Бифенильные производные, их применения, косметическая композиция и ее применения, фармацевтическая композиция

Бифенильные производные, их применения, косметическая композиция и ее применения, фармацевтическая композиция

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к новым и ценным промышленным продуктам, составляющим новый класс биароматических соединений, являющихся активаторами рецепторов подтипа γ, активирующих пролиферацию пероксисомы (PPARγ). Оно относится также к способу их получения и их применению в фармацевтических композициях, предназначенных для терапевтического использования или в ветеринарии или же в косметических композициях.

Активность рецепторов типа PPAR была объектом многочисленных исследований. Можно назвать в качестве примера публикацию "Differential Expression of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Subtypes During the Differentiation of Human Keratinocytes", Michel Rivier и др., J. Invest. Dermatol., 111, 1116-1121 (1998), в которой приведено большое число библиографических ссылок, касающихся рецепторов типа PPAR. Можно также назвать для сведения работу: "The PPARs: From orphan receptors to Drug Discovery" Timothy M. Willson, Peter J. Brown, Daniel D. Sternbach и Brad R. Henke, J. Med. Chem., 43, 527-550 (2000).

Рецепторы PPAR активируют транскрипцию, связываясь с элементами последовательностей ДНК, называемыми элементами ответа пролифераторов пероксисомы (PPRE), в форме гетеродимера с рецепторами Х ретиноидов (называемыми RXR).

Идентифицированы и описаны три подтипа человеческих рецепторов PPAR: PPARα, PPARγ и PPARδ (или NUC1). PPARα экспрессируется главным образом в печени, тогда как PPARδ является убиквитарным.

PPARγ является наиболее изученным из трех подтипов. Совокупность опубликованных работ указывает на критическую роль PPARγ в регуляции дифференцировки адипоцитов, при которой он интенсивно экспрессируется. Он также играет ключевую роль в системном липидном гомеостазе.

В международной заявке на патент WO-96/33724, в частности, описывается, что селективные в отношении PPARγ соединения, такие, как простагландин-J2 или -D2, являются активными потенциальными соединениями в случае лечения ожирения и диабета.

Кроме того, в заявке на патент Франции 98/02894 заявителем уже описано применение соединений - активаторов PPARγ для приготовления фармацевтической композиции, причем композиция предназначена для лечения кожных нарушений, связанных с аномалией дифференцировок эпидермических клеток.

Одна из целей изобретения - предложить новый класс соединений - активаторов PPARγ.

Таким образом, настоящее изобретение относится к соединениям, отвечающим следующей общей формуле (I):

в которой:

- R₁ означает радикал следующих формул (а) или (b):

причем Y, R₅ и R₆ имеют указанные ниже значения;

- R₂ и R₃, одинаковые или разные, означают атом водорода, алкил с 1-12 атомами углерода, арил, атом галогена, радикал -OR₇, простой полиэфирный радикал, нитрогруппу или аминогруппу, которая может быть, при необходимости, замещена одним или несколькими алкильными радикалами с 1-12 атомами углерода, причем R₇ имеет указанное ниже значение;

- Х означает связывающий фрагмент следующей структуры:

-(СН₂)_m-(Z)_n-(CO)_p-(W)_q-, причем вышеуказанный связывающий фрагмент можно читать слева направо или наоборот, и Z, W, m, n, p, q имеют указанные ниже значения;

- R₄ означает алкил с 1-12 атомами углерода, арил, аралкил, гетероарил или 9-флуоренилметил;

- Y означает радикал СН₂ или атом серы;

- R₅ означает гидроксил, алкоксил с 1-6 атомами углерода, радикал NH-OH или радикал N(R₈)(R₉), причем R₈ и R₉ имеют указанные ниже значения;

- R₆ означает алкил с 1-12 атомами углерода, радикал OR₁₀, радикал SR₁₀ или радикал (CH₂)_r-COR₁₁, причем r, R₁₀ и R₁₁ имеют указанные ниже значения;

- R₇ означает атом водорода, алкил с 1-12 атомами углерода или аралкил;

- Z означает атом кислорода, атом серы или радикал NR₁₂, причем R₁₂ имеет указанное ниже значение;

- W означает атом кислорода, атом серы, радикал NR₁₃ или радикал СН₂, причем R₁₃ имеет указанное ниже значение;

- m, n, p, q, одинаковые или разные, могут принимать значения 0 или 1,

имея в виду, что сумма (m+n+p+q) выше или равна 2 и когда р означает 0, тогда n или q равно 0;

- R₈ означает атом водорода или алкил с 1-12 атомами углерода;

- R₉ означает атом водорода, алкил с 1-12 атомами углерода или арил;

- r означает 0 или 1;

- R₁₀ означает алкил с 1-12 атомами углерода, арил или аралкил;

- R₁₁ означает гидроксил, радикал OR₁₄ или радикал N(R₁₅)(R₁₆);

- R₁₂ означает атом водорода или алкил с 1-12 атомами углерода;

- R₁₃ означает атом водорода или алкил с 1-12 атомами углерода;

- R₁₄ означает алкил с 1-12 атомами углерода, арил или аралкил;

- R₁₅ означает атом водорода или алкил с 1-12 атомами углерода;

- R₁₆ означает атом водорода, алкил с 1-12 атомами углерода, арил, аралкил или гетероалкил;

а также к солям соединений формулы (I), когда R₁ содержит карбоксильную группу, а также к оптическим и геометрическим изомерам вышеуказанных соединений формулы (I).

