Производные бензоксазепина, фармацевтическая композиция на их основе и их применение в качестве стимуляторов рецептора амра

Производные бензоксазепина, фармацевтическая композиция на их основе и их применение в качестве стимуляторов рецептора амра

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к производным бензоксазепина, к содержащим их фармацевтическим композициям и к использованию этих производных бензоксазепина при лечении неврологических и психических заболеваний.

В центральной нервной системе (ЦНС) млекопитающих передача нервных импульсов осуществляется путем взаимодействия нейромедиатора, который высвобождается нейроном-передатчиком, и рецептора на поверхности нейрона-приемника, что вызывает возбуждение нейрона-приемника. В ЦНС наиболее представленным нейтромедиатором является L-глутамат. Он опосредует главный возбуждающий путь у млекопитающих и называется возбуждающей аминокислотой (EAA). Возбуждающие аминокислоты имеют огромное физиологическое значение, играя роль в различных физиологических процессах, таких как обучение и запоминание, развитие синаптической адаптации, двигательный контроль, дыхание, сердечно-сосудистая регуляция и сенсорная чувствительность.

Рецепторы, реагирующие на глутамат, называются рецепторами возбуждающих аминокислот (рецепторы EAA). Эти рецепторы классифицируются на два основных типа: (1) «ионотропные» рецепторы, которые непосредственно связаны с открывающимися катионными каналами клеточной мембраны нейронов, и (2) «метаболические» рецепторы, связанные с G-белком, которые связаны со сложными системами вторичных мессенжеров, влияющих на усиление гидролиза фосфоинозитида, активацию фосфолипазы D, увеличение или снижение образования ц-АМФ и изменение функции ионных каналов.

Ионотропные рецепторы могут быть разделены по фармакологическим свойствам на три подтипа, которые характеризуются по деполяризующей активности в отношении селективных агонистов N-метил-D-аспартата (NMDA), α-амино-3-гидрокси-5-метилизокасазол-4-пропиновой кислоты (AMPA) и каиновой кислоты (KA).

Активация синаптических рецепторов AMPA вызывает потенциал-независимый, быстрый (˜1 мс до максимума ответа) возбуждающий постсинаптический поток (быстрый EPSC), тогда как активация синаптических рецепторов NMDA генерирует потенциал-зависимый, медленный (˜ 20 мс до максимума ответа) возбуждающий поток. Региональное распределение рецепторов AMPA в мозге наводит на мысль, что рецепторы AMPA опосредуют синаптический перенос в областях, которые, вероятно, ответственны за когнетивную способность и память.

Полагают, что активация рецепторов AMPA агонистами приводит к конформационным перестройкам рецептора, что вызывает быстрое открытие и закрытие ионного канала. Степень и продолжительность активации канала может либо снижаться лекарственными препаратами, которые, таким образом, действуют как отрицательные аллостерические модуляторы (например, GYKI 52466), либо повышаться лекарственными препаратами, которые в этом случае действуют как положительные аллостерические модуляторы.

Структурный класс положительных модуляторов рецептора AMPA, получаемых из анирацетама (например, CX 516), называется Ампакины. Таким образом, положительные модуляторы рецептора AMPA могут связываться с глутаматным рецептором и, при последующем связывании с агонистом рецептора, давать ионный поток через рецептор с повышенной продолжительностью активации.

Нарушения в нейропередаче глютамата могут быть связаны со многими неврологическими и психическими заболеваниями человека. Терапевтическая эффективность положительных модуляторов рецептора AMPA при лечении неврологических и психических заболеваний описана Yamada, K. A. (Exp. Opin. Invest. Drugs, 2000, 9, 765-777), Lees, G. J. (Drugs, 2000, 59, 33-78) и Grove S. J. A. et al. (Exp. Opin. Ther. Patents, 2000, 10, 1539-1548).

Были обнаружены и недавно описаны Grove S. J. A. et al. (supra) разнообразные классы соединений, которые повышают активность рецепторов AMPA. В качестве прототипа ампакина рассматривался N-анизоил-2-пирролидинон (анирацетам; Roche) (Ito, I. et al., J. Physio. 1990, 424, 533-543), вскоре после этого в качестве модуляторов АМРА (Yamada, K. A. и Rothman, S. M., J. Physio., 1992, 458, 385-407) были обнаружены некоторые сульфонамиды (примером служит циклотиазид; Eli Lilly & Co). Как описано в международной патентной заявке WO 94/02475 (The Regents of the University of California), на основе структуры анирацетама Lynch, G. S. и Rogers, G. A. обнаружили его производные, которые имеют повышенную активность и стабильность. Позже, в WO 96/38414 (Rogers, G. A. and Nilsson, L.; CORTEX Pharmaceuticals), были описаны другие ампакины в форме бензоилпиперидинов и пирролидинов, а затем, как описано в WO 97/36907 (Rogers G. A. и Lynch. G., The Regents of the University of California; CORTEX Pharmaceuticals), соединения, в которых амидная функциональная группа конформационно ограничена в бензоксазиновой кольцевой системе или, как описано в WO 99/51240 (Rogers G. A. and Johnstrom, P., The Regents of the University of California), в ацилбензоксазиновой кольцевой системе. В качестве модуляторов рецептора АМРА в WO 99/42456 (NEUROSEARCH A/S) были описаны производные бензоксазина со сходной структурой и, в частности, 1,2,4-безотиадиазин-1,2-диоксиды, структурные производные циклотиазида^TM.

