

X представляет собой водород, галоген, алкил, алкенил, циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, аралкил, гетероаралкил, гидрокси, алкокси, аралкокси, гетеро-аралкокси, карбоксил, алкоксикарбонил, тетразолил, ацил, ацилHNSO₂-, -SR₂₃, Y¹Y²N- или Y³Y⁴NCO-;

Y¹ и Y² представляют собой независимо водород, алкил, арил, аралкил или гетероаралкил, или один из Y¹ and Y² представляет собой водород или алкил, а другой из Y¹ and Y² представляет собой ацил или или ароил;

Y³ и Y⁴ представляют собой независимо водород, алкил, арил, аралкил или гетероаралкил;

Z представляет собой R₂₁O₂C-, R₂₁OC-, циклоимид, -CN, R₂₁O₂SHNCO-, R₂₁O₂SHN-, (R₂₁)₂NCO-, R₂₁O-2,4-тиазолидиндионил или тетразолил и

R₁₉ и R₂₁ представляют собой независимо водород, алкил, арил, циклоалкил или аралкил;

R₁₃, R₁₇, R₁₉ и R₂₃ представляют собой независимо R₂₂OC-, R₂₂NHOC-, водород, алкил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклил, гетероаралкил или аралкил;

R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₈ и R₂₀ представляют собой независимо водород, алкил, аралкил, карбонил или алкоксикарбонил;

или R₁₄ и R₁₅, взятые вместе с атомами углерода и азота, посредством которых они связаны, образуют 5- или 6-членную азагетероциклил группу; или

когда а равно 2-4, тогда соседние радикалы R₁, взятые вместе с атомами углерода, с которыми радикалы R₁ связаны, образуют этиленовую группу; или

когда b равно 2-4, тогда соседние радикалы R₃, взятые вместе с атомами углерода, с которыми радикалы R₃ связаны, образуют этиленовую группу; или

когда с равно 2-4, тогда соседние радикалы R₅, взятые вместе с атомами углерода, с которыми радикалы R₅ связаны, образуют этиленовую группу; или

когда d равно 2-5, тогда соседние радикалы R₇, взятые вместе с атомами углерода, с которыми радикалы R₇ связаны, образуют этиленовую группу; или

когда е равно 2-4, тогда соседние радикалы R₉, взятые вместе с атомами углерода, с которыми радикалы R₉ связаны, образуют этиленовую группу; или

когда f равно 2-6, тогда соседние радикалы R₁₁, взятые вместе с атомами углерода, с которыми радикалы связаны R₁₁, образуют этиленовую группу; или

R₂₂ представляет собой водород, алкил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклил, гетероаралкил или аралкил; или фармацевтически приемлемая соль их, N-оксид их, гидрат их или сольват их.

Подробное описание изобретения

Следует учесть, что используемые выше и далее в описании следующие термины имеют следующие значения:

Определения

В настоящем описании предполается, что термин "соединения для использования в соответствии с изобретением" и эквивалентные выражения охватывает соединения общей формулы (I), как описано выше, и это выражение включает пролекарства, фармацевтически приемлемые соли и соль ваты, например гидраты, где контекст так допускает. Аналогично, относительно промежуточных соединений, независимо от того, заявляются они или нет, предполагается, что это выражение охватывает их соли и сольваты, где контекст так допускает. Ради ясности, в тексте иногда указываются конкретные случаи, когда контекст так допускает, однако эти случаи являются чисто иллюстративными и, подразумевается, что это не исключает других случаев, если контекст так допускает.

"Пролекарство" означает соединение, которое может быть преобразовано in vivo метаболическим способом (например, гидролизом) в соединение формулы (I), включая N-оксиды его. Например сложный эфир соединения формулы (I), содержащий гидроксигруппу, может быть преобразован гидролизом in vivo в исходную молекулу. Альтернативно, сложный эфир соединения формулы (I), содержащий карбоксигруппу, может быть преобразован гидролизом in vivo в исходную молекулу.

Термин "пациент" включает как человека, так и другое млекопитающее.

Термин "химическая связь" означает прямую одинарную связь между атомами.

"Ацил" означает Н-СО- или алкил-СО- группу, где алкильная группа является такой, как здесь описано. Предпочтительные ацилы содержат низший алкил. Иллюстративные ацильные группы включают формил, ацетил, пропаноил, 2-метилпропаноил, бутаноил и пальмитоил.

