Использование декстрометорфана и ингибитора оксидазы для отучения пациентов от наркотиков и антидепрессантов

Использование декстрометорфана и ингибитора оксидазы для отучения пациентов от наркотиков и антидепрессантов

Реферат

Настоящее изобретение лежит в области фармакологии и относится к медикаментозным методам лечения зависимости пациентов от входящих в привычку и потенциально вызывающих привыкание медикаментов, в том числе от наркотиков и антидепрессантов.

Термин "наркотик", используемый здесь, имеет то же самое значение, что и в стандартных медицинских изданиях, таких как последнее издание Stedman's Medical Dictionary, 26th edition (Williams & Wilkins PubL, Baltimore, 1995) и в главе "Analgesics" в подписном издании Drug Evaluations, издаваемом Американской Медицинской Ассоциацией (Чикаго). Коротко говоря, в любом из определений (классических или современных) термин "наркотик" включает в себя: (1) опиатные медикаменты, определяемые как любой препарат или производное опия - естественной смеси, получаемой из мака, включающие в себя множество медицински важных и/или формирующих привычку или привыкание медикаментов, в том числе морфин, кодеин, носкапин, папаверин, тебаин и героин; и (2) опиоидные медикаменты, включающие в себя опиаты и различные синтетические наркотические медикаменты, имеющие подобные или связанные химические структуры и воздействия. К таким синтетическим наркотикам относятся меперидин (продаваемый под такими товарными знаками, как DEMEROL™), гидрокодон (продаваемый под такими товарными знаками, как VICODIN™), гидроморфон (продаваемый под такими товарными знаками, как DILAUDID™), пропоксифен (продаваемый под такими товарными знаками, как DARVON™), оксикодон (продаваемый под такими товарными знаками, как PERCODAN™ при смешении с аспирином, либо PERCOCET при смешении с ацетаминофеном), леворфанол, фентанил и метадон.

В рамках более современного определения, принятого в медицине, термин "наркотики" несколько расширен и включает в себя прочие синтетические медикаменты, которые имеют "воздействия, подобные опию и его производным". Чтобы медикамент классифицировался как "наркотик", его воздействия должны включать в себя: (1) способность вызывать "значительное изменение настроения и поведения"; (2) способность вызывать состояние "ступорной анальгезии" и (3) значительный риск зависимости, толерантности и/или привыкания.

Используемый здесь термин "наркотик" в особенности исключает: (1) барбитуратные медикаменты (являющиеся отдельной категорией медикаментов, производных от барбитуровой кислоты), несмотря даже на то, что некоторые барбитуратные медикаменты имеют множество воздействий сходного с наркотиками типа; (2) кокаин и его производные, такие как крэк; и (3) медикаменты с исключительно анестетической или анальгетической активностью, которые не изменяют настроения и не представляют серьезного риска привыкания или злоупотребления. Ни одна из этих трех категорий не является релевантной для настоящего изобретения.

Настоящее изобретение ограничено способами и соединениями для "отучения" зависимого лица от формирующего привычку наркотического медикамента, как он определен выше (или антидепрессантного медикамента, как обсуждается ниже). Данное изобретение включает в себя медикаментозное лечение, которое может помочь пациентам (в том числе пациентам, годами страдающим от хронической и неустранимой боли) полностью прекратить любое последующее использование формирующего привычку наркотического медикамента.

Заявителем обнаружено, что те же самые или подобные способы и соединения могут также быть в высшей степени полезными для того, чтобы помочь пациентам преодолеть зависимость или привыкание к барбитуратам, кокаину и некоторым другим вызывающим привыкание медикаментам, имеющим воздействия, подобные наркотикам. Соответственно, раскрываемое здесь комбинированное медикаментозное лечение может и должно оцениваться на пациентах с привыканием к барбитуратам, кокаину и прочим вызывающим привыкание медикаментам. Тем не менее пояснения и формула изобретения не включают в себя никаких способов прерывания использования кокаина (или крэка, или прочих производных кокаина) или барбитуратов, поскольку эти два класса медикаментов специфически исключаются из приводимых здесь пояснений.

Как хорошо известно врачам и прочим связанным со здравоохранением лицам, зависимость от наркотических медикаментов является серьезной и широко распространенной медицинской и социологической проблемой. Это также трагическая проблема, поскольку большая часть случаев зависимости происходит не у безрассудных людей, желающих "взлететь" или "поймать кайф". Напротив, большинство людей, попавших в зависимость от наркотических болеутоляющих средств, начинают использовать их, чтобы справиться с серьезными медицинскими проблемами, которые требуют использования мощных болеутоляющих медикаментов.