Положительные модуляторы AMPA рецептора находят широкое применение в лечении людей. Например, увеличение числа возбуждающих синапсов может компенсировать потерю синапсов или рецепторов, связанных со старческими заболеваниями и заболеваниями мозга (болезнь Альцгеймера, например). Увеличение активности, связанной с рецепторами AMPA, может вызывать более быструю обработку мультисинаптическими цепями, обнаруженными в областях высшего мозга и, таким образом, могут давать увеличение познавательной активности и интеллектуальных способностей. Кроме того, предполагают, что ампакины, вероятно, могут использоваться в качестве агентов, улучшающих память, улучшать способности у субъектов с затрудненными сенсорномоторными реакциями и у субъектов с замедленными познавательными функциями, зависящих от мозговых сетей, использующих рецепторы AMPA, при лечении депрессий, алкоголизма и шизофрении, и для улучшения восстановления субъектов после получения травмы.

С другой стороны, было обнаружено, что активация возбуждающих рецепторов AMPA у экспериментальных животных (например, высокие дозы некоторых модуляторов AMPA, особенно тех, которые являются возможными ингибиторами рецепторной десенсибилизации), может вызывать припадки и также возможно другие побочные эффекты проконвульсантов (Yamada, K. A., Exp. Opin. Invest. Drugs, 2000, 9, 765-777). Принимая во внимание возможность эксайтотоксичности при активации рецептора AMPA (особенно с помощью модуляторов тиадиазидного класса), остается потребность в разработке модуляторов, имеющих адекватный терапевтический индекс.

Поэтому настоящее изобретение относится к производным бензоксазепина общей формулы I

Формула I

где

X представляет собой CO или SO₂;

R¹, R², R³ и R⁴ независимо выбраны из H, (C_1-4)алкила, (C_1-4)алкилокси, (C_1-4)алкилокси(C_1-4)алкила, CF₃, галогена, нитро, циано, NR⁸R⁹, NR⁸COR¹⁰ и CONR⁸R⁹;

R⁵, R⁶ и R⁷ независимо представляют собой H или (C_1-4)алкил;

R⁸ и R⁹ независимо представляют собой H или (C_1-4)алкил; или R⁸ и R⁹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из O, S или NR¹¹;

R¹⁰ представляет собой (C_1-4)алкил;

R¹¹ представляет собой (C_1-4)алкил.

A представляет собой остаток 4-7-членного насыщенного гетероциклического кольца, необязательно содержащего атом кислорода, кольцо необязательно замещенное 1-3 заместителями, выбранными из (C_1-4)алкила, (C_1-4)алкилокси, гидрокси, галогена и оксо; или к его фармацевтически приемлемой соли;

при условии, что исключены

соединения формулы I, где X представляет собой CO; каждый R¹-R⁷ представляет собой H, и A представляет собой (CH₂)₃ или (CH₂)₄;

соединения формулы I, где X представляет собой CO; R¹ представляет собой H; R² представляет собой метил; каждый R³-R⁷ представляет собой H; и A представляет собой (CH₂)₃;

соединения формулы I, где X представляет собой CO; R¹ и R² представляют собой H; R³ представляет собой метил; каждый R⁴-R⁷ представляет собой H; и A представляет собой (CH₂)₃;

соединения формулы I, где X представляет собой CO; каждый R¹-R³ представляет собой H; R⁴ представляет собой метил; каждый R⁵-R⁷ представляет собой H; и A представляет собой (CH₂)₃; и

соединения формулы I, где X представляет собой CO; каждый R¹-R⁴ представляет собой H; R⁵ представлят собой метил; R⁶ и R⁷ представляют собой H; и A представляет собой (CH₂)₃.

Бензоксазепины, для которых, по существу, не найдена защита, описаны Schultz, A. G. et al (J. Am. Chem Soc. 1988,110,7828-7841), где производные этих бензоксазепинов, описанные в качестве промежуточных продуктов, не имеют какой-либо фармакологической активности.