"Алкенил" означает алифатическую углеводородную группу, содержащую углерод-углеродную двойную связь, и который может иметь прямую или разветвленную цепь, имеющую от около 2 до около 15 углеродных атомов в цепи. Предпочтительные алкенильные группы имеют от 2 до около 12 углеродных атомов в цепи и более предпочтительно от около 2 до около 4 углеродных атомов в цепи. Термин "разветвленный" означает, что одна или несколько низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил, присоединены к линейной алкенильной цепи. "Низший алкенил" подразумевает от около 2 до около 4 углеродных атомов в цепи, который может быть прямым или разветвленным. Алкенильная группа необязательно замещена одной или несколькими галогенными группами. Иллюстративные алкенильные группы включают этенил, пропенил, н-бутенил, изобутенил, 3-метилбут-2-енил, н-пентенил, гептенил, октенил и деценил.

"Алкокси" означает алкил-O- группу, где алкильная группа является такой, как здесь описано. Иллюстративные алкокси группы включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси и гептокси.

"Алкоксикарбонил" означает алкил-O-СО- группу, где алкильная группа является такой, как здесь описано. Иллюстративные алкоксикарбонильные группы включают метоксикарбонил, этоксикарбонил или т-бутоксикарбонил.

"Алкил" означает алифатическую углеводородную группу, которая может иметь прямую или разветвленную цепь, имеющую от около 1 до около 20 углеродных атомов в цепи. Предпочтительные алкильные группы имеют от 1 до около 13 углеродных атомов в цепи. Термин разветвленный означает, что одна или несколько низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил, связаны с линейной алкильной цепью. "Низший алкил" означает, что в цепи имеется от около 1 до около 4 углеродных атомов, и эта цепь может быть прямой или разветвленной. Алкил необязательно замещен одним или несколькими "заместителями алкильной группы", которые могут быть одинаковыми или отличными и включают галоген, карбокси, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероцикленил, арил, алкокси, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкоксикарбонил, Y¹Y²NCO-, где Y¹ и Y² представляют собой независимо водород, алкил, арил, аралкил или гетероаралкил, или Y¹ и Y², взятые вместе с атомом азота, к которому Y¹ и Y² прикреплены, образуют гетероциклил. Иллюстративные алкильные группы включают метил, трифторметил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, т-бутил, н-пентил и 3-пентил. Предпочтительно, заместитель алкильной группы выбран из ацила, галогена, карбокси, карбоксиметила, метоксикарбонилэтила, бензилоксикарбонилметила и пиридилметилоксикарбонилметила и алкоксикарбонила.

"Алкилсульфинил" означает алкил-SO- группу, где алкильная группа такая, как определена выше. Предпочтительными являются группы, где алкильная группа представляет собой низший алкил.

"Алкилсульфонил" означает алкил-SO₂- группу, где алкильная группа такая, как определена выше. Предпочтительными являются группы, где алкильная группа представляет собой низший алкил.

"Алкилтио" означает алкил-S- группу, где алкильная группа такая, как определена выше. Иллюстративные алкилтио группы включают метилтио, этилтио, изопропилтио и гептилтио.

"Аралкокси" означает аралкил-О- группу, где аралкильная группа является такой, как здесь определено. Иллюстративные аралкокси группы включают бензилокси и 1- и 2-нафталин-метокси.

"Аралкоксикарбонил" означает аралкил-O-СО- группу, где аралкильная группа является такой, как определено здесь. Типичной аралкокеиалкокеикарбонильней группой является бензилоксикарбонил.

"Аралкил" означает арил-алкил- группу, где арильные и алкильные группы являются такими, как определено здесь. Предпочтительные аралкилы содержат низшую алкильную часть. Иллюстративные аралкильные группы включают бензил, 2-фенэтил и нафталинметил.

"Аралкилсульфонил" означает аралкил-SO₂- группу, где аралкильная группа такая, как определено здесь.

"Аралкилсульфинил" означает аралкил-SO- группу, где аралкильная группа такая, как определено здесь.

"Аралкилтио" означает аралкил-S- группу, где аралкильная группа такая, как определено здесь. Типичной аралкилтио группой является бензилтио.

"Ароил" означает арил-СО- группу, где арильная группа такая, как определено здесь. Иллюстративные ароильные группы включают бензоил и 1- и 2-нафтоил.

