Спазмолитическое средство

Спазмолитическое средство

Реферат

Изобретение относится к фармацевтическим композициям, а именно на основе производных изохинолина, проявляющих спазмолитическую активность.

Известны фармацевтические композиции на основе гидрохлорида дротаверина, проявляющие спазмолитическую активность (патент Венгрии №150535, C 07 d/2, 1962 г.). Известен лекарственный препарат на основе гидрохлорида дротаверина (но-шпа), проявляющий спазмолитическую и коронарно стимулирующую активность (Машковский М.Д., Лекарственные средства, М., 1997 г., с.387). Его эффективная доза составляет 40-80 мг. ЕД₅₀=0,56 Mg.

Известна композиция на основе ацетилсалицилата этаверина (перперина) и ацетилсалицилата папаверина, проявляющая спазмолитическую и кардиостимулирующую активность (патент Великобритании №143409, C 07 d 217/20, А 61 К 31/485, 1976 г.).

Наиболее близкой по выполнению и достигаемому результату является композиция на основе гидрохлорида этаверина (перпарина) и этаноламида гентизиновой кислоты, проявляющая спазмолитическую активность и обладающая хорошей растворимостью в воде (патент США №2999050, C1 167-67, 1961 г.).

Задачей изобретения является расширение арсенала фармацевтических средств на основе изохинолиновых производных, обладающих спазмолитической активностью.

Технический результат состоит в повышении спазмолитической активности композиции.

Технический результат достигается тем, что композиция на основе гидрохлорида этаверина и добавки в качестве добавки содержит гидрохлорид дротаверина при соотношении компонентов, вес.% 1-99:99-1 гидрохлоридов этаверина и дротаверина соответственно.

Спазмолитическая активность композиции увеличивается до ЭК₅₀=1,1·10^-6-0,8·10^-6 моль/л и по сравнению со значениями ЭК₅₀=3,1·10^-6 моль/л для гидрохлорида этаверина и ЭК₅₀=1,2-10^-6 моль/л для гидрохлорида дротаверина.

Одновременно с этим растворимость смеси повышается до 40-75 мг/мл по сравнению с растворимостью каждого из компонентов (15-20 мг/мл для гидрохлорида этаверина /патент США №2999050/и 20 мг/мл для гидрохлорида дротаверина /Машковский М.Д. Лекарственные средства. 1997 г., с.387).

Композиция удовлетворяет критерию изобретательского уровня, так как одновременное присутствие гидрохлоридов этаверина и дротаверина увеличивает спазмолитическую активность и растворимость компонентов, что можно расценить как синергетический эффект.

Способ получения композиции состоит в перемешивании компонентов.

Возможно также получение композиции и другими способами. Например, при синтезе гидрохлорида дротаверина за счет его расчетного окислительного дегидрирования кислородом воздуха.

Ниже приведены примеры осуществления изобретения.

Пример 1.

Готовят композицию перемешиванием компонентов при следующих их соотношениях (таблица 1)

Таблица 1
№№ п/п	Соотношение компонентов	Гидрохлорид Этаверина, г	Гидрохлорид Дротаверина, г
1	1:99	1	99
2	1:4	20	80
3	1:1	50	50
4	4:1	80	20
5	99:1	99	1

Готовят водные растворы композиций добавлением последних к дистиллированной воде. Растворы проверялись на стабильность.

Таблица 2
Водные растворы, мг/мл	Стабильность растворов композиций
1	2	3	4	5
1:99	1:4	1:1	4:1	99:1
40	+	+	+	+	+
50	+	+	+	+	+
55		+	+	+
60		+	+	+
75			+

Из таблицы видно, что растворимость композиции лежит в пределах 40-75 мг/мл.

Пример 2.

Спазмолитическую активность композиции определяли на изолированном отрезке толстого кишечника крыс по методике Я.И.Хаджая и соавторов. Изолированную полоску кишечника инкубировали в аэрируемом растворе Тироде при 37°С. Спазм вызывали добавлением хлорида бария в концентрации 2-10^-4 г/мл. О степени спазмолитического действия композиции судили по концентрации уменьшающей обусловленный хлоридом бария спазм кишечника на 50% (ЭК₅₀). ЭК₅₀ рассчитывали по графику, описывающему зависимость эффект-концентрация. Активность композиции сравнивали с активностью гидрохлорида этаверина (№1) и гидрохлорида дротаверина (№7). Результаты представлены в таблице 3.

Для доказательства наличия синергетического эффекта в таблице представлены также результаты расчетов ожидаемых значений ЭК₅₀, выполненных по аддитивной схеме:

ЭК₅₀=С ЭК_{50 дротаверина}-(1-С) ЭК_{50 этаверина},

где С - доля гидрохлорида дротаверина в композиции.

Таблица 3
№ п/п	Количество гидрохлорида дротаверина в композиции (в частях)	ЭК50 Моль/л-10-6	Ожидаемое значение ЭК50
1	0,00	3.1	3.1
2	0,01	2.8	3,06
3	0,05	2,2	3,0
4	0,25	1,7	2,6
5	0,50	1,1	2,2
6	0,75	0,9	1,7
7	0,95	0,8	1,3
8	0,99	1,1	1,22
9	1,00	1,2	1,2

Как видно из таблицы 3, смесь гидрохлорида дротаверина и гидрохлорида этаверина проявляет спазмолитическую активность более высокую, чем ожидаемая суммарная активность используемых соединений.

Спазмолитическое средство состава, вес.%:

Гидрохлорид дротаверина	1-99
Гидрохлорид этаверина	Остальное