Бензоксазепины формулы I, включая бензоксазепиноны, описанные ранее Schultz et al. (supra), были найдены как положительные модуляторы рецептора AMPA, которые могут использоваться при лечении неврологических и психических заболеваний, для которых необходимо увеличение синаптических ответов, опосредованных рецепторами AMPA.

Под термином (C_1-4)алкил, как используется в описании формулы I, понимают разветвленную или неразветвленную алкильную группу, содержащую 1-4 атома углерода, такую как бутил, изобутил, четвертичный бутил, пропил, изопропил, этил и метил.

В определении (C_1-4)алкилокси, термин (C_1-4)алкил имеет такое же значение, как описано выше.

Под термином (C_1-4)алкилокси(C_1-4)алкил понимают

(C_1-4)алкильную группу, замещенную (C_1-4)алкилокси, значение обоих такое же, как описано выше.

Под термином галоген понимают F, Cl, Br или I.

В описании формулы I, R⁸ и R⁹, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из O, S или NR¹¹. Примерами таких заместителей гетероциклического кольца являются пиперидино, пирролидино, морфолино, N-метилпиперазино, N-этилпиперазино и тому подобное.

В описании формулы I, A представляет собой остаток 4-7-членного насыщенного гетероциклического кольца, необязательно, содержащего атом кислорода, что обозначает, что A является бивалентным радикалом, содержащим 2-5 атомов углерода, таким как этилен, 1,3-пропилен, 1,4-бутилен, 1,5-пентилен, один атом углерода которого может быть замещен кислородом. Примерами 4-7-членных гетероциклических колец, образованных остатком A вместе с атомом азота и атомом углерода, к которым присоединен A, являются азетидин, пирролидин, пиперидин, оксазолидин, изоксазолидин, морфолин и азациклогепатан.

Предпочтительным является производное бензоксазепина формулы I, где X представляет собой CO, соединения которого являются безоксазепинонами.

Более предпочтительными производными являются производные бензоксазепина формулы I, где X представляет собой CO, и где R⁵, R⁶ и R⁷ представляют собой H; и A представляет собой (CH₂)₃.

Особенно предпочтительными являются производные бензоксазепина формулы I, где X представляет собой CO, один или несколько R¹, R², R³ и R⁴ является галогеном, предпочтительно фтором, и, где R⁵, R⁶ и R⁷ представляют собой H; и A представляет собой (CH₂)₃.

Особенно предпочтительными соединениями по данному изобретению являются:

(R)-7-фтор-2,3,11,11a-тетрагидро-1H,5H-пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазепин-5-он;

(S)-7-фтор-2,3,11,11a-тетрагидро-1H,5H-пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазепин-5-он;

(S)-9-фтор-2,3,11,11a-тетрагидро-1H,5H-пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазепин-5-он;

(R)-9-фтор-2,3,11,11a-тетрагидро-1H,5H-пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазепин-5-он;

(S)-6-фтор-2,3,11,11a-тетрагидро-1H,5H-пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазепин-5-он.

Производные бензоксазепина по данному изобретению могут быть получены способами, которые в общих чертах известны в данной области органической химии. Более конкретно, такие соединения могут быть получены способами, описанными A. G.Schultz et al (J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 7828-7841), или модифицированными способами.

Формула II

Производные бензоксазепина формулы I, например, могут быть получены циклизацией соединения формулы II, где значения X, A и R¹-R⁷ такие же, как описано ранее, где любая функциональная группа с кислотным водородом, защищена любой защитной группой, и где Q представляет собой гидрокси, галоген или (C_l-4)алкилокси, после чего любую защитную группу, если она присутствует, удаляют. Реакция циклизации соединения, где Q представляет собой галоген или (C_1-4)алкилокси, может проводиться в присутствии основания, такого как гидрид натрия или карбонат цезия, в растворителе, таком как диметилформамид, и при температуре 0-200°C, предпочтительно 25-150°C. В случае соединений формулы II, где Q представляет собой гидроксигруппу, циклизация может осуществляться в условиях Митсунобу (Mitsunobu) (Mitsunobu, O., Synthesis 1981, 1), используя трифенилфосфин и диалкилазодикарбоксилат, такой как диизопропилазодикарбоксилат, в растворителе, таком как тетрагидрофуран.

Подходящие защитные группы для функциональных групп, которые временно защищены в процессе синтеза, хорошо известны в данной области, например, из Wuts, P. G. M. и Greene, T. W.: Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999.

Соединения формулы II могут быть получены конденсацией соединения формулы III, где значения R¹-R⁴ и Q такие же, как описаны ранее, и M представляет собой карбоновую кислоту или ее активированное производное, такое как карбоновый эфир или карбоновый галогенангидрид, предпочтительно хлорид или бромид, или M представляет собой сульфонилгалогенид, такой как фторид, хлорид или бромид, с соединением формулы IV, где значения R⁵-R⁷ и A такие же, как описаны ранее.

