Фармацевтический состав для профилактики или лечения себореи, способ профилактики или лечения себореи.

Фармацевтический состав для профилактики или лечения себореи, способ профилактики или лечения себореи.

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Данное изобретение относится к фармацевтическому составу для профилактики или лечения себореи, вызываемой грибом Pityrosporum ovale, который содержит фармацевтически эффективное количество 4-гидрокси-5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)-2-оксиранил]-1-оксаспиро[2,5]октан-6-она.

Предпосылки к созданию изобретения

Обычно перхоть сама по себе, которая часто бывает на волосистой части головы, не ассоциируется с воспалением, но является только физиологическим материалом. То есть, перхоть, которая имеет форму чешуек, представляет собой сухой кератин, отслоившийся от волосистой части головы. Однако, как разновидность дерматита, перхоть является состоянием, когда себорейная экзема протекает на волосистой части головы без тяжелых симптомов и не является заразной. Обычно, на начальной стадии перхоть начинает появляться на небольшом участке на волосистой части головы и постепенно распространяется на всю волосистую часть головы и в наихудших случаях она становится толстой, сопровождаемой образованием струпьев и эритемы и даже появлением мокнущих участков при интенсивном соскабливании.

Точная этиология перхоти не установлена, но существуют различные факторы, которые считаются вероятными, включая генетические факторы, стресс, гормоны (особенно андроген), привычки, грибы, прием лекарств и пищевых продуктов. Липофильный плеоморфный гриб Pityrosporum ovale, вероятно, является наиболее значительным. Он заселяет волосистую часть головы и чрезмерно пролиферирует с увеличением его популяции приблизительно в 10-20 раз, вызывая перхоть (Bernardidson, Dandruff: Cause and Control, Drug and Cosmetic industry, 96, 636, май 1965; James J. Leyden, et al., Role of Microorganisms in Dandruff, Arch Dermatol, 112, 333-338, март 1976; Norman J. Abbe, et al., Dandruff: Infection, International Journal of Cosmetic Science, 8, 37-44, 1986, и Sam Shuster, Dandruff, Seborrhoeic Dermatitis, and Pityrosporum ovale, Cosmetics and Toiletries, 103, 87-91, март 1988).

Как описано выше, перхоть является распространенной формой себорейной экземы, которая ограничивается волосистой частью головы и не сопровождается тяжелыми симптомами. Перхоть также может распространяться на другие участки тела, и это называется себорейной экземой. Как и в случае перхоти, конкретная причина себорейной экзнмы не известна, но, принимая во внимание ее возникновение на участках кожи с развитыми сальными железами, считается, что она связана с избыточной секрецией кожного сала сальными железами, а также находится под влиянием гормонов по причине ее редкого появления до периода полового созревания. Кроме того, предполагается, что избыточный рост Pityrosporum ovale является другой этиологией себорейной экземы, потому что Pityrosporum ovale был обнаружен на волосистой части головы многих пациентов, страдающих от себорейной экземы, и противогрибковые агенты облегчают патологические изменения кожи, уменьшая жизнеспособность грибов.

Хорошо известно, что гриб P. ovale заселяет все тело человека, особенно участки кожи, имеющие много сальных желез, такие как волосистая часть головы, вызывая зудящую перхоть. Кроме того, при чрезмерной пролиферации гриб P. ovale может распространяться на брови, веки, носогубные складки, губы, уши, участки грудины, подмышки, участки под грудными железами, пупки, паховые области или складчатые участки между ягодицами и вызывать там себорейную экзему. Далее, гриб P. ovale наблюдается, главным образом, после периода полового созревания, во время которого сальные железы быстро развиваются, но не до периода полового созревания.

Существует много наружно применяемых агентов для лечения состояний кожи, вызываемых грибом P. ovale, которые раскрыты в следующих патентах. Европейский патент № 819427 раскрывает косметический и/или кожный фармацевтический состав для лечения себорейной экземы с применением 2-(3-иод-2-пропинил)бутилкарбамата. Кроме того, детергентный состав, содержащий 2-меркаптохиноксалин-1-оксиды, их соли и 2-(1-оксохиноксалинил)дисульфиды, для лечения перхоти раскрыт в патентах США № 3971725 и 3852443. В патенте США № 4472421 заявлен состав шампуня для лечения кожных состояний, вызываемых Pityrosporum ovale, с применением соединений азола. Также в выложенной патентной публикации Японии № Heisei. 4-164013 описан состав для ингибирования роста Pityrosporum ovale и лечения болезней кожи и волосистой части головы, вызываемых грибом, который содержит активный ингредиент.