"Арил" означает ароматическую моноциклическую или полициклическую кольцевую систему с приблизительно 6 до приблизительно 14 углеродными атомами, предпочтительно с приблизительно 6 до приблизительно 10 углеродными атомами.

Арил необязательно замещен одним или несколькими "заместителями кольцевой системы", которые могут быть одинаковыми или отличными и являются такими, как определено здесь. Иллюстративные арильные группы включают фенил, нафтил, замещенный фенил и замещенный нафтил.

"Арилдиазо" означает арил-диазо- группу, где арильная и диазо-группы являются такими, как определено здесь.

"Конденсированный арилциклоалкенил" означает конденсированный арил и циклоалкенил, как определено здесь. Предпочтительными конденсированными арилциклоалкенилами являются такие, где арил его представляет собой фенил и циклоалкенил состоит из приблизительно 5 до приблизительно 6 атомов кольца. Конденсированная арилциклоалкенильная группа может быть связана с остатком соединения посредством любого атома из конденсированной системы, способного к такому связыванию. Конденсированный арилциклоалкенил может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями кольцевой системы, где "заместитель кольцевой системы" такой, как здесь определено. Иллюстративные конденсированные арилциклоалкенильные группы включают 1,2-дигидронафтиленил; инденил; 1,4-нафтохинонил и т.п.

"Конденсированный арилциклоалкил" означает конденсированный арил и циклоалкил, определенные здесь. Предпочтительными арилциклоалкилами являются такие, где арил их представляет собой фенил и циклоалкил состоит из приблизительно 5 до приблизительно 6 кольцевых атомов. Конденсированная арилциклоалкильная группа может быть связана с остатком соединения через любой атом конденсированной системы, способный к образованию такой связи. Конденсированный арилциклоалкил может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями кольцевой системы, где "заместитель кольцевой системы" такой, как здесь определено. Иллюстративные конденсированные арилциклоалкильные и замещенные конденсированные арилциклоалкильные группы включают 1,2,3,4-тетрагидронафтил; 1,4-диметил-2,3-дигидронафтил; 2,3-дигидро-1,4-нафтохинонил, α-тетралонил, β-тетралонил и т.п.

"Конденсированный арилгетероцикленил" означает конденсированный арил и гетероцикленил, где арильные и гетероцикленильные группы такие, как здесь определено. Предпочтительными конденсированными арилгетероцикленильными группами являются такие, где арил их представляет собой фенил и гетероцикленил состоит из приблизительно 5 до приблизительно 6 кольцевых атомов. Конденсированная арилгетероцикленильная группа может быть связана с остатком соединения через любой атом конденсированный системы, способный к образованию такой связи. Обозначение аза, окса или тиа в виде префикса перед гетероцикленильной частью конденсированного арилгетероцикленила означает, что атом азота, кислорода или серы, соответственно, присутствует в качестве атома кольца. Конденсированный арилгетероцикленил может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями кольцевой системы, где "заместитель кольцевой системы" такой, как определено здесь. Атом азота конденсированного арилгетероцикленила может быть атомом основного азота. Кроме того, атом азота или серы гетероцикленильной части конденсированного арилгетероцикленила необязательно окислен до соответствующего N-оксида, S-оксида или S,S-диоксида. Иллюстративные конденсированные арилгетероцикленильные и замещенные конденсированные арилгетероцикленильные группы включают 3H-индолинил, 2(1H)хинолинонил, 4-оксо-1,4-дигидрохинолинил, 2H-1-оксоизохинолил, 1,2-дигидрохинолинил, (2H)хинолинил N-оксид, 3,4-дигидрохинолинил, 1,2-дигидроизохинолинил, 3,4-дигидроизохинолинил, хромонил, 3,4-дигидроизохиноксалинил, 4-(3Н)хиназолинонил, 4Н-хромен-2ил и т.п. Предпочтительно, 2(1Н)хинолинонил, 1,2-дигидрохинолинил, (2Н)хинолинил N-оксид или 4-(3Н)хиназолинонил.