Когда соединения согласно изобретению находятся в форме соли, речь идет предпочтительно о соли щелочного или щелочноземельного металла или же о соли цинка или органического амина.

Согласно настоящему изобретению под алкилом с 1-12 атомами углерода понимают радикал, содержащий 1-12 атомов углерода, и предпочтительно метил, этил, изопропил, бутил, трет-бутил, гексил, октил, децил или додецил.

Под простым полиэфирным радикалом понимают простой полиэфирный радикал с 1-6 атомами углерода, прерываемый по меньшей мере одним атомом кислорода, такой, как метоксиметокси-, этоксиметокси- или метоксиэтоксиметоксигруппа.

Под атомом галогена понимают атом фтора, хлора или брома.

Под алкоксилом с 1-6 атомами углерода понимают радикал, содержащий от одного до шести атомов углерода, такой, как метокси-, этокси-, изопропилокси-, трет-бутокси- или гексилоксигруппа.

Под арилом понимают фенил, который может быть моно- или дизамещен атомом галогена, радикалом CF₃, алкилом с 1-12 атомами углерода, алкоксилом с 1-6 атомами углерода, нитрогруппой, простым полиэфирным радикалом, гидроксилом, возможно, защищенным ацетилом, бензоилом или аминогруппой, возможно защищенной ацетилом, бензоилом или, возможно, замещенной по меньшей мере одним алкилом с 1-12 атомами углерода.

Под аралкилом понимают бензил или фенетил, который может быть моно- или дизамещен атомом галогена, радикалом CF₃, алкилом с 1-12 атомами углерода, гидроксилом, алкоксилом с 1-6 атомами углерода, нитрогруппой, простым полиэфирным радикалом, гидроксилом, возможно, защищенным ацетилом, бензоилом или аминогруппой, возможно, защищенной ацетилом, бензоилом или, возможно, замещенной по меньшей мере одним алкилом с 1-12 атомами углерода.

Под гетероарилом понимают пиридил, фурил, тиенил, изоксазолил, возможно, замещенный по меньшей мере одним атомом галогена, алкилом с 1-12 атомами углерода, алкоксилом с 1-6 атомами углерода, нитрогруппой, простым полиэфирным радикалом, гидроксилом, возможно, защищенным ацетилом, бензоилом или аминогруппой, возможно, защищенной ацетилом, бензоилом или, возможно, замещенной по меньшей мере одним алкилом с 1-12 атомами углерода.

Из соединений вышеприведенной формулы (I), входящих в рамки настоящего изобретения, можно назвать, в частности, следующие (индивидуально или в виде смеси):

- N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилбензамид;

- 2-метил-3-(3'-{[метил-(1-фенилметаноил)амино]метил}бифенил-4-ил)пропионовая кислота;

-(S)-2-этокси-3-(3'-{[метил-(1-фенилметаноил)амино]метил}бифенил-4-ил)пропионовая кислота;

- монометиловый эфир 2-(3'-{[метил-(1-фенилметаноил)амино]метил}бифенил-4-илметил)малоновой кислоты;

- диметил-2-(3'-{[метил-(1-фенилметаноил)амино]метил}бифенил-4-илметил)малонат;

- метил-2-(3'-{[метил-(1-фенилметаноил)амино]метил}бифенил-4-илметил)малонамат;

- 5-{3'-[(метилпиридин-2-иламино)метил]бифенил-4-илметил}тиазолидин-2,4-дион;

- N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]бензамид;

- N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-этилбензамид;

- N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-пентилбензамид;

- трет-бутил-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]метилкарбамат;

- трет-бутил-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]этилкарбамат;

- трет-бутил-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]пропилкарбамат;

- 9Н-флуорен-9-илметил-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]метилкарбамат;

- N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-2,2,N-триметилпропионамид;

- N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилоктанамид;

- N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилнонанамид;

- N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метил-3-фенилпропионамид;

- 1-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-3-фенилмочевина;

- N-[4'-(2-карбамоилпропил)бифенил-3-илметил]-N-метилбензамид;

- N-метил-N-[4'-(2-фенилкарбамоилпропил)бифенил-3-илметил]бензамид;

- N-[4'-(2-гидроксикарбамоилпропил)бифенил-3-илметил]-N-метилбензамид;

- 2-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-ил]-N-метил-N-фенилацетамид;

- 1-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-1-метил-3-фенилмочевина;