В дополнение, хорошо известны составы шампуней, содержащие пиридинтион цинка, который способен эффективно ингибировать пролиферацию и активность гриба P. ovale и, следовательно, нормализовать метаболическую активность клеток волосистой части головы (смотри патент США № 2809971, патент США 3236733, патент США 3753196, выложенную патентную публикацию Японии № Sho 52-60810, патент США № 4323683, патент США № 4345080, патент США № 4379753, патент США № 4470982 и европейский патент № 285388).

Более того, различные лекарства, нелекарственные продукты и косметические средства известны в качестве агентов, способных предотвращать и/или лечить патологические изменения кожи, вызванные Pityrosporum ovale, и они также имеются в продаже. Однако эффект указанных продуктов неудовлетворительный, и, в большинстве случаев, они имеют очень слабый эффект или высокую токсичность. Например, итраконазол и кетоконазол, которые являются синтетическими органическими соединениями, используются, главным образом, в качестве терапевтических материалов при себорейной экземе, вызываемой Pityrosporum ovale, но частота их применения ограничена из-за их высокой токсичности и тяжелых побочных эффектов.

В целом, несмотря на существование многих ранее известных попыток и продаваемых продуктов для профилактики, улучшения и лечения состояний кожи, вызываемых грибом P. ovale, существует потребность в новом агенте, имеющем высокую противогрибковую активность против P. ovale, а также нетоксичного.

Описание изобретения

Приведший к данному изобретению интенсивный и тщательный поиск агента, имеющего противогрибковую активность против Pityrosporum ovale, проведенный авторами данного изобретения с целью решения проблем, возникших в предшествующем уровне техники, привел к тому, что было обнаружено соединение 4-гидрокси-5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)-2-оксиранил]-1-оксаспиро[2,5]октан-6-он имеет высокую противогрибковую активность против Pityrosporum ovale, не имея токсичности, и состав, содержащий соединение 4-гидрокси-5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)-2-оксиранил]-1-оксаспиро[2,5]октан-6-он в качестве активного ингредиента, имеет практическое и заметное воздействие на состояния кожи вообще или те, которые частично вызваны Pityrosporum ovale.

В аспекте данного изобретения предлагается фармацевтический состав, применимый для профилактики и лечения состояний кожи, вызываемых грибом Pityrosporum ovale, который характеризуется содержанием фармацевтически эффективного количества соединения 4-гидрокси-5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)-2-оксиранил]-1-оксаспиро[2,5]октан-6-она.

В другом аспекте данного изобретения предлагается способ профилактики или лечения состояний кожи, вызываемых грибом Pityrosporum ovale, который характеризуется нанесением фармацевтического состава, содержащего фармацевтически эффективное количество соединения 4-гидрокси-5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)-2-оксиранил]-1-оксаспиро[2,5]октан-6-она, на кожу пациента, страдающего от себореи.

Краткое описание чертежей

Указанные и другие цели, характерные особенности и другие преимущества данного изобретения станут более ясно понятными из следующего подробного описания, которое дано в связи с сопровождающими чертежами, на которых:

Фиг. 1 представляет фотографию конидий штамма CS1448 Metarhizium anisopliae var. anisopliae, и

Фиг. 2 представляет фотографию, показывающую противогрибковый эффект и минимальную ингибирующую концентрацию 4-гидрокси-5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)-2-оксиранил]-1-оксаспиро[2,5]октан-6-она против Pityrosporum ovale.

Наилучший вариант осуществления изобретения

Определение терминов

Термин "фармацевтически эффективное количество", используемый здесь, означает количество фармацевтического состава, которое эффективно для профилактики или лечения одного или нескольких состояний кожи, при его нанесении на кожу.

Используемый здесь термин "фармацевтический состав" относится к фармацевтическим препаратам, детергентным или косметическим средствам, содержащим фармацевтически эффективное количество 4-гидрокси-5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)-2-оксиранил]-1-оксаспиро[2,5]октан-6-она в качестве активного ингредиента для профилактики и лечения состояний кожи, вызываемых грибом Pityrosporum ovale.

Используемый здесь термин "состояния кожи" относится к состояниям, имеющимся на каком-либо участке кожи, пораженном Pityrosporum ovale, и включает состояния, которые рассматриваются как кожные болезни, а также те, которые не считаются кожными болезнями. Гриб P. ovale заселяет самые верхние слои кожи людей и распространяется почкованием. Гриб может вызывать изменения в коже, включая pityriasis simplex, pityriasis oleosa и pityriasis circinata, которые не рассматриваются как кожные болезни. Кроме того, гриб может вызывать кожные болезни, такие как себорейная экзема или угри обыкновенные.