Как хорошо известно врачам и прочим связанным со здравоохранением лицам, существует потребность в улучшенных способах помощи пациентам, которые "подсели" на наркотики. Доступные в настоящее время способы иногда работают для некоторых людей; тем не менее борьба за освобождение от зависимости или долгосрочного использования наркотиков является крайне тяжелым испытанием, даже в наилучших условиях (таких, как реабилитационный центр с профессиональным персоналом с постоянным проживанием). Хотя некоторым и удается освободиться (обычно с помощью постоянной помощи от организаций, подобных Анонимным Алкоголикам), к сожалению, большинству пациентов, пытающихся вырваться из наркотической зависимости, не удается сделать это полностью.

Даже у людей, которые просто "зависят" от наркотиков и которые используют наркотики, чтобы справиться с хронической сильной болью (такой, как боль, вызванная раком или хемотерапией, диабетом, автоимунным заболеванием, повторными операциями шеи и спины, невропатическая или фантомная боль, длительные последствия тяжелой травмы или инфекции и т.д.), побочные воздействия, вызванные наркотиками, могут сделать жизнь ужасной. Такие люди зачастую должны бороться каждый день, ощущая полубессознательное состояние, плохое самочувствие и полуступор, а также рвоту и запоры. Они были бы в высшей степени благодарны любому лечению, которое помогло бы им вернуться к нормальной жизни, когда боль удерживается на переносимом уровне, а полубессознательные ощущения, частая рвота, запоры и прочие побочные эффекты наркотика проходят.

При использовании здесь термин "долгосрочное" использование наркотического или антидепрессантного медикамента относится к использованию такого медикамента пациентом в течение весьма продолжительного периода времени, чтобы позволить пациенту развить значительный уровень зависимости от наркотического или антидепрессантного медикамента. Раскрываемый здесь способ лечения предназначен помочь пациентам освободиться от таких наркотиков после того, как они дошли до состояния, когда они неспособны прекратить их прием без значительного медицинского вмешательства и помощи.

Заявителем также выявлено здесь, что тот же самый общий способ (то есть использование декстрометорфана в сочетании с ингибитором оксидазы) может быть также способен помочь пациентам избежать постепенного развития зависимости от таких формирующих привыкание медикаментов или привычки к ним, если ДМ с ингибитором оксидазы вводятся в сочетании с опиатом или другим наркотиком и/или антидепрессантом, лечить пациента, страдающего от хронической и неизлечимой боли или другой долгосрочной медицинской проблемы. На основании полученных к настоящему времени различных данных изобретателем дополнительно предполагается, что такое лечение (то есть ДМ с ингибитором оксидазы в сочетании с наркотиком и/или антидепрессантом), вероятно, действует лучше, чем все предыдущие попытки использовать декстрометорфан (или прочие мягкие NMDA-антагонисты) в сочетании с наркотиками для уменьшения развития зависимости от таких наркотиков. Тем не менее эта многообещающая форма лечения еще не была конкретно протестирована и оценена и не покрывается данной формулой изобретения.

Предшествующее использование декстрометорфана для усиления опиатных медикаментов

Значительное количество опубликованных отчетов и патентов установили, что декстрометорфан, декстрорфан и прочие антагонисты NMDA могут "усиливать" или увеличивать потенциал таких опиатных медикаментов, как морфин. Соответственно, эти отчеты указывают, что использование ДМ в сочетании с опиатным медикаментом может уменьшать дозировку опиатного медикамента, которая требуется для достижения желаемого уровня болеутоляющего воздействия. Некоторые из этих отчетов также предполагают, что введение ДМ или другого антагониста NMDA совместно с опиатным медикаментом также может уменьшать вероятность того, что у пациента разовьется переносимость или зависимость от опиатного медикамента. Патенты США включают в себя №№5321012 (Mayer et al., 1994), 5556838 (Mayer et al., 1996) и 5654281 (Mayer et al., 1997). К опубликованным статьям относятся Koyuncuoglu et al., 1992, Trujillo et al., 1994, Elliott et al., 1994, Advokat et al., 1995, Elliott et al., 1995, Grass et al., 1996, Мао et al., 1996, Manning et al., 1996, Hoffmann et al., 1996, Kauppila et al., 1998 и Plesan et al.,1998.