- этил-3-{3'-[(бензоилметиламино)метил]бифенил-4-ил}-2-метилпропионат;

- моноамид N-гидрокси-2-(3'-{[метил-(1-фенилметаноил)амино]метил}бифенил-4-илметил)малоновой кислоты;

- N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил)бифенил-3-илметил]-N-пропилбензамид;

- трет-бутил-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-ил]карбамат;

- моноамид 2-(3'-{[метил-(1-фенилметаноил)амино]метил}бифенил-4-илметил)малоновой кислоты;

- N-бензил-N-метил-4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-карбоксамид;

- N-бензил-4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-карбоксамид;

- N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилдеканамид;

- N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-ил]-2-фенилацетамид;

- N-октил-4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-карбоксамид;

- N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилгептанамид;

- N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-3,4-диэтокси-N-метилбензамид.

Согласно настоящему изобретению более предпочтительными соединениями формулы (I) являются такие, которые имеют по меньшей мере одну из следующих характеристик:

- R₁ означает радикал формулы (а) или радикал формулы (b), где R₅ означает гидроксил и R₆ означает радикал OR₁₀;

- Х означает связывающий фрагмент структуры -СН₂-N(R₁₂)-CO-, читаемый слева направо или наоборот.

Объектом настоящего изобретения являются также способы получения соединений формулы (I), в частности согласно реакционным схемам, представленным на фигурах 1 и 2.

Производные формулы (Ia) могут быть получены (фигура 1) из производных (Ic) путем гидрирования в присутствии палладия-на-угле в растворителе, таком, как диоксан, этилацетат, диметилформамид или этиловый спирт.

Производные формулы (Ia) также могут быть получены (фигура 1) из производных тиазолидин-2,4-диона (6):

- когда Q означает -(CH₂)_m-ZH, путем реакции с ацилгалогенидом формулы Cl-CO-(W)_q-R₄ в присутствии основания, такого, как триэтиламин, в растворителе, таком, как тетрагидрофуран или дихлорметан, или путем реакции с изоцианатом формулы О=С=N-R₄;

- когда Q означает -(СН₂)_m-COOH, путем реакции в безводной среде в органическом растворителе, предпочтительно в тетрагидрофуране или дихлорметане, и в присутствии третичного амина (как, например, триэтиламин или пиридин), активированной формы карбоксильной группы, например, хлорангидрида кислоты, с аминопроизводным, гидроксильным производным или тиольным производным формулы HW-R₄.

Производные формулы (6) могут быть получены (фигура 1) из производных формулы (5) путем гидрирования в присутствии палладия-на-угле в растворителе, таком, как диоксан, этилацетат, диметилформамид или этиловый спирт.

Соединения формул (5) и (Ic) могут быть соответственно получены (фигура 1) из соединений формул (3) и (8) путем реакции с 2,4-тиазолидиндионом в присутствии пиперидинацетата в спиртовом растворителе, таком, как этанол, или в толуоле. Соединения формул (3) и (8) могут быть соответственно получены (фигура 1) из галоидпроизводных формул (1) и (7), предпочтительно иод- или бромпроизводных, путем реакции сочетания типа реакции Suzuki с бороновой кислотой формулы (2). Эту реакцию осуществляют в присутствии катализатора на основе палладия, как, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий, согласно условиям, описанным N.Miyaura и др., Synthetic Communications, 11 (7), 513-519 (1981).

Бороновые производные формулы (2) могут быть получены из соответствующих галоидпроизводных (предпочтительно иод- или бромпроизводных) сначала путем защиты альдегидной группы в форме ацеталя, затем путем превращения в литийсодержащее производное, реакции с триметилборатом и гидролиза.

Производные формулы (Ib) могут быть получены (фигура 2) из альдегидных производных формулы (9) согласно реакции типа Horner с литий- или натрийпроизводным фосфоната формулы (10), затем путем гидрирования в присутствии палладия-на-угле и омыления сложного эфира до кислоты.

Производные формулы (Id) могут быть получены (фигура 2) путем ряда реакций в условиях, описанных S.Doulut и др., J. Med. Chem., 36, 1369-1379 (1993).

Производные формулы (Ie) могут быть получены (фигура 2) путем ряда реакций в условиях, описанных H.Shinkai и др., J. Med. Chem., 41, 1927-1933 (1998).

Производные формулы (If) могут быть получены (фигура 2) путем ряда реакций в условиях, описанных B.Hulin и др., J. Med. Chem., 39, 3897-3907 (1996).

Когда R₁ включает карбоксильную группу, соединения получают при защите R₁ защитной группой алкильного типа с 1-12 атомами углерода, аллильного, бензильного или трет-бутильного типа. Переход к свободной форме может быть осуществлен:

- в случае защитной алкильной группы с 1-12 атомами углерода - с помощью гидроксида натрия или гидроксида лития в спиртовом растворителе, таком, как метанол, или в тетрагидрофуране;

- в случае аллильной защитной группы - с помощью катализатора, такого, как некоторые комплексы переходных металлов, в присутствии вторичного амина, такого, как морфолин;

- в случае бензильной защитной группы - путем дебензилирования в присутствии водорода при использовании катализатора, такого, как палладий-на-угле;

- в случае защитной группы трет-бутильного типа - с помощью триметилсиланиодида.