Обычно все кожные состояния, вызываемые или частично вызываемые грибом P. ovale, называются "себорея". Поэтому используемый здесь термин "себорея" включает все разновидности болезней кожи, такие как себорейная экзема или угри обыкновенные, и некожных болезней, например pityriasis simplex, pityriasis oleosa и pityriasis circinata. Поскольку перхоть обычно определяется состоянием, когда распространение себорейной экземы ограничено волосистой частью головы, термин "себорея" включает также перхоть.

Используемый здесь термин "лечение" означает результат применения фармацевтического состава по данному изобретению на коже, имеющей себорею, где полная реверсия симптомов себореи включает частичную реверсию, улучшение и облегчение.

Используемый здесь термин "профилактика" означает, что симптомы себореи не развиваются благодаря ингибированию или предотвращению инфекции и роста Pityrosporum ovale путем нанесения фармацевтического состава по данному изобретению на кожу, особенно на волосистую часть головы.

Активное соединение, 4-гидрокси-5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)-2-оксиранил]-1-оксаспиро[2,5]октан-6-он

Соединение 4-гидрокси-5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)-2-оксиранил]-1-оксаспиро[2,5]октан-6-он, которое используется в качестве активного ингредиента в фармацевтическом составе по данному изобретению, представлено химической формулой 1, ниже.

[Химическая формула 1]

Соединение 4-гидрокси-5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)-2-оксиранил]-1-оксаспиро[2,5]октан-6-он, представленное химической формулой 1, является производным оксаспиро[2,5]октана и может быть получено методами химического синтеза, как раскрыто в литературных источниках (E.J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc., 1985, 107:256-257; E.J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc., 1994, 116:12109-12110).

Как производное оксаспиро[2,5]октана, 4-гидрокси-5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)-2-оксиранил]-1-оксаспиро[2,5]октан-6-он может быть использован в качестве фармацевтического материала, как раскрыто в литературных источниках (E.J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc., 1985, 107:256-257; E.J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc., 1994, 116:12109-12110), проявляющего противоопухолевую и иммунодепрессивную активность.

Однако до сих пор не было сообщений о том, что соединение 4-гидрокси-5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)-2-оксиранил]-1-оксаспиро[2,5]октан-6-он применяется для лечения себореи, перхоти и других болезней, вызываемых грибом P. ovale.

Фармацевтический препарат, содержащий 4-гидрокси-5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)-2-оксиранил]-1-оксаспиро[2,5]октан-6-он

В соответствии с аспектом данного изобретения предлагается фармацевтический препарат, содержащий 4-гидрокси-5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)-2-оксиранил]-1-оксаспиро[2,5]октан-6-он в качестве активного ингредиента, который способен предотвращать или лечить кожные состояния, вызываемые Pityrosporum ovale. Фармацевтический препарат может быть составлен как мази, кремы, пасты, лосьоны, линименты, жидкие растворы для наружного применения, тинктуры, глицерожелатины, порошки для наружного применения, аэрозоли, пластыри и тому подобное. Такие составы описаны в книге, которая хорошо известна в фармацевтической области (Remington's Pharmaceutical Science, 15^th Edition, 1975. Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania 18042, Chapter 87:Blaug, Seymour).

Согласно данному изобретению предлагается мазь как предпочтительный состав. Мазь по данному изобретению может быть приготовлена на углеводородных основах, примерами которых могут быть петролатум, белый вазелин, желтый вазелин и минеральное масло; на абсорбирующих основах, примерами которых могут быть гидрофильный вазелин, безводный ланолин, ланолин и кольдкрем; на водосмываемых основах, таких как гидрофильная мазь; или на водорастворимых основах, таких как полиэтиленгликолевая мазь. Выбор и изготовление основ могут быть осуществлены в зависимости от различных факторов, включая скорость высвобождения лекарства из основы, влияние основы на усовершенствование чрескожной адсорбции, влияние основы на задерживание влаги в коже, стабильность лекарства в основе и влияние лекарства на основу, и являются обычным делом для специалистов в области фармацевтических препаратов.

Согласно данному изобретению предлагается крем как предпочтительный состав. Примеры кремов по данному изобретению включают кремы типа вода в масле (в/м), такие как кольдкремы и смягчающие кремы; и кремы типа масло в воде (м/в), примерами которых могут быть кремы для бритья, быстро впитывающиеся кремы, кремы для рук и очищающие кремы. Более предпочтительны быстро впитывающиеся кремы, которые обычно содержат воду и стеариновую кислоту. Пациенты и врачи отдают предпочтение форме крема, а не форме мази, потому что кремы м/в легче смываются, чем мази. Ввиду этого факта, в данном изобретении предпочтительна форма крема.