Тем не менее представляется, что все вышеперечисленные статьи содержат попытки по большей части снизить дозировки опиатов, которые требовались для получения удовлетворительного уровня болеутоляющей эффективности. Очевидно, ни одна из данных статей всерьез не предполагала и не предлагала, что ДМ в комбинации с полностью отличным медикаментом, который не использовался и не тестировался ни одним из перечисленных исследователей, может быть способен полностью прекратить потребность зависимого лица в опиатах.

На основании двух небольших исследований пристрастившихся к героину в Турции было отмечено, что ДМ в сочетании с прочими медикаментами, такими как тизанидин или диазепам, может быть полезен для лечения наркоманов, страдающих от симптомов отмены (Koyuncuoglu et al., 1990 и 1995). Тем не менее эти статьи и опубликованная вслед за ними (Bisaga et al., 1997, которая сообщает практически о тех же результатах), очевидно, не привлекли серьезного внимания прочих исследователей, пытающихся лечить пристрастившихся к героину.

Так же важно, что ни один из патентов и ни одна из статей, перечисленных выше, не раскрывают и не предполагают никоим образом комбинирования декстрометорфана с цитохромным ингибитором оксидазы для избавления людей от пристрастия к опиатам.

Несмотря на все предпринимающиеся попытки помочь пристрастившимся и прочим зависимым от опиатов и прочих наркотиков, в уровне техники не существует адекватных и удовлетворительных способов помочь пользователям опиатов полностью прекратить использование ими опиатов или других формирующих привычку наркотиков. До сих пор существует важная потребность в усовершенствованных способах помощи людям полностью освободиться от зависимости или пристрастия к формирующим привычку опиатам и прочим наркотикам.

Следует также отметить, что Ричард Смит, заявитель/изобретатель, также является изобретателем или соизобретателем нескольких более ранних патентов США, в том числе комбинации декстрометорфана с ингибитором фермента оксидазы. Эти более ранние патенты США включают в себя №№5166207 (по лечению невралгических нарушений), 5206248 (по лечению эмоциональной лабильности), 5350756 (по лечению трудноизлечимого кашля), 5366980 (по лечению дерматита) и 5863927 (по лечению хронической и трудноизлечимой боли). Исследования Смита в данной области совместно с другими сотрудниками описаны также в Zhang et al., 1992. Однако ни одна из этих публикаций не относится к новому открытому использованию и лечению, раскрытым здесь, и не предполагает их.

Соответственно, одной из целей настоящего изобретения является раскрытие медицинского лечения, включающего в себя определенный тип комбинации медикаментов, которая может помочь людям избавиться от зависимости от формирующих привычку наркотических медикаментов, чтобы подверженные зависимости люди (в том числе пациенты, страдающие от хронической боли) могли полностью прекратить использование наркотических медикаментов.

Во время исследования, приведшего к данному изобретению, было открыто, что пациенты, страдающие от хронической трудноизлечимой боли и способные полностью прекратить зависимость от болеутоляющих наркотиков с помощью комбинации ДМ/ингибитор оксидазы, также могут по меньшей мере в некоторых случаях освободиться от антидепрессантных медикаментов. Соответственно, еще одной целью данного изобретения является раскрытие медицинского лечения, которое может помочь людям прекратить долгосрочное использование антидепрессантных медикаментов.

Эти и прочие цели изобретения станут более очевидными в последующих раскрытии и описании предпочтительных вариантов выполнения.

Сущность изобретения

Помощь пациентам в освобождении от формирующих привычку или пристрастие наркотиков и антидепрессантов может быть оказана путем использования двух медикаментов. Одним из медикаментов является декстрометорфан (ДМ), который десятилетиями использовался в качестве противокашлевого (подавляющего кашель) медикамента в составе противокашлевых сиропов. Другим медикаментом является ингибитор оксидазы, который подавляет активность печеночного фермента, называемого цитохромом P450-2D6 (называемого также дебризохингидроксилазой, спартеинмонооксигеназой, цитохромом P450-DB и CYP2D6). У большинства пациентов этот оксидазный фермент быстро разлагает ДМ и преобразует его в метаболит, называемый декстрорфаном. Ингибитор оксидазы (такой, как хинидин), который подавляет активность цитохрома P450-2D6, увеличивает период полураспада и концентрацию ДМ в циркулирующей крови. Когда это комбинированное лечение вводилось перорально пациентам, которые попали в зависимость от морфина и антидепрессантных медикаментов из-за хронической трудноизлечимой боли, оно сначала помогало пациентам уменьшить дозировки морфина и прочих медикаментов, в том числе антидепрессантов. Когда были выполнены дополнительные тесты, комбинированное лечение позволяло пациентам полностью прекратить использование морфина и антидепрессантов с минимальным синдромом отмены и прочими побочными эффектами. Важно, что те же самые пациенты не получали никаких выгод от приема ДМ самого по себе, без ингибитора оксидазы. Соответственно, комбинация декстрометорфана и антиоксидазного медикамента может позволить по меньшей мере некоторым пациентам полностью освободиться от наркотиков и/или антидепрессантов, даже после нескольких лет использования из-за хронической боли и прочих медицинских проблем, даже если сам по себе декстрометорфан им практически не помогает.