"Конденсированный арилгетероциклил" означает конденсированный арил и гетероциклил, где арильные и гетероциклильные группы такие, как определено здесь. Предпочтительными конденсированными арилгетероциклилами являются такие, где арил их представляет собой фенил и гетероциклил состоит из приблизительно 5 до приблизительно 6 кольцевых атомов. Конденсированный арилгетероциклил может быть связан с остатком соединения через какой-либо атом конденсированной системы, способный к образованию такой связи. Обозначение аза, окса или тиа в виде префикса перед гетероциклильной частью конденсированного арилгетероциклила означает, что атом азота, кислорода или серы, соответственно, присутствует в качестве атома кольца. Конденсированная арилгетероциклильная группа может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями кольцевой системы, где "заместитель кольцевой системы" такой, как определено здесь. Атом азота конденсированного арилгетероциклила может быть атомом основного азота. Кроме того, атом азота или серы гетероциклильной части конденсированного арилгетероциклила необязательно является окисленным до соответствующего N-оксида, S-оксида или S,S-диоксида. Иллюстративные конденсированные арилгетероциклильные и замещенные конденсированные арилгетероциклильные группы включают индолинил, о-бензсульфимидил, 4-хроманонил, оксиндол, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 1Н-2,3-дигидроизоиндол-2-ил, 2,3-дигидробенз[f]изоиндол-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидробенз[g]изохинолин-2-ил, хроманил, изохроманонил, 2,3-дигидрохромонил, 1,4-бензодиоксан, 1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалинил и т.п. Предпочтительно, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинил и 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил.

"Арилокси" означает арил-O- группу, где арильная группа такая, как определено здесь. Иллюстративные группы включают фенокси и 2-нафтилокси.

"Арилоксикарбонил" означает арил-O-СО- группу, где арильная группа такая, как определено здесь. Иллюстративные арилоксикарбонильные группы включают феноксикарбонил и нафтоксикарбонил.

"Арилсульфонил" означает арил-SO₂- группу, где арильная группа такая, как определено здесь.

"Арилсульфинил" означает арил-SO- группу, где арильная группа такая, как определено здесь.

"Арилтио" означает арил-S- группу, где арильная группа такая, как определено здесь. Иллюстративные арилтио группы включают фенилтио и нафтилтио.

"Карбамоил" представляет собой NH₂-CO- группу.

"Карбокси" означает НО(О)С-(карбоновая кислота) группу.

Предполагается, что "соединения изобретения" и эквивалентные выражения, охватывают описанные ранее соединения общей формулы (I), и это выражение включает пролекарства, фармацевтически приемлемые соли и сольваты, например гидраты, если контекст так допускает. Ради ясности, в тексте иногда указываются конкретные случаи, когда контекст так допускает, однако эти случаи являются чисто иллюстративными и, подразумевается, что это не исключает других случаев, если контекст так допускает.

"Циклоалкокси" означает циклоалкил-O- группу, где циклоалкильная группа такая, как определено здесь. Иллюстративные циклоалкокси группы включают циклопентилокси и циклогексилокси.

"Циклоалкенил" означает неароматическую моно- или полициклическую кольцевую систему из приблизительно 3 до приблизительно 10 углеродных атомов, предпочтительно из приблизительно 5 до приблизительно 10 углеродных атомов, и которая содержит, по крайней мере, одну углерод-углеродную двойную связь. Предпочтительные размеры (типы) колец, входящие в кольцевую систему, включают приблизительно 5 до приблизительно 6 атомов кольца. Циклоалкенил необязательно замещен одним или несколькими "заместителями кольцевой системы", которые могут быть одинаковыми или отличными и являются такими, как определено здесь. Иллюстративные моноциклические циклоалкенилы включают циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и т.п. Типичным полициклическим циклоалкенилом является норборниленил.

"Циклоалкил" означает неароматическую моно- или полициклическую кольцевую систему из приблизительно 3 до приблизительно 10 углеродных атомов, предпочтительно из приблизительно 5 до приблизительно 10 углеродных атомов. Предпочтительные размеры (типы) колец, входящие в кольцевую систему, включают приблизительно 5 до приблизительно 6 атомов кольца. Циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими "заместителями кольцевой системы", которые могут быть одинаковыми или отличными, и являются такими, как определено здесь. Иллюстративные моноциклические циклоалкилы включают циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.п. Иллюстративные полициклические циклоалкилы включают 1-декалин, норборнил, адамант-(1- или 2-)ил и т.п.

