Способ получения 2-(n-(1-адамантил)тио)-4-(1-адамантил)окси)-6-метилпиримидина

Способ получения 2-(n-(1-адамантил)тио)-4-(1-адамантил)окси)-6-метилпиримидина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Предлагаемое изобретение относится к области синтеза гетероциклических соединений, конкретно к способу получения 2-(n-(1-адамантил)тио)-4-(n-(1-адамантил)окси)-6-метилпиримидина формулы

которое может найти применение как полупродукт для синтеза лекарственных препаратов.

Известен способ получения веществ, сходных по структуре. Алкилирование 6-метил-2(метилтио)пиримидин-4(3Н)-онов 1,2-дибромэтаном в присутствии основания в протонных или апртонных растворителях протекает с образованием смеси N- и O-производных (Фролов Д.В., Ким Д.Г. Алкилирование 2-алкилтио-4(3Н)-пиримидинонов. Проблемы теоретической и экспериментальной химии: тезисы докладов 12 Всероссийской студенческой научной конференции /Екатеринбург: Изд-во УрГУ. 2002, с.223-224).

Недостатком этого метода является образование смеси продуктов реакции и необходимость их дальнейшего разделения.

Соединение предлагаемой структуры в литературных и патентных источниках не обнаружено.

Задачей предлагаемого технического решения является разработка технологичного способа получения 2-(n-(1-адамантил)тио)-4-(n-(1-адамантил)окси)-6-метилпиримидина, позволяющего проводить синтез в мягких условиях с использованием дешевых исходных соединений и позволяющего получать 2-(n-(1-адамантил)тио)-4-(n-(1-адамантил)окси)-6-метилпиримидин с высоким выходом.

Техническим результатом является получение нового соединения с высоким выходом.

Предлагаемый технический результат достигается в способе получения 2-(n-(1-адамантил)тио)-4-(n-(1-адамантил)окси)-6-метилпиримидина формулы

заключающемся в растворении 6-метил-2-тиоурацила в водном растворе едкою натра с получением S,O-динатриевой соли 6-метил-2-тиоурацила, которая взаимодействует с т-(1-адамантил)бензилбромидом в среде полярного растворителя.

При этом растворение 6-метил-2-тиоурацила в водном растворе едкого натра проводят при мольном соотношения 6-метил-2-тиоурацил:едкий натр 1:2, а взаимодействие S,O-динатриевой соли 6-метил-2-тиоурацила с n-(1-адамантил)бензилбромидом осуществляют при мольном соотношении 1:2.1, соответственно, при температуре 40-60°С в течение 60-90 мин в среде диоксана.

Сущностью предлагаемого способа является нуклеофильное замещение атома галогена в n-(1-адамантил)бензилбромиде анионом 2-тиоурацила, с образованием целевого продукта с высоким выходом (76-83%).

Применение гидроксида натрия в предлагаемом процессе необходимо для переведения исходного 6-метил-2-тиоурацила в водорастворимую натриевую соль. Указанные интервалы температуры и продолжительности реакции выбраны, исходя из того что при температуре меньше 40°С и времени проведения реакции менее 60 мин необходимый выход 2-(n-(1-адамантил)тио)-4-(n-(1-адамантил)окси)-6-метипиримидина не достигается, при температуре выше 60°С и времени проведения реакции более 90 мин увеличение выхода не наблюдается. Предложенный способ отличается тем, что в среде диоксана из S,O-динатриевой соли 6-метил-2-тиоурацила генерируется анион 6-метил-2-тиоурацила. При выборе растворителя для проведения реакции 6-метил-2-тиоурацила с n-(1-адамантил)бензилбромидом нами были учтены следующие требования: создание гомогенной реакционной массы, поддержание необходимого температурного режима и полярность растворителя. Всем этим требованиям отвечает диоксан, в нем хорошо растворимы все реагенты, есть возможность для поддержания температуры 40-60°С, а также он достаточно полярен для того, чтобы в нем генерировался анион 6-метил-2-тиоурацила.

Педлагаемый способ осуществляется следующим образом.