Описание предпочтительных вариантов выполнения

Раскрываемое здесь лечение включает в себя введение (например, путем перорального проглатывания) сбалансированного режима из двух медикаментов. Одним из медикаментов является декстрометорфан (ДМ), который десятилетиями использовался в качестве противокашлевого (подавляющего кашель) медикамента, в основном в составе противокашлевых сиропов. ДМ доступен от многочисленных поставщиков. Компания University Compounding Pharmacy (Сан Диего, Калифорния) поставляла весь использованный в нижеописываемых тестах ДМ в порошковой форме, заключенной в капсулы.

Второй медикамент в раскрываемом здесь комбинированном лечении должен ингибировать активность фермента, в основном присутствующего в печени. Этот фермент изначально обозначался как дебризохингидроксилаза на основании более раннего открытия разложения им медикамента, называемого дебризохин, используемого для управления верхним кровяным давлением.

Фермент дебризохингидроксилаза принадлежит к семейству ферментов, известному как ферменты "цитохром Р-450" (поскольку они поглощают свет с длиной волны 450 нанометров) или как "цитохромоксидазные" ферменты (поскольку они окисляют широкий диапазон соединений, которые не присутствуют естественным образом в циркулирующей крови). Данные ферменты обнаруживаются с высокой концентрацией в клетках печени и с меньшими концентрациями в других органах и тканях, таких как легкие (например, Fonne-Pfister et al., 1998). Путем окисления лиофильных соединений, что приводит к их лучшей растворимости в воде, цитохромоксидазные ферменты помогают организму устранить (через мочу или в виде аэрозолей, выдыхаемых из легких) соединения, которые в противном случае действуют в качестве токсинов или накапливаются в нежелательных количествах. Поскольку фермент дебризохингидроксилаза попадает в класс ферментов цитохром Р-450, он был назван "цитохром P450-DB", где "DB" обозначает дебризохин.

Через несколько лет другие исследователи обнаружили, что определенный оксигеназный фермент в тканях печени разлагает совершенно другой медикамент, называемый спартеином. Они назвали этот фермент спартеинмоноксигеназой. Позже исследователи обнаружили, что дебризохингидроксилаза и спартеинмоноксидаза являются одним и тем же ферментом.

Еще позже, когда исследователи начали пытаться организовать сложное и перекрывающееся множество цитохромоксидазных ферментов в логическую систему названий, они начали обозначать дебризохингидроксилазу/спартеинмоноксидазу как фермент цитохром P450-2D6. Вдобавок, в некоторых недавних статьях название "цитохром P450-2D6" сокращается в "CYP2D6".

Соответственно, один и тот же фермент обозначался по меньшей мере пятью названиями: дебризохингидроксилаза, цитохром P450-DB, спартеин моноксидаза, цитохром P450-2D6 и CYP2D6.

Поскольку представляется, что название цитохром P450-2D6 является доминирующим и систематизированным названием в последних опубликованных отчетах, этот фермент обозначается здесь как цитохром P450-2D6 (или просто P450-2D6 для удобства).

У "нормального" и здорового человека, который не получал ингибитор оксидазы, фермент P450-2D6 быстро разлагает декстрометорфан, преобразуя его в подобное, но измененное соединение, называемое декстрорфан. Тем не менее известны некоторые медикаменты, которые могут ингибировать активность фермента P450-2D6. Если пациент получает один из этих оксидазо-ингибиторных медикаментов, в циркулирующей крови пациента значительно увеличиваются период полураспада и концентрация ДМ.