Согласно данному изобретению предлагается лосьон как предпочтительная форма. Лосьон может быть приготовлен в форме суспензии, эмульсии или раствора, и его приготовление является обычным делом для специалистов в области фармацевтических препаратов. В данном изобретении более предпочтителен белый лосьон, который может быть приготовлен растворением сульфатированного калия в воде до содержания 4% и затем фильтрованием и добавлением раствора сульфата цинка к раствору при легком перемешивании при постоянной скорости.

Согласно данному изобретению предлагается мазь как предпочтительный состав. Линимент может быть приготовлен на любой из масляных основ и этанольных основ. Более предпочтителен масляный линимент, вызывающий слабое раздражение кожи. Примеры масляных линиментов включают нелетучие масла, примерами которых могут быть миндальные масла, арахисовые масла, хлопковые масла и т.д., смеси нелетучих масел и летучих масел, примерами которых могут быть винтергриновое масло, терпентин и т.д.

Препарат детергентных и косметических средств, содержащих 4-гидрокси-5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)-2-оксиранил]-1-оксаспиро[2,5]октан-6-он

В соответствии с аспектом данного изобретения предлагаются детергентные и косметические средства, содержащие 4-гидрокси-5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)-2-оксиранил]-1-оксаспиро[2,5]октан-6-он в качестве активного ингредиента, которые способны предотвращать или лечить кожные состояния, вызываемые Pityrosporum ovale. Фармацевтический состав по данному изобретению может быть составлен как различные детергентные и косметические средства, без ограничения указанным, включая гигиено-косметические средства для волос, средства для укладки волос и гигиено-косметические средства для кожи. Более конкретно, составы детергентных и косметических средств могут быть представлены такими примерами, как мыла для волос, кремы для волос, водные и водно-спиртовые лосьоны для волос, лосьоны для завивки-укладки волос (фиксатор для волос), кремы и гели для укладки волос, спреи для волос, тонизирующие средства для волос, масла для волос, помады для волос, блески для волос, и особенно средства для ополаскивания волос и шампуни. Примеры гигиено-косметических средств для кожи включают мыльные и очищающие составы в твердой, жидкой или порошкообразной форме, жидкие кремы и гели для кожи, масла для кожи, лосьоны для лица, вяжущие средства и дезодоранты.

Предпочтительно согласно данному изобретению детергентные и косметические составы, содержащие 4-гидрокси-5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)-2-оксиранил]-1-оксаспиро[2,5]октан-6-он в качестве активного ингредиента, могут содержать вспомогательный агент, который выбирают из группы, состоящей из поверхностно-активных веществ, стабилизаторов, консервантов, увлажнителей, противовоспалительных агентов, антиоксидантов, окрашивающих агентов, воды и их смесей. Вспомогательный агент может находиться в составе в количестве около 98,0-99,1 мас.% состава.

Поверхностно-активное вещество, применимое в препарате детергентных и косметических средств по данному изобретению, может присутствовать в анионной, катионной или цвиттерионной форме, и обычно содержится в нем в количестве по меньшей мере 30 мас.% и предпочтительно по меньшей мере 70 мас.%. Специалист в этой области легко может определить вид и количество поверхностно-активного вещества.

Стабилизатором, применимым в препарате детергентных и косметических средств по данному изобретению, является предпочтительно стеарат гликоля, но без ограничения этим. Стабилизатор обычно входит в состав в количестве около 0,1-5 мас.% состава.

Предпочтительно консервант, применимый в препарате детергентных и косметических средств по данному изобретению, включает, но без ограничения указанным, этилендиаминтетраацетат тетранатрия (EDTA тетранатрия), 1-(3-хлорарил)-3,5,7-триаза-1-адамантан, парабен, метилпарабен, смесь 5-хлор-2-метил-3-изотиазолин-3-она и 2-метил-3-изотиазолин-3-она, феноксиэтанол, бензиловый спирт, бензофенон-4, метилхлоризотиазолинон, метилизотиазолинон и их смеси. Консервант, когда он используется, обычно содержится в количестве около 0,01-6 мас.% состава, предпочтительно около 0,05-4 мас.% и более предпочтительно около 0,1-2 мас.%.

Предпочтительно увлажнитель, применимый в препарате детергентных и косметических средств по данному изобретению, включает протеины из пшеницы (например, лаурдимоний гидроксипропил, гидролизованный протеин из пшеницы), аминокислоты кератина волос, натриевую соль пероксилинкарболовой кислоты, пантенол, токоферол (витамин Е), диметикон и их смеси. Увлажнители, особенно аминокислоты кератина волос, также могут содержать хлорид натрия. Увлажнитель обычно используется в количестве около 0,01-10 мас.% состава, предпочтительно около 0,05-1,5 мас.% и более предпочтительно около 0,1-1 мас.%.