В водном растворе едкого натра растворяют 6-метил-2-тиоурацил при мольном соотношении 6-метил-2-тиоурацил:едкий натр 1:2 с получением S,O-динатриевой соли 6-метил-2-тиоурацила, которая подвергается взаимодействию с n-(1-адамантил)бензилбромидом при мольном соотношении 1:2.1 соответственно в среде диоксана при температуре 40-60°С в течение 60-90 мин.

Синтез 2-(n-(1-адамантил)тио)-4-(n-(1-адамантил)окси)-6-метилпиримидина.

Пример 1.

В 7 мл воды растворяют 0.28 г (7.0 ммоль) едкого натра 0.5 г (3.5 ммоль) 6-метил-2-тиоурацила. К раствору добавляют 25 мл диоксана и 2.1 г (7.4 ммоль) n-(1-адамантил)бензилбромида. Мольное соотношение реагентов 6-метил-2-тиоурацил:едкий натр:n-(1-адамантил)бензилбромид составляет 1:2:2.1. Смесь перемешивают 1 ч при 60°С, раствор упаривают в вакууме, полученный осадок промывают холодной водой и перекристаллизовывают из бензола. Выход 2-(n-(1-адамантил)тио)-4-(n-(1-адамантил)окси)-6-метилпиримидина 1.7 г (83%), белые кристаллы, т.пл. 239-240°С. Спектр ПМР, δ, м. д.: 1.657-1.99 м (30 Н, адамантильные); 2.15 с (3 Н, СН₃); 4.28 с (2 Н, SCH₂); 4.62 с (2 Н, ОСН₂); 5. 95с (1Н, Н-5); 7.2-7.8 м (8Н, ароматические).

Пример 2.

В 7 мл воды растворяют 0.28 г (7.0 ммоль) едкого натра 0.5 т (3.5 ммоль) 6-метил-2-тиоурацила. К раствору добавляют 25 мл диоксана и 2.1 г (7.4 ммоль) n-(1-адамантил)бензипбромида. Мольное соотношение реагентов 6-метил-2-тиоурацил:едкий натр:n-(1-адамантил)бензилбромид составляет 1:2:2.1. Смесь перемешивают 75 мин при 50°С, раствор упаривадют в вакууме, полученный осадок промывают холодной водой и перекристаллизовывают из бензола. Выход 2-(n-(1-адамантил)тио)-4-(n-(1-адамантил)окси)-6-метилпиримидина 1.65 г (80%), белые кристаллы, т.пл. 239-240°С.

Пример 3.

В 7 мл воды растворяют 0.28 г (7.0 ммоль) едкого натра 0.5 г (3.5 ммоль) 6-метил-2-тиоурацила. К раствору добавляют 25 мл диоксана и 2.1 г (7.4 ммоль) n-(1-адамантил)бензилбромида. Мольное соотношение реагентов 6-метил-2-тиоурацил:едкий натр:n-(1-адамантил)беизилбромид составляет 1:2:2.1. Смесь перемешивают 90 мин при 60°С, раствор упаривают в вакууме, полученный осадок промывают холодной водой и перекристаллизовывают из бензола. Выход 2-(n-(1-адамантил)тио)-4-(n-(1-адамантил)окси)-6-метилпиримидина 1.6 г (76%), белые кристаллы, т. пл. 239-240°С.

Как следует из представленных примеров, предложенный нами способ получения 2-(n-(1-адамантил)тио)-4-(n-(1-адамантил)окси)-6-метилпиримидина является технологичным, позволяет получать указанное соединение с высоким выходом.

1. Способ получения 2-(n-(1-адамантил)тио)-4-(n-(1-адамантил)окси)-6-метилпиримидина формулы

заключающийся в растворении 6-метил-2-тиоурацила в водном растворе едкого натра с получением S,O-динатриевой соли 6-метил-2-тиоурацила, которая взаимодействует с n-(1-адамантил)бензилбромидом в среде полярного растворителя.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что растворение 6-метил-2-тиоурацила в водном растворе едкого натра проводят при мольном соотношении 6-метил-2-тиоурацил: едкий натр как 1:2, а взаимодействие S,О-динатриевой соли 6-метил-2-тиоурацила с n-(1-адамантил)бензилбромидом осуществляют при мольном соотношении 1:2,1 соответственно, при температуре 40-60°С в течение 60-90 мин в среде диоксана.