Один из мощных ингибирующих оксигеназу медикаментов называется хинидин, являющийся стереоизомером хинина с правым вращением. Обычно хинидин используется для лечения сердечных аритмий. Inaba et al., 1986 и Nielsen et al., 1990 обсуждают способность хинидина ингибировать окисление спартеина в тестах in vivo на животных. Brinn et al., 1986, Brosen et al., 1987 и Broly et al., 1989 обсуждают способность хинидина ингибировать разложение ДМ ферментом P450-2D6 в препаратах клеток печени.

Различные другие медикаменты известны в качестве ингибиторов фермента P450-2D6; большой список приводится в Inaba et al., 1985. Поскольку хинидин не всеми переносится хорошо и поскольку хинидин никогда нельзя давать людям с состоянием сердца, известным как "удлиненный интервал QT", эти прочие медикаменты могут интересовать некоторых врачей и их пациентов. К более мощным ингибиторам относятся йохимбин, галоперидол, аджмалин, лобелин, пипамперон и флюоксетин. Другие медикаменты, имеющие менее мощную, но столь же важную активность ингибирования оксидазы, включают в себя лабеталол, хлорпромазин, домперидон, нортриптилин, хинин, окспренолол, пропранолол, тимолол, метапролол, дифенгидрамин, папаверин и микселетин.

Поскольку активности окисляющих ферментов сильно варьируются у разных людей, могут быть предприняты тесты под надзором врача для выбора предпочтительного антиоксиданта для каждого отдельного пациента. Предпочтительная дозировка любого такого медикамента, если он используется для ингибированйя фермента P450-2D6 для повышения уровней ДМ у пациента, который пытается разорвать зависимость от наркотика или антидепрессанта, может определяться путем тестирования способом проб и ошибок (более точно называемых тестами "проб и регулировок"). При данной процедуре пациенту прописывается начальная дозировка ДМ без ингибитора оксидазы для установления определенных базовых значений, чтобы убедиться, что у пациента правильно функционирующее множество цитохромных ферментов и нет "слабого метаболизма", и чтобы убедиться, что у пациента нет отрицательной реакции на ДМ. После завершения базового теста пациенту также дается очень низкая "стартовая" доза ингибитора оксидазы или "наилучшая предположительная" доза ингибитора оксидазы в течение одной-двух недель. В конце этого испытательного срока оценивается самочувствие пациента, а также его способность продолжать уменьшение дозировки формирующего привычку наркотического медикамента до все более низких уровней без неприемлемого уровня боли. Кроме того, может производиться анализ крови для оценивания концентрации ДМ в крови в присутствии ингибитора оксидазы, который оценивается в ходе этого периода времени. На основании устного сообщения пациента и по результатам любого такого анализа крови дозировка одного или обоих медикаментов (ДМ и ингибитора оксидазы) может регулироваться в течение следующих 1 или 2 недель пробного периода.

Поскольку будет использовано по меньшей мере три различных медикамента (формирующий привычку наркотический медикамент, ДМ и ингибитор оксидазы) и поскольку целью лечения является прогрессивное уменьшение, а затем полное устранение дозировки формирующего привычку наркотического медикамента, данный способ лечения содержит процедуру регулировки еженедельно, раз в две недели или ежемесячно, при которой обученный врач может регулировать дозировку любого или всех трех релевантных медикаментов после каждого периодического оценивания. Поэтому данный процесс может рассматриваться как процесс "отучения", поскольку пациент отучается (то есть постепенно, но полностью отказывается) от формирующего привычку наркотического медикамента, с помощью как (i) декстрометорфана в качестве "замещающего опиат" медикамента, так и (ii) ингибитора оксидазы, который вводится для увеличения и поддержания относительно высоких концентраций ДМ в циркулирующей крови пациента.