Предпочтительно окрашивающий агент, применимый в препарате детергентных и косметических средств по данному изобретению, включает FD&C зеленый № 3, Ext. D&C фиолетовый № 2, FD&C желтый № 5, FD&C красный № 40 и их смеси и, когда используется, обычно присутствует в количестве около 0,001-0,1 мас.% очищающего и косметического состава и более предпочтительно около 0,005-0,05 мас.%.

В качестве противовоспалительного агента, применимого в препарате детергентных и косметических средств по данному изобретению, предпочтительным является противовоспалительный агент, подходящий для местного применения и являющийся фармацевтически проницаемым, и наиболее предпочтительным является алантонин. Противовоспалительный агент, когда присутствует, может быть использован в количестве, достаточном для ингибирования или облегчения воспаления, обычно около 0,1-2 мас.% состава, предпочтительно около 0,3-1,5 мас.% и более предпочтительно около 0,4-1 мас.%.

Антиоксиданты как ферментного, так и неферментного типов могут быть использованы в детергентных и косметических препаратах по данному изобретению. Примеры натуральных ферментных антиоксидантов включают супероксид-дисмутазу (SOD), каталазу и глютатион-пероксидазу, и подходящие неферментные антиоксиданты включают витамин Е (например, токоферол), витамин С (аскорбиновую кислоту), каротиноиды, эхинакозид и кафеоил-производные, олигомерные проантоцианидины или проантанолы (например, экстракт виноградных косточек), силамарин (например, экстракт чертополоха морского, Silybum marianum), гинкго билоба, полифенолы зеленого чая и тому подобное и их смеси. Каротиноиды являются сильными антиоксидантами, и они включают бета-каротин, кантаксантин, зеаксантин, ликопен, лютеин, кроцетин, капсантин и тому подобное. Предпочтительно антиоксидантный компонент включает витамин Е, витамин С или каротиноид. Антиоксидантный компонент, когда используется, присутствует в количестве, достаточном для ингибирования или уменьшения воздействия свободных радикалов на волосистую часть головы. Антиоксидантный компонент может присутствовать в количестве около 0,001-1 мас.%, предпочтительно около 0,01-0,5 мас.% состава.

Детергентные и косметические составы также могут содержать другие вспомогательные агенты, хорошо известные специалистам в этой области. Примеры вспомогательных агентов включают отдушки, пигменты, которые включают все пигменты, окрашивающие волосы одновременно или отдельно поддерживая цвет, растворители, замутнители или агенты, придающие перламутровый оттенок (например, сложный эфир жирной кислоты и полиола, магниевая соль или железная соль жирной кислоты), сополимерные дисперсии, загустители (например, хлорид натрия, хлорид калия, хлорид аммония, сульфат натрия), алканоламидные жирные кислоты, производные целлюлозы, натуральные камеди, растительные экстракты, производные альбумина (например, желатин), продукты гидролиза коллагена, натуральные или синтезированные полипептиды, желтки, лецитин, ланолин и их производные, жиры, масла, жирные спирты, силикон, дезодорант, антимикробные агенты, агенты против себореи, кератолитические агенты (например, сера, салициловая кислота, пероксид бензоила, сульфид селена, PG, FA, ферменты) и кератинизирующие агенты (например, деготь, сера, салициловая кислота, сульфид селена, антимикробные агенты, пероксид бензоила, хлоргексидин, иод, трихлорная кислота, противогрибковые агенты, ферменты).

Фармацевтически эффективное количество

Величина профилактической или терапевтической дозы фармацевтического препарата, очищающих и косметических препаратов по данному изобретению может изменяться в зависимости от тяжести состояния, требующего лечения, и их составов. Кроме того, доза, а именно частота дозирования, может изменяться в соответствии с возрастом, массой тела и реакцией пациентов. Как правило, соединение, используемое в качестве активного ингредиента в фармацевтическом составе по данному изобретению, а именно 4-гидрокси-5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)-2-оксиранил]-1-оксаспиро[2,5]октан-6-он, может присутствовать в препарате, описанном выше, в количестве 0,01-10 мас.%, предпочтительно 0,1-2 мас.% и более предпочтительно 0,9-1 мас.%. Внутри диапазона содержание соединения в конкретном препарате может быть определено в соответствии с применением препарата. В дополнение, конкретный препарат, такой как концентрированный препарат, который должен быть разбавлен перед применением, может иметь значительно более высокое содержание соединения.