"Циклоалкилен" означает бивалентную, насыщенную карбоциклик группу, имеющую приблизительно 3 до приблизительно 6 углеродных атомов. Предпочтительные циклоалкиленовые группы включают 1,1-, 1,2-, 1,3- и 1,4-цис- или транс-циклогексилен; и 1,1-, 1,2- и 1,3-циклопентилен.

"Циклоимид" означает соединение формул

Циклоимидная часть может быть связана с материнской (исходной) молекулой посредством либо атома углерода, либо атома азота карбамоильной части. Типичной имидной группой является N-фталимид.

"Диазо" означает бивалентный радикал -N=N-.

"Галоген" означает фтор, хлор, бром или иод. Предпочтительными являются фтор, хлор и бром, более предпочтительно фтор и хлор.

"Гетероаралкил" означает гетероарил-алкил- группу, где гетероарильные и алкильные группы являются такими, как определено здесь. Предпочтительные гетероаралкилы содержат низшую алкильную часть. Иллюстративные гетероаралкильные группы включают тиенилметил, пиридилметил, имидазолилметил и пиразинилметил.

"Гетероаралкилтио" означает гетероаралкил-S- группу, где гетероаралкильная группа такая, как определено здесь. Типичной гетероаралкилтио группой является 3-пиридин-пропантиол.

"Гетероаралкокси" означает гетероаралкил-O- группу, где гетероаралкильная группа является такой, как определено здесь. Типичной гетероаралкилокси группой является 4-пиридилметилокси.

"Гетероароил" означает гетероарил-СО- группу, где гетероарильная группа такая, как определено здесь. Иллюстративные гетероарильные группы включают тиофеноил, никотиноил, пиррол-2-илкарбонил и 1- и 2-нафтоил и пиридиноил.

"Тетероарилдиазо" означает гетероарил-диазо- группу, где гетероарильные и диазо группы такие, как определено здесь.

"Гетероарил" означает ароматическую моноциклическую или полициклическую кольцевую систему из приблизительно 5 до приблизительно 14 углеродных атомов, предпочтительно приблизительно 5 до приблизительно 10 углеродных атомов, в которой, по крайней мере, один из углеродных атомов в кольцевой системе заменен гетероатомом, т.е. другой, чем углерод, например азот, кислород или сера. Предпочтительные размеры (типы) колец, входящие в кольцевую систему, включают приблизительно 5 до приблизительно 6 атомов кольца. Гетероарильное кольцо необязательно замещено одним или несколькими "заместителями кольцевой системы", которые могут быть одинаковыми или отличными, и являются такими, как здесь определено. Обозначение аза, окса или тиа в виде префикса перед гетероарилом означает, что атом азота, кислорода или серы присутствует, соответственно, в качестве кольцевого атома. Атом азота гетероарила может быть атомом основного азота и, кроме того, может быть необязательно окислен до соответствующего N-оксида. Иллюстративные гетероарильные и замещенные гетероарильные группы включают пиразинил, тиенил, изотиазолил, оксазолил, пиразолил, циннолинил, птеридинил, бензофурил, фуразанил, пирролил, 1,2,4-оксадиазолил, бензоксазол, 1,2,4-тиадиазолил, пиридазинил, индазолил, хиноксалинил, фталазинил, имидазо[1,2-а]пиридин, имидазо[2,1-b]тиазолил, бензофуразанил, азаиндолил, бензимидазолил, бензтиенил, тиенопиридил, тиенопиримидил, пирролопиридил, имидазопиридил, нафтиридинил, бензоазаиндол, 1,2,4-триазинил, бензотиазолил, фурил, имидазолил, индолил, изоиндолил, индолизинил, изоксазолил, изохинолинил, изотиазолил, оксадиазолил, пиразинил, пиридазинил, пиразолил, пиридил, пиримидинил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 1,3,4-тиадиазолил, тиазолил, тиенил и триазолил. Предпочтительные гетероарильные и замещенные гетероарильные группы включают хинолинил, индазолил, индолил, хиназолинил, пиридил, пиримидинил, фурил, бензотиазолил, бензоксазол, бензофурил, хиноксалинил, бензимидазолил, 1,2,4-оксадиазолил, бензтиенил и изохинолинил.

"Конденсированный гетероарилциклоалкенил" означает конденсированные гетероарил и циклоалкенил, где гетероарильные и циклоалкенильные группы такие, как определено здесь. Предпочтительными конденсированными гетероарилциклоалкенилами являются такие, где гетероарил их предста