Когда M представляет собой карбоновую кислоту, реакция конденсации, то есть ацилирование, может осуществляться с помощью связывающего реагента, такого как, например, карбонилдиимидазол, дициклогексилкарбодиимид и тому подобное, в растворителе, таком как диметилформамид или дихлорметан.

Когда M представляет собой галогенид карбоновой кислоты или сульфонилгалогенид, конденсация с производным амина IV может проводиться в присутствии основания, например триэтиламина, в растворителе, таком как метиленхлорид.

Когда M представляет собой производное сложного эфира карбоновой кислоты, конденсация с производным амина формулы IV может непосредственно проводиться при пониженной температуре, например при около 50-200°C. Данная конденсация также может проводиться с использованием кислоты Льюиса, например трихлорида алюминия, как описано D. R. Barn et al (Biorg. Med. Chem. Lett., 1999, 9, 1329-34).

Получение соединений формулы I может осуществляться способами, описанными выше, используя двухстадийный процесс с одной загрузкой, что означает, что соединение формулы II, образующееся при реакции конденсации соединения формулы III и соединения формулы IV, не выделяют из реакционной смеси, а в дальнейшем обрабатывают основанием с получением соединений формулы I.

Формула V

Соединения формулы II могут также быть получены в результате взаимодействия соединения формулы V, где R¹-R⁵, X и A такие, как определено выше, и T представляет собой водород,

C(_1-4)алкил или алкилокси, с реагентом на основе

C(_1-4)алкилметалла, например, реагентом Гриньяра, в растворителе, таком как тетрагидрофуран.

Соединение формулы II, где R⁶ представляет собой водород и R⁷ представляет собой C(_1-4)алкильную группу, может быть получено из соединения формулы V, где T представляет собой C(_1-4)алкильную группу, путем восстановления, например, боргидридом натрия, в растворителе, таком как этанол.

Соединение формулы V, где X представляет собой CO и T представляет собой алкилоксигруппу, может быть получено из соединения формулы III, где M представляет собой хлорангидрид карбоновой кислоты и алканоламинимин, полученный из алкилгликолята, как описано D. E. Thurston et al (J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1990, 874-876).

Соединение формулы V может быть получено реакцией присоединения формулы III, где значения R¹-R⁴, M и Q такие же, как описаны выше, и соединения формулы VI, где значения R⁵, A и T такие же, как описаны выше, используя способы, описанные выше, для присоединения соединений формулы III и IV.

Формула VI

Соединения формулы III, IV и VI могут быть получены из коммерческих источников с помощью описанных в литературе способов или модифицированных способов, описанных в литературе, известных специалистам в данной области.

Специалисту в данной области также понятно, что различные соединения формулы I могут быть получены путем преобразования функциональных групп, соответствующих определенным заместителям R¹-R⁴.

Например, взаимодействием (C_1-4)алкилового спирта с соединением формулы I, где значения X, A и R⁵-R⁷ такие же, как описаны выше, и где один из R¹-R⁴ является удаляемой группой, такой как фтор или хлор, но ими не ограничиваясь, в присутствии основания, такого как гидрид натрия, с получением соединений формулы I, где один из R¹-R⁴ является (C_1-4)алкилокси.

Соединения формулы I, где один или несколько R¹-R⁴ представляют собой CONR⁸R⁹, могут быть получены преобразованием соединения формулы I, где один или несколько R¹-R⁴ представляют собой бром или йод, в соответствующие сложные эфиры карбоновой кислоты, используя палладий (II), например дихлорбис(трифенилфосфин)палладия, катализирующий реакцию карбонилирования, как описано A. Schoenberg et al (J. Org. Chem. 1974, 39, 3318). Омыление сложных эфиров карбоновой кислоты, используя, например, гидроксид натрия в тетрагидрофуране/воде, и связывание карбоновой кислоты и амина формулы NHR⁸R⁹, используя в качестве связывающего агента, например, карбонилдимидазол, дает соединения формулы I, где один или несколько R¹-R⁴ представляют собой CONR⁸R⁹. Карбоновая кислота, предшествующая соединениям формулы I, где один или несколько R¹-R⁴ представляют собой CONR⁸R⁹, может быть получена окислением соединения формулы I, где один или несколько R¹-R⁴ представляют собой метильную группу, используя окислитель, например триоксид хрома. Соединения формулы I, где один или несколько R¹-R⁴ представляют собой CONR⁸R⁹, могут быть получены с помощью палладия (II), такого как дихлорбис(трифенилфосфин)палладия, который катализирует карбонилирование соединения формулы I, где один или несколько R¹-R⁴ представляют собой бром или йод, в присутствии амино формулы NHR⁸R⁹, используя способ, описанный A. Schoenberg и R. F. Heck (J. Org. Chem. 1974, 39, 3327).