Все препараты по данному изобретению могут быть изготовлены путем обычной технологии смешиванием 4-гидрокси-5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)-2-оксиранил]-1-оксаспиро[2,5]октан-6-она и каждого компонента и составлением смеси в подходящей форме. В соответствии с данным изобретением различные препараты, содержащие 4-гидрокси-5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)-2-оксиранил]-1-оксаспиро[2,5]октан-6-он, могут быть использованы согласно обычным методам и предпочтительно путем нанесения или растирания в волосистую часть головы и другие участки кожи, пораженные себорейной экземой.

Наиболее предпочтительный состав

Предлагается шампунь как наиболее предпочтительная форма фармацевтического состава по данному изобретению. Шампунь может быть приготовлен в виде прозрачных жидкостей, непрозрачных жидкостей, гелей, кремов или порошков. Взаимодействия шампуня с волосами, кожей или волосистой частью головы зависят от вида поверхностно-активного вещества как основы шампуня, которое может быть анионным, катионным, неионогенным поверхностно-активным веществом или их смесью. Специалист в данной области может легко осуществить выбор поверхностно-активного вещества. Состав шампуня по данному изобретению обычно содержит по меньшей мере 30 мас.% поверхностно-активного вещества и предпочтительно по меньшей мере 70 мас.%.

Анионные поверхностно-активные материалы, применимые в данном изобретении, могут быть представлены такими примерами, как алкилкарбоксилат и алкиленкарбоксилат, карбоксилат простого алкилового эфира, сульфат жирного спирта, сульфат простого эфира жирного спирта, сульфат алканоламида и сульфонат алканоламида, алкансульфонат и гидроксиалкансульфонат, сульфонат олефина, сложный ацил-эфир изетионата, сложный эфир жирной α-сульфокислоты, алкилбензолсульфонат, сульфонат алкилфенол гликолевого простого эфира, сульфосукцинат, сложный полуэфир и сложный диэфир сульфосукцината, фосфат простого эфира жирного спирта, конденсаты альбумина и жирных кислот, сульфат и сульфонаталкил моноглицерида, сульфонат простого эфира алкилглицерида, метилтаурид жирной кислоты, сукцинат жирной кислоты и сульфоризинолат. Здесь алкильные и ацильные группы содержат от 10 до 20 атомов углерода. Соединения и их смеси могут быть использованы в форме водорастворимых или вододиспергируемых солей, которые могут быть представлены такими примерами, как соли натрия, калия, магния, аммония, моноэтаноламмония, диэтаноламмония, триэтаноламмония и подобного алкилоламмония.

Подходящие катионные поверхностно-активные вещества, применимые в данном изобретении, включают соли четвертичного аммония, которые могут быть представлены такими примерами, как хлорид или бромид ди(С₁₀-С₂₀-алкил)диметиламмония, более предпочтительно хлорид или бромид ди(С₁₂-С₁₈-алкил)диметиламмония, хлорид или бромид С₁₀-С₂₄-алкилдиметилэтиламмония, хлорид или бромид С₁₀-С₂₄-алкилтриметилэтиламмония, более предпочтительно хлорид или бромид цетилтриметиламмония и хлорид или бромид С₂₀-С₂₂-алкилтриметиламмония, хлорид или бромид С₁₂-С₁₈-алкилдиметилбензиламмония, более предпочтительно хлорид С₁₂-С₁₈-алкилдиметилбензиламмония, хлорид или бромид N-(С₁₀-С₁₈-алкил)пиридиния, более предпочтительно хлорид или бромид N-(С₁₂-С₁₆-алкил)пиридиния, хлорид, бромид или моноалкилсульфат N-(С₁₂-С₁₈-алкил)изохинолиния, хлорид (С₁₂-С₁₈-алкилолхоламиноформилметил)пиридиния, хлорид, бромид или моноалкилсульфат N-(С₁₂-С₁₈-алкил)-N-метилморфолиния, хлорид, бромид или моноалкилсульфат N-(С₁₂-С₁₈-алкил)-N-этилморфолиния, хлорид С₁₆-С₁₈-алкилпентацетиламмония, хлорид диизобутилфеноксиэтоксиэтилдиметилбензиламмония, соль хлороводородной кислоты N,N-диэтиламиноэтилстеариламида и олеиламида и соли уксусной, молочной, лимонной и фосфорной кислот, хлорид, бромид или моноалкилсульфат N-ациламидоэтил-N,N-диэтил-N-метиламмония и хлорид, бромид или моноалкилсульфат N-ациламидоэтил-N,N-диэтил-N-бензиламмония, где ацилгруппа предпочтительно стеарил или олеил.