Следует понимать, что мощный ингибитор оксидазы, такой как хинидин (или даже менее мощный ингибитор оксидазы при относительно большой дозировке) может превратить пациента в пациента со "слабым метаболизмом", как описано в таких статьях, как Guttendorf et al., 1988, Kupfer et al., 1984 и Koppel et al., 1987. Малая, но значимая часть населения (приблизительно от 7 до 10 процентов взрослых людей белой расы) имеет относительно низкие естественные уровни фермента P450-2D6 за счет генетических факторов. Такие люди рассматриваются в медицине как пациенты с высоким риском; их следует лечить с особой осторожностью и вниманием, поскольку они могут быть излишне чувствительны к некоторым медикаментам по сравнению с людьми с полным множеством ферментов цитохром Р450 (обычно обозначаемыми как люди с "расширенным метаболизмом" или с "хорошим метаболизмом"). Декстрометорфан часто используется в качестве тестового медикамента, чтобы определить, является ли конкретный пациент пациентом с "расширенным метаболизмом" (с полным набором ферментов цитохром Р450) или со "слабым метаболизмом" (с недостаточной способностью к метаболизму и устранению различных медикаментов и потенциальных токсинов). Соответственно, если пациенту вводится такой ингибитор оксидазы, как хинидин в попытке дезактивировать фермент дебризохингидроксилаза пациента, этого пациента следует предупредить, чтобы он постарался уменьшить потребление потенциальных токсинов, в том числе табачных продуктов и алкоголя.

Комбинированное лечение ДМ плюс ингибитор сначала было опробовано на пациентке, пришедшей в офис изобретателя, доктора Ричарда Смита, невролога, являющегося основателем и директором Центра Неврологических Исследований в Ла Джолла, Калифорния. Пациентка, подробно описываемая в Примере 1, страдала тяжелой депрессией после употребления наркотических медикаментов в течение нескольких лет для лечения периферической невропатии, которая вызвала ощущение жжения на руках и ногах и которая появилась спонтанно по неизвестной причине. Она обращалась к специалистам по болям и прочим медикам в Институте Скриппса в Ла Джолла, но наилучшим лечением, которое они смогли ей предложить, была комбинация наркотического болеутоляющего (сульфат морфина) и двух антидепрессантов (WELLBUTRIN™ и ELAVIL™). Соответственно, через 5 лет после того, как она начала ощущать обжигающую боль в руках и ногах, и после нескольких лет приема морфина и антидепрессантных медикаментов она была направлена в Центр Неврологических Исследований для полного неврологического обследования.

Полное физическое и неврологическое обследование не выявило ничего примечательного, что не было бы обнаружено предшествующими врачами. Однако доктор Ричард Смит (изобретатель) обратил внимание на две вещи при обследовании и лечении пациентки. Во-первых, он видел опубликованные отчеты, указывающие, что если ДМ сочетался с морфином, он мог усиливать болеутоляющее действие морфина по меньшей мере у некоторых пациентов, позволяя таким пациентом использовать меньшие дозировки морфина для достижения необходимого уровня успокоения боли. Во-вторых, он также учитывал, исходя из своего опыта, что введение хинидина совместно с ДМ может увеличить уровень ДМ в крови большинства пациентов. Соответственно, он предположил, что пациентка может сначала попробовать ДМ совместно с морфином, а потом комбинацию ДМ/хинидин.

Во время первого пробного ДМ-периода доктор Смит не прописывал хинидин, поскольку хотел оценить воздействие одного ДМ без каких-либо осложнений за счет хинидина. Пациентка принимала капсулы по 30 мг ДМ дважды в день.

Результаты, полученные в ходе начального трехнедельного пробного периода, были непримечательны. При последующем обследовании пациентка сообщила, что симптомы остались неизменными. Несмотря на то, что она слегка уменьшила дозировку одного из антидепрессантных медикаментов, использование и дозировка морфина и другого антидепрессанта остались такими же.

После обследования доктор Смит прописал комбинацию ДМ (30 мг) и хинидина (75 мг), упакованных вместе в капсулы, и проинструктировал пациентку принимать их дважды в день.

Результаты этого лечения были замечательны, и пациентка начала отмечать заметное облегчение ежедневных болей, и при продолжении улучшений она постепенно отказалась от обоих антидепрессантов и морфина.

Сначала она отказалась от антидепрессантов и начала отказываться от каждой из таблеток, которые она решила исключить. Сначала она принимала, по собственным оценкам, 75% от предписанной дозы; затем она стала принимать все меньшие части разделенных таблеток.

Пациентка полностью прекратила прием каждого медикамента в течение промежутка продолжительностью 10 дней путем уменьшения дневной дозы до тех пор, пока не дошла до "всего лишь крошки". Когда она полностью устранила медикамент, никаких других изменений не предпринималось, и пациентка проходила стабилизационный период в течение недели, прежде чем она начинала уменьшать дозировку другого медикамента.