Соединения согласно изобретению обладают свойствами активации рецепторов типа PPARγ.

Под активатором рецепторов типа PPARγ понимают согласно изобретению любое соединение, которое в концентрации 1 мкМ в тесте трансактивации, таком, как описан Kliewer и др., Nature, 358, 771-774 (1992), показывает процент активации рецепторов PPARγ, по меньшей мере 20%, рассчитанный по отношению к стандартному соединению, SB 219994, активирующему PPARγ на 100%.

Предпочтительно активатор рецепторов типа PPARγ показывает процент активации выше или равный 40% и преимущественно выше или равный 70%.

Предпочтительно активатор рецепторов типа PPARγ является специфическим, то есть он имеет отношение процента активации рецепторов типа PPARγ к проценту активации рецепторов PPARα (рассчитано по отношению к стандартному соединению, Wy 14643, активирующему рецепторы PPARα на 100%) выше или равное 3. Это соотношение предпочтительно выше или равно 5 и более предпочтительно выше или равно 10.

Сродство производных PPAR к человеческому рецептору PPARγ также было определено в тесте на связывание путем сравнения с фиксацией стандартного агониста, меченного тритием BRL 49653. Для отделения лиганда, связанного с рецептором, от свободного лиганда был использован метод адсорбции на гидроксилапатитном геле. Человеческий рецептор PPARγ был получен из клеток насекомого Sf9, инфицированных рекомбинантным бакуловирусом. Результаты выражены в виде величины Kd (нмоль), которая представляет собой константу диссоциации в состоянии равновесия, получаемую для каждого соединения. Под лигандом рецепторов PPARγ понимают любое соединение согласно изобретению, имеющее величину Kd ниже 10000 нмоль. Соединения согласно изобретению предпочтительно имеют величину Kd ниже 1000 нмоль и преимущественно ниже 100 нмоль.

Объектом настоящего изобретения является лекарственное средство, представляющее собой соединения формулы (I), описанные выше.

Соединения согласно изобретению особенно хорошо пригодны в следующих областях лечения:

1) для лечения дерматологических заболеваний, связанных с нарушением кератинизации, оказывающим воздействие на дифференцировку и пролиферацию, в частности для лечения обыкновенных, юношеских, полиморфных, розовых угрей; узелково-кистозных, шаровидных угрей; старческих угрей; вторичных угрей, таких, как солнечные, медикаментозные или профессиональные угри;

2) для лечения других типов нарушений кератинизации, в частности, ихтиозов, ихтиозоподобных состояний, болезни Дарье, ладонно-подошвенных кератодермий, лейкоплазий и лейкоплазоподобных состояний, кожного лишая или лишая слизистой оболочки (ротового лишая);

3) для лечения других дерматологических заболеваний с воспалительным иммуноаллергическим компонентом, с нарушением или без нарушения клеточной пролиферации, особенно всех форм псориаза, является ли он кожным, слизистой оболочки или ногтевым, и даже псориатического ревматизма, или же кожной атопии, такой, как экзема, дыхательной атопии или же десневой гипертрофии;

4) для лечения всех дермальных или эпидермических пролифераций, как доброкачественных, так и злокачественных вирусного происхождения или невирусного, таких, как обыкновенные простые бородавки, плоские бородавки и напоминающая бородавку эпидермодисплазия, оральные или флоридные папилломатозы, лимфома Т, и пролифераций, которые могут быть провоцированы ультрафиолетовыми лучами, в частности, в случае базо- и спиноклеточных эпителиом, а также любого предракового поражения кожи, таких, как кератоакантомы;

5) для лечения других дерматологических нарушений, таких, как иммунные дерматозы, такие, как красная волчанка, буллезных иммунных заболеваний и коллагеновой болезни, такой, как склеродермия;

6) при лечении дерматологических или общих заболеваний с иммунологическим компонентом;

7) при лечении кожных нарушений, возникающих вследствие пребывания под воздействием ультрафиолетовых излучений, а также для восстановления или борьбы против старения кожи, является ли оно фотоиндуцированным или возрастным или для уменьшения пигментаций и актинических кератозов, или любых патологий, ассоциированных с возрастным или актиническим старением, таких, как ксероз;

8) для борьбы против нарушений жировой функции, таких, как угревая гиперсеборея или простая себорея;

9) для предотвращения или лечения нарушений заживления или для предотвращения или восстановления рубцов на коже при ее растяжке;

10) при лечении нарушений пигментации, таких, как гиперпигментация, меланодермия, гипопигментация или витилиго;

11) при лечении нарушений метаболизма липидов, таких, как ожирение, гиперлипидемия, или инсулиннезависимого диабета;

12) при лечении воспалительных заболеваний, таких, как артрит;

13) при лечении или предотвращении раковых или предраковых состояний;

14) при предотвращении или лечении алопеции различных происхождений, в частности, алопеции, возникающей вследствие химиотерапии или облучений;

15) при лечении нарушений иммунной системы, таких как астма, сахарный диабет типа I, рассеянный склероз, или других селективных дисфункций, относящихся к иммунной системе;

16) при лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы, таких, как артериосклероз или гипертензия.