Неионные поверхностно-активные вещества из-за их низкой пенообразующей способности могут быть использованы со вспомогательными агентами в составе шампуня по данному изобретению. Неионогенные поверхностно-активные вещества включают, но без ограничения указанным, лиофильные высокомолекулярные сложные эфиры алифатических многовалентных спиртов и алифатических поликарбоновых кислот и полигликолевый сложный эфир жирной кислоты, который может быть представлен такими примерами, как этоксилат жирного спирта (алкилполиэтиленгликоль), алкилфенолполиэтиленгликоль, алкилмеркаптотанполиэтиленгликоль, этоксилат жирного амина (алкиламинполиэтиленгликоль), этоксилат жирной кислоты (кислота-полиэтиленгликоль), этоксилат жирной кислоты (кислота-полиэтиленгликоль), этоксилат полипропиленгликоля (fluronic), алкилоламид жирной кислоты (жирнокислотный амидполиэтиленгликоль), сложный эфир сахарозы, сложный эфир сорбита и сложный эфир полигликоля.

Амфотерные поверхностно-активные вещества, применимые в составе шампуня по данному изобретению, включают соли щелочных металлов и соли моно-, ди- и три-алкилоламмония, которые могут быть представлены такими примерами, как N-(С₁₂-С₁₈-алкил)-β-аминопропионат и N-(С₁₂-С₁₈-алкил)-β-иминодипропионат, N-ациламидоалкил-N,N-диметилацетобетаин, предпочтительно N-(С₈-С₁₈-алкил)аминопропил-N,N-диметилацетобетаин, С₁₂-С₁₈-алкилдиметилсульфопропилбетаин, амфотерные поверхностно-активные вещества на основе имидазолина (например, миранол или стеинафон), предпочтительно 1-(β-карбоксиметилоксиэтил)-1-(карбоксиметил)-2-лаурилимидазолиний, и аминоксид (например, С₁₂-С₁₈-алкилдиметиламиноксид и жирнокислотный амидоалкилдиметиламиноксид). Амфотерные поверхностно-активные вещества могут быть также представлены в других составах, таких как ополаскиватели для волос, тонизирующие средства для волос и средства для восстановления волос, и безводные маслянистые составы (например, масло для волос, помады для волос и блески для волос).

Состав шампуня по данному изобретению также включает пенообразователь, такой как моно- и диалканоламид жирной кислоты, который может быть представлен такими примерами, как кокамид МЕА (смесь моноэтаноламидов кокосовой кислоты, имеющих формулу R-CO-NHCH₂CH₂OH, где группа R может быть остатком после удаления карбоксильной группы кокосовой жирной кислоты), кокамид DEA (смесь диэтаноламида, имеющего химическую формулу R-CO-N(CH₂CH₂ON), где группа R является такой же, как выше), олеамид МЕА и олеамид DEA.

Состав шампуня по данному изобретению также включает загуститель для того, чтобы придать вязкость в пределах от около 4000 до около 9000 сП. Примеры загустителя включают ариловый сложный эфир и С_10-30 алкилакрилат, акриловую кислоту сахарозы и карбопол 1342 как сополимер акриловой кислоты и/или метакриловой кислоты. Загуститель, применимый в составе шампуня по данному изобретению, может также включать производные целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза и тому подобное. В дополнение, соль, например NaCl, может быть добавлена в небольшом количестве, и соль обычно добавляют в количестве около 0,25-0,6 мас.%.

Состав шампуня по данному изобретению может также включать отдушки, окрашивающие агенты, замутнители, кондиционеры (например, поликватерний-7 [полимерная четвертичноаммониевая соль акриламида и хлорид диметилдиариламмония]) и тому подобное, которые являются стандартными компонентами в шампуне.

Состав шампуня по данному изобретению, если необходимо, может содержать кислоту, основание и буферные агенты, чтобы поддерживать рН в пределах от 4 до 10, предпочтительно от 6,5 до 8,0, более предпочтительно от 6,9 до 7,4. Для сведения к минимуму криптогенного раздражения кожи еще более предпочтительным является нейтральный рН. Свойства таких соединений для регулирования величин рН и способ применения указанных соединений хорошо известны в технике.

Лучшее понимание данного изобретения может быть достигнуто в свете следующих примеров, которые приведены для иллюстрации и не предназначены для ограничения данного изобретения. Далее следуют примеры анализов токсичности соединения 4-гидрокси-5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)-2-оксиранил]-1-оксаспиро[2,5]октан-6-она и фармацевтических препаратов, содержащих соединение в качестве активного ингредиента.