Отказ от морфина имел место через несколько недель после того, как пациентка прекратила использовать антидепрессанты, и она сообщила, что это было гораздо труднее сделать. Она пыталась делать это практически таким же образом, путем дробления таблеток морфина и приема все более маленьких частей. В те дни, когда пациентка принимала "последние крошки", и в течение следующей недели у нее были симптомы синдрома отмены, в том числе потение, возбуждение и диарея. Тем не менее эти симптомы прошли после того, как она обходилась без морфина в течение недели.

При последующей проверке она сообщила, что боль гораздо лучше управляется с помощью комбинации ДМ/хинидин, чем с помощью комбинации морфина и антидепрессантов или любой другой комбинации медикаментов, которые ей прописывали с момента начала периферической невропатии за много лет до того. Что так же важно, пациентка была гораздо более ответственна психически и более способна выполнять обычные ежедневные дела. Она сообщила, что она стала лучше поддерживать порядок в доме, чем это было во время приема морфина и прочих медикаментов, и что ее общение с членами семьи сильно улучшилось. Более эта пациентка не просила выписывать ей морфин или другие наркотики.

Это был первый пример, когда доктор Смит наблюдал пациента, который полностью освободился от зависимости от формирующего привычку наркотического медикамента после того, как был предписан режим комбинированного лечения с помощью ДМ/хинидина. Рассмотрев этот пример, он затем применил тот же тип лечения для еще одного пациента, который реагировал примерно так же, как описано в Примере 2.

Из-за небольшой выборки данные примеры непригодны для статистического анализа. Тем не менее данные примеры ясно показывают, что комбинация ДМ/ингибитор оксидазы может помочь по меньшей мере некоторым пациентам полностью прекратить любое использование антидепрессантов и формирующих привычку наркотических медикаментов, даже после использования антидепрессантов и наркотиков в течение многих лет в попытке бороться с долгосрочной хронической болью.

Соответственно, данное изобретение включает в себя медикаментозное лечение, использующее ДМ в сочетании с ингибитором оксидазы, чтобы помочь "отучить" пациентов от зависимости от формирующего привычку наркотического медикамента и/или антидепрессанта.

При использовании здесь термин "отучать" обозначает процесс, который ведет к полному прекращению приема формирующего привычку наркотического или антидепрессантного медикамента. Данное изобретение не заявляет способов простого уменьшения дозировок формирующих привычку медикаментов, которые пациент продолжает принимать; вместо этого, оно относится к способу помочь зависимому лицу полностью освободиться от зависимости.

Возможные ингибиторы оксидазы

Термин "ингибитор оксидазы", при использовании здесь, относится к фармакологически приемлемому медикаменту, который практически подавляет фермент цитохромоксидазу, быстро разлагающий декстрометорфан в его метаболит декстрорфан. Данный фермент обозначался разными исследователями как дебризохингидроксилаза, спартеинмоноксидаза, цитохром P450-DB и цитохром P450-2D6. Ингибирующие оксидазу медикаменты, которые ингибируют данный фермент, включают в себя, но не ограничиваются ими, хинидин, хинин, йохимбин, флюоксетин, галоперидол, аджмалин, лобелин и пипамперон.

Хинидин является высокомощным препаратом для ингибирования фермента P450-2D6; отмеченная для него величина ингибирования Михаэлиса-Ментона (Ki) весьма низка, 0,06 (hiaba et al., 1985). Низкое значение Ki означает высокую мощность, поскольку она обозначает, что низкая концентрация медикамента может вызывать 50% уменьшение активности фермента при тесте in vitro.

Следующая группа медикаментов (в терминах мощности), перечисленных в Inaba et al., 1985, содержит йохимбин (Ki=0,33), галоперидол (Ki=1), аджмалин и лобелин (у обоих Ki=2) и пипамперон (Ki=4).

К прочим медикаментам с несколько более низкими, но важными способностями ингибировать фермент P450-2D6, относятся лабеталол и хлорпромазин (для каждого Ki=7), домперидон (Ki=8), нортриптилин, хинин, окспренолол и пропранолол (для каждого Ki=15), тимолол и метапролол (для каждого Ki=18), дифенгидрамин (Ki=20), папаверин (Ki=25) и мексилетин (Ki=30). Флюоксетин не тестировался в Inaba et al., но впоследствии было обнаружено, что он увеличивает концентрации ДМ у пациента, принимавшего PROZAC™, что было впоследствии подтверждено в Otten et al., 1993.