Объектом настоящего изобретения является также фармацевтическая или косметическая композиция, включающая в физиологически приемлемой среде по меньшей мере одно соединение формулы (I), такое, как указанное выше.

Объектом настоящего изобретения является также применение соединений формулы (I) с целью получения композиции, предназначенной для лечения вышеуказанных заболеваний, в особенности для регулирования и/или восстановления метаболизма кожных липидов.

Композицию согласно изобретению можно вводить энтерально, парентерально, локально или окулярно. Фармацевтическая композиция предпочтительно упакована в форме, пригодной для применения локальным путем.

Вводимая энтеральным путем композиция, в частности, фармацевтическая композиция, может находиться в формах таблеток, желатиновых капсул, драже, сиропов, суспензий, растворов, порошков, гранул, эмульсий, микросфер или наносфер или липидных или полимерных визикул, позволяющих осуществлять контролируемое высвобождение. Вводимая парентеральным путем композиция может находиться в форме растворов или суспензий для перфузии или для инъекции.

Соединения согласно изобретению обычно вводят в суточной дозе около 0,001-100 мг/кг массы тела и за 1-3 приема.

Соединения используют системно в концентрации обычно от 0,001% до 10% предпочтительно от 0,01% до 1% от массы композиции.

Вводимая локальным путем фармацевтическая композиция согласно изобретению предназначена, в частности, для обработки кожи и слизистых оболочек и может находиться в форме мазей, кремов, молочка, помад, порошков, пропитанных тампонов, растворов, гелей, спреев, лосьонов или суспензий. Она также может находиться в форме микросфер или наносфер или липидных или полимерных визикул или полимерных пластырей и гидрогелей, позволяющих осуществлять контролируемое высвобождение. Эта вводимая локальным путем композиция может находиться в безводной форме, в водной форме или в форме эмульсии.

Соединения применяют локальным путем в концентрации обычно от 0,001% до 10%, предпочтительно от 0,01% до 1%, от массы композиции.

Соединения формулы (I) согласно изобретению также находят применение в области косметики, в частности, для гигиены тела и для ухода за волосами, и в особенности для регулирования и/или восстановления метаболизма кожных липидов. По сравнению с известными из уровня техники продуктами, эти соединения формулы (I) имеют то преимущество, что обладают, помимо других ценных свойств, противовоспалительными или успокаивающими свойствами, что делает соединения менее раздражающими и, следовательно, лучше переносимыми.

Объектом изобретения, следовательно, является также применение в косметике композиции, включающей в физиологически приемлемом носителе по меньшей мере одно соединение формулы (I) для гигиены тела или для ухода за волосами.

Косметическая композиция согласно изобретению, включающая в косметическим приемлемом носителе, по меньшей мере одно соединение формулы (I) или один из его оптических или геометрических изомеров или одну из его солей, может находиться, в частности, в форме крема, молочка, лосьона, геля, микросфер или наносфер или липидных или полимерных визикул, мыла или шампуня.

Концентрация соединения формулы (I) в косметической композиции составляет 0,001-3% от массы композиции.

Композиции, описанные выше, могут содержать дополнительно инертные или даже фармакодинамически активные добавки или комбинации этих добавок и, в частности: смачиватели; депигментирующие компоненты, такие, как гидрохинон, азелаиновая кислота, кофейная кислота или койевая кислота; смягчающие добавки; увлажняющие компоненты, как глицерин, ПЭГ-400, тиаморфолинон и его производные или же мочевина; противосеборейные или противоугревые добавки, такие, как S-карбоксиметилцистеин, S-бензилцистеамин, их соли или их производные, или бензоилпероксид; противогрибковые агенты, такие, как кетоконазол или полиметилен-4,5-изотиазолидоны-3; антибактериальные агенты, каротиноиды и, в частности, β-каротин; антипсориатические компоненты, такие, как антралин и его производные; эйкоза-5,8,11,14-тетраиноевая кислота и эйкоза-5,8,11-трииноевая кислота, их эфиры и амиды, и, наконец, ретиноиды. Соединения формулы (I) также могут быть комбинированы с витаминами D или их производными, кортикостероидами, препятствующими образованию свободных радикалов компонентами, α-гидрокси- или α-кетокислотами или их производными, или же с блокаторами ионных каналов.