ПРИМЕР 1: Противогрибковая активность 4-гидрокси-5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)-2-оксиранил]-1-оксаспиро[2,5]октан-6-она против Pityrosporum ovale

1. Тест на противогрибковую активность против Pityrosporum ovale

Диффузионный метод с бумажным диском используют для исследования противогрибковой активности против гриба Pityrosporum ovale. Аликвоту декстрозной твердой среды по Сабуро, содержащей 1% кукурузного масла и 0,1% Tween-80, наносят на 87-мм плоские чашки и позволяют затвердеть. Чтобы исследовать противогрибковую активность против P. ovale, 200 мкл P. ovale, культивированного в декстрозной твердой среде по Сабуро при 30°С в течение 2 дней, распределяют на чашки и затем сушат. Аликвоту из 45 мкл раствора ацетона, содержащего 0,1% 4-гидрокси-5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)-2-оксиранил]-1-оксаспиро[2,5]октан-6-она, наносят на бумажные диски и после полного испарения ацетона помещают на среду с нанесенным P. ovale. Чашки, не обработанные 4-гидрокси-5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)-2-оксиранил]-1-оксаспиро[2,5]октан-6-оном, используют в качестве контролей. После этого проводят инкубирование при 30°С в течение 3 дней и обследуют, образовалась ли область ингибирования роста вокруг дисков или нет. В результате обнаружено, что соединение имеет противогрибковую активность против P. ovale (см. фиг.2).

2. Измерение минимальной концентрации ингибирования (MIC) 4-гидрокси-5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)-2-оксиранил]-1-оксаспиро[2,5]октан-6-он против Pityrosporum ovale

Для использования в этом испытании P. ovale культивируют в декстрозной твердой среде по Сабуро, содержащей 1% кукурузного масла и 0,1% Tween-80, при 30°С в течение 2 дней. Затем аликвоту декстрозной твердой среды по Сабуро, содержащей 1% кукурузного масла и 0,1% Tween-80, наносят на 6-см плоские чашки, добавляют 4-гидрокси-5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)-2-оксиранил]-1-оксаспиро[2,5]октан-6-он в различных концентрациях. Когда среда затвердеет, 150 мкл культивированного P. ovale распределяют на среду с последующим инкубированием при 30°С в течение 3-5 дней. При наблюдении невооруженным глазом определяют минимальную концентрацию, способную ингибировать рост гриба, как MIC (минимальная концентрация ингибирования).

MIC против P. ovale для 4-гидрокси-5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)-2-оксиранил]-1-оксаспиро[2,5]октан-6-она приведена в таблице 1 ниже. Как видно из таблицы 1, найдено, что MIC 4-гидрокси-5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)-2-оксиранил]-1-оксаспиро[2,5]октан-6-она ниже 2 м.д. (см. фиг. 2).

ТАБЛИЦА 1Спектр активности против P. ovale 4-гидрокси-5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)-2-оксиранил]-1-оксаспиро[2,5]октан-6-она
Гриб	MIC (мкг/мл)
Pityrosporum ovale	< 2 м.д.

ПРИМЕР 2: Испытание кожной токсичности 4-гидрокси-5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)-2-оксиранил]-1-оксаспиро[2,5]октан-6-она

4-гидрокси-5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)-2-оксиранил]-1-оксаспиро[2,5]октан-6-он, который выделяют из культурального фильтрата и затем очищают, испытывают на острую кожную токсичность, используя самок крыс в возрасте четырех недель, согласно стандартам по Korean Food & Drug Administration. Крыс бреют и затем на участок около 10% поверхности тела крыс равномерно наносят 4000 мг/кг (массы тела) соединения. После наблюдения в течение 15 дней не было обнаружено раздражения, такого как эритема или образование струпьев, что свидетельствует о том, что 4-гидрокси-5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)-2-оксиранил]-1-оксаспиро[2,5]октан-6-он является низко токсичным, обладая в то же время противогрибковой активностью.

ПРИМЕР 3: Препарат шампуня для нормальных волос

Шампунь готовят, используя указанные ниже ингредиенты. Исходный раствор, содержащий 1,64% карбопола 1342, который был получен однородным диспергированием порошка сополимера с помощью распределителя Quadro в водяной пар в условиях вакуума, и деионизированную воду, помещают в сосуд и нагревают до около 70°С. Затем добавляют поверхностно-активные вещества, лауретсульфат натрия и кокоилсаркозинат натрия, после этого добавляют пенообразователь, кокамид МЕА и агент, придающий перламутровый оттенок, дистеарат этиленгликоля, и полностью растворяют. После этого раствор слегка охлаждают, активный ингредиент 4-гидрокси-5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)-2-оксиранил]-1-оксаспиро[2,5]октан-6-он добавляют при перемешивании. Затем температуру раствора повышают до 40°С и в раствор добавляют поликватерний-7 в качестве кондиционера, кватерний-15 и EDTA тетранатрия в качестве консервантов, окрашивающий агент, отдушку и NaCl для регулирования вязкости