Соединение формулы I, где один или несколько R¹-R⁴ представляют собой CN, может быть получено из соединения формулы I, где один или несколько R¹-R⁴ представляют собой CONH₂, путем дегидрирования с помощью дегидрирующего агента, например оксихлорида фосфора. Соединение формулы I, где один или несколько R¹-R⁴ представляют собой CN, могут быть получены из соединения формулы I, где один или несколько R¹-R⁴ представляет собой бром или йод, используя палладий (0), который катализирует реакцию цианизации, как описано M. Alterman и A. Hallberg (J. Org. Chem. 2000, 65, 7984).

Соединение формулы I, где один или несколько R¹-R⁴ представляют собой NR⁸R⁹, может быть получено из соединения формулы I, где один или несколько R¹-R⁴ представляют собой фтор или хлор, путем замещения галогена на амин формулы NHR⁸R⁹. Соединение формулы I, где один или несколько R¹-R⁴ представляют собой NR⁸R⁹, могут быть получены из соединения формулы I, где один или несколько R¹-R⁴ представляют собой хлор, бром или йод, путем реакции аминирования, которая катализируется палладием, с амином формулы NHR⁵R⁹, как описано J. P. Wolfe et al (J. Org. Chem. 2000, 65, 1158). Соединение формулы I, где один или несколько R¹-R⁴ представляют собой NR⁸R⁹, и один из R⁸ или R⁹ представляет собой водород, может быть получено из соединения формулы I, где один или несколько R¹-R⁴ представляют собой NR⁸R⁹ и оба R⁸ и R⁹ представляют собой H, путем алкилирования атома азота вместе с алкилирующим агентом формулы R⁹Y, где Y представляет собой удаляемую группу, такую как алкил или арилсульфонат, хлор, бром или йод. Соединение формулы I, где один или несколько R¹-R⁴ представляют собой NR⁸R⁹ и оба R⁸ и R⁹ представляют собой H, может быть получено из соединения формулы I, где один или несколько R¹-R⁴ представляют собой нитро, путем восстановления, например восстановлением, которое катализируется палладием, с водородом. Соединение формулы I, где один или несколько R¹-R⁴ представляют собой NR⁸COR¹⁰, могут быть получены из соединения формулы I, где один или несколько R¹-R⁴ представляют собой NHR⁸ путем обработки ацилирующим агентом, таким как C_(1-5)хлорангидрид или ангидрид, например уксусный ангидрид, в растворителе, таком как пиридин.

Обработка соединения формулы I, где A представляет собой остаток 4-7-членного насыщенного гетероциклического кольца, замещенного 1-3 гидроксигруппами, с помощью основания, такого как гидрид натрия, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, с помощью алкилирующего агента формулы C(_1-4)алкилY, где Y такой, как описано выше, дает соединение формулы I, где A представляет собой остаток 4-7-членного насыщенного гетероциклического кольца, необязательно замещенного 1-3 алкилоксигруппами.

В соединении формулы I, где A представляет собой осадок 4-7-членного насыщенного гетероциклического кольца, замещенного 1-3 гидроксигруппами, гидроксигруппа(ы) могут быть замещены галогеном путем обработки галогенирующим агентом, таким как трифторид (диэтиламино)серы (DAST) или сочетанием тетрагалогенид углерода-трифенилфосфин.

Сходным образом, соединение формулы I, где A представляет собой остаток 4-7-членного насыщенного гетероциклического кольца, необязательно замещенного 2 группами галогена того же атома углерода, может быть получено из соответствующего оксопроизводного обработкой галогенирующим агентом, таким как DAST.

Окисление соединения формулы I, где A представляет собой остаток 4-7-членного насыщенного гетероциклического кольца, необязательно замещенного 1-3 гидроксигруппами, окислительным агентом, таким, как используется в окислении по Сверну (Swern), как описано R. E. Ireland и D. W. Norbeck (J. Org. Chem. 1985, 50, 2198-2200), дает соединения формулы I, где A представляет собой остаток 4-7-членного насыщенного гетероциклического кольца, необязательно замещенного 1-3 оксогруппами.