Эти композиции также могут содержать агенты, улучшающие вкус, консерванты, такие, как эфиры п-гидроксибензойной кислоты, стабилизаторы, регуляторы влажности, регуляторы значения рН, модификаторы осмотического давления, эмульгаторы, фильтры ультрафиолетового излучения спектра А и ультрафиолетового излучения спектра В, антиоксиданты, такие, как α-токоферол, бутилгидроксианизол или бутилгидрокситолуол.

Разумеется, специалист должен выбирать возможное соединение или возможные соединения, добавляемые в эти композиции, таким образом, чтобы они не ухудшали или существенно не ухудшали ценные свойства, согласно настоящему изобретению.

Ниже приводятся в качестве иллюстрации и не ограничивающие объема охраны настоящего изобретения несколько примеров получения активных соединений формулы (I) согласно изобретению, а также результаты определения биологической активности таких соединений и различные конкретные композиции на основе этих соединений.

Пример 1

N-[4'-(2,4-Диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилбензамид

(а) трет-Бутил-(3-бромбензил)карбамат

В колбу и в токе азота вводят 15 г (67 ммоль) 3-бромбензиламингидрохлорида, 9,4 мл (67 ммоль) триэтиламина и 150 мл дихлорметана. При комнатной температуре добавляют маленькими порциями 15,5 мл (67 ммоль) ди-трет-бутилдикарбоната и перемешивают в течение трех часов. Реакционную среду выливают в воду со льдом, экстрагируют дихлорметаном, органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния, выпаривают. Получают 19,3 г (100%) ожидаемого продукта.

(b) трет-Бутил-(3-бромбензил)-N-метилкарбамат

В колбу и в токе азота вводят 19,3 г (67 ммоль) трет-бутил-(3-бромбензил)карбамата и 200 мл тетрагидрофурана. Добавляют маленькими порциями 3 г (74 ммоль) гидрида натрия (60%-ный в масле) и перемешивают вплоть до прекращения выделения газа. Затем добавляют 4,6 мл (74 ммоль) метилиодида и перемешивают в течение одного часа. Реакционную среду выливают в смесь воды со льдом, экстрагируют этилацетатом, органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния, выпаривают. Получают 20,4 г (100%) ожидаемого продукта.

(с) (3-Бромбензил)метиламин

В колбу и в токе азота вводят 20,2 г (67 ммоль) трет-бутил-(3-бромбензил)-N-метилкарбамата в 100 мл дихлорметана и добавляют 26 мл (335 ммоль) трифторуксусной кислоты. Перемешивают при комнатной температуре в течение восьми часов и реакционную среду гидролизуют с помощью насыщенного раствора карбоната калия. Экстрагируют дихлорметаном, органическую фазу декантируют, промывают водой, сушат над сульфатом магния, выпаривают. Полученный остаток очищают путем хроматографии на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью дихлорметана и метанола (в соотношении 50:50). После выпаривания растворителей получают 9 г (67%) ожидаемого продукта.

(d) N-(3-Бромбензил)-N-метилбензамид

В колбу и в токе азота вводят 9 г (45 ммоль) (3-бромбензил)метиламина, 90 мл тетрагидрофурана и 6,9 мл (50 ммоль) триэтиламина. Добавляют по каплям 5,7 мл (50 ммоль) бензоилхлорида и перемешивают в течение одного часа. Реакционную среду выливают в воду, экстрагируют дихлорметаном, органическую фазу декантируют, промывают водой, сушат над сульфатом магния, выпаривают. Полученный остаток очищают путем хроматографии на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью этилацетата и гептана (в соотношении 15:85). После выпаривания растворителей получают 13,7 г (64%) ожидаемого продукта.

(e) N-(4'-формилбифенил-3-илметил)-N-метилбензамид

В трехгорлую колбу и в атмосфере аргона вводят 8,78 г (28,9 ммоль) N-(3-бромбензил)-N-метилбензамида, 8,7 г (58 ммоль) 4-формилбензолбороновой кислоты и 125 мл толуола. Добавляют по каплям 36 мл 2М водного раствора карбоната калия, реакционную среду дегазируют с помощью аргона и добавляют 1 г тетракистрифенилфосфинпалладий(0)хлорида и нагревают при температуре 90°С в течение 24 часов. Реакционную среду выливают в воду, экстрагируют дихлорметаном, органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния, выпаривают. Полученный остаток очищают путем хроматографии на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью гептана и этилацетата (в соотношении 50:50).

После выпаривания растворителей получают 7,2 г (75%) ожидаемого продукта.

(f) N-[4'-(2,4-Диоксотиазолидин-5-илиденметил)бифенил-3-илметил]-N-метилбензамид

В колбу и в токе азота вводят 1,55 г (4,6 ммоль) N-(4'-формилбифенил-3-илметил)-N-метилбензамида, 610 мг (4,6 ммоль) 2,4-тиазолидиндиона, 137 мг пиперидинацетата и 60 мл толуола. Кипятят с обратным холодильником в течение пяти часов и отделяют образующуюся воду с помощью насадки Дина-Старка. Реакционную среду охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают и очищают его на колонке с диоксидом кремния при использовании элюирующей смеси гептана и этилацетата (в соотношении 70:30). После выпаривания растворителей получают 1,4 г (70%) ожидаемого продукта.