Предпочтительно, чтобы быть полезным, как раскрыто здесь, с оптимальной эффективностью, ингибитор оксидазы, выбираемый для данного использования, должен иметь ингибирующую мощность (которую можно измерить с помощью препаратов клеток печени или путем измерения уровней ДМ в крови или моче отдельного пациента), которая сравнима с мощностью ингибирования оксидазы флюоксетина или больше нее. По желанию может использоваться комбинация двух или более ингибиторов оксидазы.

Следует отметить, что некоторое количество известных ингибиторов оксидазы имеют собственные нейроактивные свойства; например, флюоксетин лучше известен под товарным знаком PROZAC™. Он широко используется в качестве антидепрессанта за счет своей способности увеличивать уровни серотонина в организменных жидкостях. Соответственно, он может также быть полезен, чтобы отучить пациента от формирующего привычку наркотика, как в качестве (i) ингибитора оксидазы, который может увеличить и продлить действие уровней ДМ в крови, так и в качестве (ii) антидепрессанта, который может улучшать самочувствие пациента в тяжелое время отучения.

Подобным же образом медикамент галоперидол (более известный под товарным знаком HALDOL™) помогает успокаивать и модулировать нервную систему, что явствует из того факта, что он является как антидискенетическим, так и антипсихотическим средством. Сам по себе он может быть полезен в качестве бифункционального ингибитора оксидазы в сочетании с ДМ у пациента, борющегося за отказ от наркотика.

Дифенгидрамин (один из менее значимых ингибиторов оксидазы) также является потенциально значимым, поскольку он является антихолинергическим агентом; сам по себе он оказывает общее успокаивающее воздействие на нервную систему и является активным агентом в широко используемом снотворном. Соответственно, он может быть хорошим антиоксидазным медикаментом для приема перед сном как в качестве помощи при засыпании, так и для минимизации боли ранним утром, которая обычно встречается у людей, использующих формирующие привычку наркотики.

Йохимбин является удивительным агентом; он расширяет зрачки и подавляет активность альфа-адренегических рецепторов в нервной системе. Поскольку альфа-адренергическая система обычно ингибирует работу нейронов, йохимбин может увеличить уровень нейронной активности, в том числе нейронную активность, участвующую в сексуальном возбуждении и реакции. Как таковой йохимбин использовался в качестве сексуально-возбуждающего средства для людей (хотя формально такое использование не признано и не разрешено такими агентствами, как Департамент питания и лекарственных средств США) и для разведения домашнего скота и прочих животных. Соответственно, если супружеские отношения пациента страдают из-за наркотической зависимости, или если пациент кажется подавленным и сообщает о потере интереса к сексу (это общие побочные эффекты употребления наркотиков), йохимбин может стать потенциально полезным бифункциональным агентом для тестирования в сочетании с ДМ. По меньшей мере некоторым пациентам он может помочь усилить счастливые ощущения и улучшить самочувствие, что поддерживается удовлетворительными сексуальными отношениями в ходе периода времени, когда пациент пытается вырваться из наркотической зависимости.

Предпочтительным способом введения как ДМ, так и ингибирующего оксидазу медикамента является пероральное проглатывание общепринятых пилюль с единичной дозировкой, таких как капсулы или таблетки. Могут по желанию использоваться альтернативные формы перорального введения, такие как сиропы или прочие жидкости, пастилки и т.д.

В одном из предпочтительных режимов пациент может принимать ингибитор оксидазы приблизительно за 30-45 минут до приема ДМ. Это время между приемом двух дозировок позволит ингибитору оксидазы эффективно ингибировать фермент дебризохингидроксилазу до того, как этот фермент сможет разложить ДМ.

В альтернативном предпочтительном режиме, являющемся более удобным, пациент может принимать одну таблетку, капсулу или другую формулу единичной дозировки, содержащую и ДМ, и ингибитор оксидазы. По желанию ДМ и/или ингибитор оксидазы может находиться в микрокапсулированной форме, что может обеспечить длительное высвобождение одного или обоих соединений.

Примеры

Пример 1

Пациент номер 1

Пациентка, женщина 40 с лишним лет, находящаяся в хорошем физическом состоянии, была направлена своим предыдущим доктором к изобретателю, доктору Ричарду Смиту. Она начала принимать наркотические медикаменты приблизительно пятью годами ранее для лечения очевидного случая периферической невропатии с неизвестной причиной. Пациентка обращалась к специалистам по болям и прочим медикам в Институте Скриппса в Ла Д