Производные бензоксазепина формулы I и их соли содержат, по крайней мере, один центр хиральности и поэтому существуют в виде стереоизомеров, включая энантиомеры, и, если приемлемо, диастереомеры. В рамках настоящего изобретения находятся вышеуказанные стереоизомеры и каждый отдельный энатиомер R и S соединения формулы I и его солей, по существу свободные, то есть связанные с менее 5%, предпочтительно менее 2%, в частности, менее 1% каждого энантиомера, и смеси таких энантиомеров в любых пропорциях, включая рацемические смеси, содержащие по существу равные количества двух энантиомеров. Способы ассиметрического синтеза, с помощью которых получают чистые стереоизомеры, хорошо известны в данной области, например, синтез с хиральной индукцией или с использованием исходных хиральных промежуточных продуктов, энантиоселективные энзиматические преобразования, разделение стереоизомеров или энантиомеров, используя хроматографию на хиральной основе. Такие способы описаны, например, в Chirality in Industry (опубликовано A. N. Collins, G. N. Sheldrake and J. Crosby, 1992; John Wiley). Характерными способами, применимыми для стереоселективного получения производных бензоксазепинов по данному изобретению, являются способы, описанные Schultz, A. G. et al. (J. Am. Chem Soc. 1988, 110, 7828-7841).

Фармацевтически приемлемые соли могут быть получены обработкой свободного основания соединения формулы I с неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота и серная кислота, или с органической кислотой, такой как, например, аскорбиновая кислота, лимонная кислота, винная кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, фумаровая кислота, гликолевая кислота, янтарная кислота, пропионовая кислота, уксусная кислота, метансульфоновая кислота и тому подобное.

Соединения по данному изобретению могут существовать в несальватированных, а также в сальватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и тому подобное. Вообще, для целей настоящего изобретения рассматриваемые сальватированные формы эквиваленты несальватированным формам.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к фармацевтическим композициям, содержащим производное бензоксазепина общей формулы I, или его фармацевтически приемлемую соль, в смеси с фармацевтически приемлемыми вспомогательными, и, необязательно, другими терапевтическими агентами. Под термином «приемлемые» понимают совместимость с другими ингредиентами композиции и безвредность их для пациента. Композиции включают в себя формы, подходящие для перорального, подъязычного, подкожного, внутривенного, внутримышечного, местного или ректального введения, и тому подобное, все в единичных лекарственных формах для введения.

Для перорального введения, активные вещества могут быть представлены в виде стандартных лекарственных форм, таких как таблетки, капсулы, порошки, гранулы, растворы, суспензии и тому подобное. Для парентерального введения, фармацевтическая композиция по данному изобретению может быть помещена в контейнеры, содержащие разовую или дробную дозу, например, инъекционная жидкость в заранее определенном количестве, например, в герметичных пузырьках и ампулах, и также может храниться в виде высушенного сушкой (лиофилизированного) продукта, к которому требуется добавить только стерильный жидкий носитель, например воду, перед использованием.

Смешанный с такими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, например, как описано в основной ссылке, Gennaro, A. R. et al., Remington: The Science и Practice of Pharmacy (20-е издание, Lippincott Williams & Wilkins, 2000, особенно смотри часть 5: Pharmaceutical Manufacturing), активный агент может быть спрессован в виде твердых стандартных лекарственных форм, таких как пилюли, таблетки, или преобразован в капсулы или суппозитории. С помощью фармацевтически приемлемых жидкостей активный агент может применяться в виде жидкой композиции, например в виде инъекционного препарата, в виде раствора, суспензии, эмульсии или спрея, например назального спрея.

Для получения твердых дозированных стандартных лекарственных форм рассматривается использование обычных добавок, таких как наполнители, красители, полимерные связывающие агенты и тому подобные. Вообще, может использоваться любая фармацевтически приемлемая добавка, которая не влияет на функцию активных соединений. Подходящие носители, вместе с которыми могут вводиться активные агенты по данному изобретению в виде твердых композиций, включают в себя лактозу, крахмал, производные целлюлозы и тому подобное или их смеси, используя подходящие количества. Для парентерального введения могут использоваться водные суспензии, изотонические солевые растворы и стерильные растворы для инъекций, содержащие фармацевтически приемлемые диспергирующие агенты и/или смачивающие агенты, такие как пропиленгликоль или бутиленгликоль.

Данное изобретение, кроме того, относится к фармацевтической композиции, описанной выше, в сочетании с упаковочными материалами, подходящими для указанной композиции, указанный упаковочный материал включает в себя инструкции по применению композиции для использования, описанного выше.

Бензоксазепины по данному изобретению являются стимуляторами рецептора AMPA, что может быть определено по увеличению устойчивого состояния потока, вызванного применением глутамата в обычном способе фиксации потенциала целой клетки в присутствии бензоксазепина (смотри пример 30 и таблицу I). Соединения могут использоваться для лечения неврологических и психических заболеваний, для которых необходимо увеличение синаптических ответов, опосредованных рецепторами AMPA, таких как нейродегенеративные расстройства, когнитивные дисфункции или дисфункции памяти, нарушение запоминания и обучения, такие, которые могут быть результатом возрастных изменений, расстройства памяти, травмы, инсульта, эпилепсии, болезни Альцгеймера, депрессии, шизофрении, психических расстройств, тревожного состояния, сексуальных дисфункций, аутизма или расстройств или заболеваний в результате действия невротических агентов или токсикомании, и алкогольной интоксикации.