(g) N-[4'-(2,4-Диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилбензамид

В трехгорлую колбу вводят 1,4 г (3,3 ммоль) N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил)бифенил-3-илметил]-N-метилбензамида, 30 мл диметилформамида и 25 мл этилацетата. Реакционную среду дегазируют, вводят 1,4 г 10%-ного палладия-на-угле и гидрируют при атмосферном давлении и при температуре 60°С. Реакционную среду фильтруют, выпаривают и полученный остаток очищают путем хроматографии на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью дихлорметана и метанола (в соотношении 99:1). После выпаривания растворителей получают 300 мг (21%) N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилбензамида с температурой плавления 70-71°С.

Пример 2

5-{3'-[(Метилпиридин-2-иламино)метил]бифенил-4-илметил}тиазолидин-2,4-дион

(а) (3-Бромбензил)метилпиридин-2-иламин

В колбу и в токе азота вводят 1,5 г (7,5 ммоль) (3-бромбензил)метиламина и 15 мл 2-фторпиридина. Кипятят с обратным холодильником в течение 8 часов, реакционную среду выпаривают досуха. Полученный остаток очищают путем хроматографии на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью гептана и этилацетата (в соотношении 80:20). После выпаривания растворителей получают 1 г (50%) ожидаемого продукта.

(b) 3'-[(Метилпиридин-2-иламино)метил]бифенил-4-карбальдегид

По аналогичной примеру 1(е) методике путем реакции 475 мг (1,7 ммоль) (3-бромбензил)метилпиридин-2-иламина с 386 мг (2,6 ммоль) 4-формилбензолбороновой кислоты получают 310 мг (60%) ожидаемого продукта.

(с) 5-{3'-[(Метилпиридин-2-иламино)метил]бифенил-4-илметилен}тиазолидин-2,4-дион

По аналогичной примеру 1(f) методике путем реакции 610 мг (1,85 ммоль) 3'-[(метилпиридин-2-иламино)метил]бифенил-4-карбальдегида с 216 мг (1,85 ммоль) 2,4-тиазолидиндиона получают 640 мг (81%) ожидаемого продукта.

(d) 5-{3'-[(Метилпиридин-2-иламино)метил]бифенил-4-илметил}тиазолидин-2,4-дион

По аналогичной примеру 1(g) методике из 310 мг (0,77 ммоль) 5-{3'-[(метилпиридин-2-иламино)метил]бифенил-4-илметилен}тиазолидин-2,4-диона получают 80 мг (26%) 5-{3'-[(метилпиридин-2-иламино)метил]бифенил-4-илметил}тиазолидин-2,4-диона с температурой плавления 135-136°С.

Пример 3

N-[4'-(2,4-Диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]бензамид

(а) N-(3-Бромбензил)бензамид

По аналогичной примеру 1(d) методике путем реакции 7 г (31,6 ммоль) 3-бромбензиламина с 4 мл (34,6 ммоль) бензоилхлорида получают 9,1 г (100%) ожидаемого продукта.

(b) N-(4'-Формилбифенил-3-илметил)бензамид

По аналогичной примеру 1(е) методике путем реакции 2 г (6,9 ммоль) N-(3-бромбензил)бензамида с 1,6 г (10,3 ммоль) 4-формилбензолбороновой кислоты получают 1,4 г (65%) ожидаемого продукта.

(с) N-[4'-(2,4-Диоксотиазолидин-5-илиденметил)бифенил-3-илметил]бензамид

По аналогичной примеру 1(f) методике путем реакции 1 г (3,2 ммоль) N-(4'-формилбифенил-3-илметил)бензамида с 370 мг (3,2 ммоль) 2,4-тиазолидиндиона получают 1,22 г (93%) ожидаемого продукта.

(d) N-[4'-(2,4-Диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]бензамид

По аналогичной примеру 1(g) методике из 600 мг (1,45 ммоль) N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил)бифенил-3-илметил]бензамида получают 200 мг (33%) N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]бензамида с температурой плавления 225-226°С.

Пример 4

Этил-3-{3'-[(бензоилметиламино)метил]бифенил-4-ил}-2-метилпропионат

(а) Этил-(Е)-2-метил-3-(3'-{[(1-фенилметаноил)амино]метил}бифенил-4-ил)акрилат

В трехгорлую колбу и в токе азота вводят 440 мг (11 ммоль) гидрида натрия (80%-ный в масле) и 10 мл тетрагидрофурана. Добавляют по каплям раствор 2,2 мл триэтил-2-фосфонопропионата в 10 мл тетрагидрофурана, затем раствор 3 г (9,1 ммоль) N-(4'-формилбифенил-3-илметил)-N-метилбензамида (полученного согласно примеру 1(е)) и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную среду выливают в воду, экстрагируют дихлорметаном, органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния, выпаривают. Полученный остаток очищают путем хроматографии на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью гептана и этилацетата (в соотношении 70:30). После выпаривания растворителей получают 3 г (80%) этил-(Е)-2-метил-3-(3'-{[(1-фенилметаноил)амино]метил}бифенил-4-ил)акрилата в виде масла.

(b) Этил-3-{3'-[(бензоилметиламино)метил]бифенил-4-ил}-2-метилпропионат

В трехгорлую колбу вводят 2,2 г (5,3 ммоль) этил-(Е)-2-метил-3-(3'-{[(1-фенилметаноил)амино]метил}бифенил-4-ил)акрилата и 100 мл этилацетата. Реакционную среду дегазируют, вводят 450 мг 10%-ного палладия-на-угле и гидрируют при атмосферном давлении в течение двух часов. Реакционную среду фильтруют, выпаривают и полученный остаток очищают путем хроматографии на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью гептана и этилацетата (в соотношении 80:20). После выпаривания растворителей получают 1,45 г (64%) этил-3-{3'-[(бензоилметиламино)метил]бифенил-4-ил}-2-метилпропионата в виде масла.

Пример 5

2-Метил-3-(3'-{[метил-(1-фенилметаноил)амино]метил}бифенил-4-ил)пропионовая кислота

В колбу вводят 1,25 г (3 ммоль) этил-3-{3'-[(бензоилметиламино)метил]бифенил-4-ил}-2-метилпропионата, 3 мл 10н. раствора гидроксида натрия, 32 мл тетрагидрофурана и 2 мл метанола. Кипятят с обратным холодильником в течение 8 часов, реакционную среду выливают в воду, экстрагируют дихлорметаном, органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния, выпаривают. Полученный остаток очищают путем хроматографии на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью гептана и этилацетата (в соотношении 60:40). Получают 900 мг (90%) 2-метил-3-(3'-{[метил-(1-фенилметаноил)амино]метил}бифенил-4-ил)пропионовой кислоты с температурой плавления 60-61°С.

Пример 6

N-[4'-(2-Карбамоилпропил)бифенил-3-илметил]-N-метилбензамид

(а) 3-(3'-{[Метил-(1-фенилметаноил)амино]метил}бифенил-4-ил)пропионилхлорид

Путем реакции 1,6 г (4,1 ммоль) 2-метил-3-(3'-{[метил-(1-фенилметаноил)амино]метил}бифенил-4-ил)пропионовой кислоты с 390 мкл (4,5 ммоль) оксалилхлорида в дихлорметане после выпаривания получают 1,7 г (100%) 3-(3'-{[метил-(1-фенилметаноил)амино]метил}бифенил-4-ил)пропионилхлорида.

(b) N-[4'-(2-Карбамоилпропил)бифенил-3-илметил]-N-метилбензамид

Путем реакции раствора 1,7 г (4,1 ммоль) 3-(3'-{[метил-(1-фенилметаноил)амино]метил}бифенил-4-ил)пропионилхлорида в 5 мл тетрагидрофурана с 10 мл гидроксида аммония после очистки путем хроматографии на колонке с диоксидом кремния получают 200 мг (32%) N-[4'-(2-карбамоилпропил)бифенил-3-илметил]-N-метилбензамида с температурой плавления 47-48°С.

Пример 7

N-Метил-N-[4'-(2-фенилкарбамоилпропил)бифенил-3-илметил]бензамид

Путем реакции раствора 637 мг (1,6 ммоль) 3-(3'-{[метил-(1-фенилметаноил)амино]метил}бифенил-4-ил)пропионилхлорида в 5 мл тетрагидрофурана с 146 мкл (1,6 ммоль) бензиламина в присутствии 250 мкл (1,8 ммоль) триэтиламина после очистки путем хроматографии на колонке с диоксидом кремния получают 370 мг (50%) N-метил-N-[4'-(2-фенилкарбамоилпропил)бифенил-3-илметил]бензамида с температурой плавления 68-69°С.

Пример 8

N-[4'-(2-Гидроксикарбамоилпропил)бифенил-3-илметил]-N-метилбензамид

Путем реакции раствора 669 мг (1,65 ммоль) 3-(3'-{[метил-(1-фенилметаноил)амино]метил}бифенил-4-ил)пропионилхлорида в 6 мл тетрагидрофурана с 243 мг (1,65 ммоль) О-(трет-бутилдиметилсилил)гидроксиламина в присутствии 250 мкл (1,8 ммоль) триэтиламина, затем удаления защитной группы с помощью 530 мкл 1н. раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране после очистки путем хроматографии на колонке с диоксидом кремния получают 350 мг (42%) N-[4'-(2-гидроксикарбамоилпропил)бифенил-3-илметил]-N-метилбензамида с температурой плавления 65-66°С.

Пример 9

1-[4'-(2,4-Диоксоти