Соединения по данному изобретению могут вводиться людям в дозе 0,001-50 мг на кг веса тела, предпочтительно в дозе 0,1-20 мг на кг веса тела.

Данное изобретение проиллюстрировано следующими примерами.

Пример 1

(R)-7-Фтор-2,3,11,11a-тетрагидро-1H,5H-пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазепин-5-он

В раствор 2,5-дифторбензойной кислоты (1,0 г; 6,325 ммоль) в диметилформамиде (5 мл) добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (1,07 г; 6,64 ммоль) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем добавляли (R)-(-)-2-пирролидинметанол (0,655 мл; 6,64 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, после чего осторожно добавляли 60% гидрид натрия в минеральном масле (0,507 г; 12,7 ммоль) и смесь нагревали до 120°C в течение 2 часов. Реакционную смесь осторожно разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали водой, затем сушили (Na₂SO₄) и упаривали с получением сырого продукта. Растирание в порошок с эфиром и фильтрация давали указанное в заголовке соединение (0,29 г).

Т.пл.: 85-86°C; EIMS: m/z=222,2 [M+H]⁺

Пример 2

(S)-7-Фтор-2,3,11,11a-тетрагидро-1H,5H-пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазепин-5-он

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом примера 1, используя (S-(+)-2-пирролидинметанол. Т.пл.: 80-82°C; EIMS: m/z=222,2 [M+H]⁺

Пример 3

Способ, описанный в примере 1, в дальнейшем использовали для получения нижеследующих соединений:

3A: (R)-9-Фтор-2,3,11,11a-тетрагидро-1H,5H-пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазепин-5-он получали из 2,3-дифторбензойной кислоты и (R)-(-)-2-пирролидинметанола. Т.пл.: 94-95°C; EIMS: m/z=222,1 [M+H]⁺

3B: (S)-9-Фтор-2,3,11,11a-тетрагидро-1H,5H-пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазепин-5-он получали из 2,3-дифторбензойной кислоты и (S)-(+)-2-пирролидинметанола. Т.пл.: 92-93°C; EIMS: m/z=222,2 [M+H]⁺

3C: (R)-8-Трифторметил-2,3,11,11a-тетрагидро-1H,5H-пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазепин-5-он получали из 2-фтор-4-трифторметилбензойной кислоты и (R)-(-)-2-пирролидинметанола. Т.пл.: 92-94°C; EIMS: m/z=272,2 [M+H]⁺

3D: (S)-8-Трифторметил-2,3,11,11a-тетрагидро-1H,5H-пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазепин-5-он получали из 2-фтор-4-трифторметилбензойной кислоты и (S)-(+)-2-пирролидинметанола. Т.пл.: 95-96°C; EIMS: m/z=272,1 [M+H]⁺

3E: (R)-6-Фтор-2,3,11,11a-тетрагидро-1H,5H-пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазепин-5-он получали из 2,6-дифторбензойной кислоты и (R)-(-)-2-пирролидинметанола. Т.пл.: 146-148°C; EIMS: m/z=222,2 [M+H]⁺

3F: (S)-8-хлор-2,3,11,11a-тетрагидро-1H,5H-пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазепин-5-он получали из 2,4-дихлорбензойной кислоты и (S)-(+)-2-пирролидинметанола. Т.пл.: 105-106°C; EIMS: m/z=238,2 [M+H]⁺

3G: (S)-7-хлор-2,3,11,11a-тетрагидро-1H,5H-пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазепин-5-он получали из 2,5-дихлорбензойной кислоты и (S)-(+)-2-пирролидинметанола. Т.пл.: 124-126°C; EIMS: m/z=238 [M+H]⁺

3H: (±)-3-Фтор-6,6a,7,8,9,10-гексагидро-12H-пиридо[2,1-c][1,4]бензоксазепин-12-он получали из 2,5-дифторбензойной кислоты и 2-пиперидинметанола и выделяли в виде смолистого продукта. EIMS: m/z=236 [M+H]⁺

3I: (R)-7-Бром-2,3,11,11a-тетрагидро-1H,5H-пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазепин-5-он получали из 5-бром-2-хлорбензойной кислоты и (R)-(-)-2-пирролидинметанола. Т.п.: 115-116°C; EIMS: m/z=284 [M+H]⁺

3J: (S)-7-Бром-2,3,11,11a-тетрагидро-1H,5H-пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазепин-5-он получали из 5-бром-2-хлорбензойной кислоты и (S)-(+)-2-пирролидинметанола. Т.пл.: 115-116°C; EIMS: m/z=284 [M+H]⁺

3K: (R)-7-Нитро-2,3,11,11a-тетрагидро-1H,5H-пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазепин-5-он получали из 5-нитро-2-хлорбензойной кислоты и (R)-(-)-2-пирролидинметанола. Т.пл.: 169-170°C; EIMS: m/z=249 [M+H]⁺

3L: (S)-7-Нитро-2,3,11,11a-тетрагидро-1H,5H-пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазепин-5-он получали из 5-нитро-2-хлорбензойной кислоты и (S)-(+)-2-пирролидинметанола. Т.пл.: 170-171°C; EIMS: m/z=249 [M+H]⁺

Пример 4

(R)-8-хлор-2,3,11,11a-тетрагидро-1H,5H-пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазепин-5-он

К раствору 2,4-дихлорбензойной кислоты (1,21 г; 6,325 ммоль) в диметилформамиде (5 мл) добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (1,07 г; 6,64 ммоль) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа перед добавлением (R)-(-)-2-пирролидинметанола (0,655 мл; 6,64 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюируя 5% метанолом в дихлорметане) с получением промежуточного амида, который не характеризовали, а непосредственно использовали в следующей стадии. К раствору этого амида (0,6 г) в диметилформамиде добавляли карбонат цезия (1,5 г). Смесь нагревали при 150°C в течение 2 часов, затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили (Na₂SO₄). Растворитель упаривали и удаляли. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле (элюируя 5% метанолом в дихлорметане). Полученное прозрачное масло кристаллизовали отстаиванием и растирали в порошок с гептаном. Фильтрация давала указанное в заголовке соединение (0,22 г). Т.пл.: 92-94°C; EIMS: m/z=238,1 [M+H]⁺

Пример 5

Способ, описанный в примере 4, в дальнейшем использовали для получения: (S)-8-фтор-2,3,11,11a-тетрагидро-1H,5H-пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазепин-5-она из 2,4-дифторбензойной кислоты и (S)-(+)-2-пирролидинметанола. Т.пл.: 75-76°C; EIMS: m/z=222,2 [M+H]⁺

Пример 6

(±)-3-Трифторметил-6,6a,7,8,9,10-гексагидро-12H-пиридо[2,1-c][1,4]бензоксазепин-12-он

К раствору 2-фтор-4-(трифторметил)бензойной кислоты (1,31 г; 6,325 ммоль) в диметилформамиде (5 мл) добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (1,08 г; 6,64 ммоль) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем добавляли 2-пиперидинметанол (0,765 г; 6,64 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем добавляли карбонат цезия (4,12 г) и смесь нагревали до 120°C в течение 4 часов. Разбавленный водой продукт экстрагировали этилацетатом и промывали водой. Органический слой сушили (Na₂SO₄), и упаривание растворителя в вакууме давало сырой продукт, который кристаллизовали из 5% эфира в гептане с получением указанного в заголовке соединения (0,83 г). Т.пл.: 103-104°C; EIMS: m/z=286 [M+H]⁺

Пример 7

Способ, описанный в примере 6, в дальнейшем использовали для получения нижеследующих соединений:

7A: (±)-4-фтор-6,6a,7,8,9,10-гексагидро-12Н-пиридо[2,1-c][1,4]бензоксазепин-12-он получали из 2,3-дифторбензойной кислоты и 2-пиперидинметанола в виде смолы. EIMS: m/z=235,8 [M+H]⁺

7B: (+)-3-Фтор-6,6a,7,8,9,10-гексагидро-12H-пиридо[2,1-с][1,4]бензоксазепин-12-он получали из 2,4-дифторбензойной кислоты и 2-пиперидинметанола в виде смолы. EIMS: m/z=236,2 [M+H]⁺

7C: (±)-1-Фтор-6,6a,7,8,9,10-гексагидро-12H-пиридо[2,1-с][1,4]бензоксазепин-12-он получали из 2,6-дифторбензойной кислоты и 2-пиперидинметанола. Т.пл. 133-134°C; EIMS: m/z=236,2 [M+H]⁺

Пример 8

(S)-9-Хлор-2,3,11,11a-тетрагидро-1H,5H-пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазепин-5-он

К раствору хлорид 3-хлор-2-фторбензоила (2,2 г; 11,4 ммоль) в диметилформамиде (5 мл) добавляли триэтиламин (1,7 мл; 11,7 ммоль) и (S)-(+)-2-пирролидинметанол (1,13 мл; 11,4 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 часа, затем добавляли карбонат цезия (7,4 г; 22,7 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 120°C в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органические вещества промывали водой, упаривали и сушили (Na₂