Кумариновые производные с подавляющей комт активностью

Кумариновые производные с подавляющей комт активностью

Реферат

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение относится к кумариновым производным и их фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам. Данное изобретение, кроме того, относится к содержащим их фармацевтическим композициям и их использованию в качестве ингибиторов фермента - катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ).

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ УРОВНЯ ТЕХНИКИ

Соединения с подавляющей КОМТ активностью уже известны. Например, производные катехолов и изофлавонов в качестве ингибиторов КОМТ были описаны, например, в US-А-5446194, US-А-5389653 и, соответственно, в US-А-3973608. Ингибиторы КОМТ используются, в числе прочего, при лечении болезни Паркинсона. Ингибиторы КОМТ, как было показано, пригодны также для лечения, например, гипертензии, сердечной недостаточности и депрессии (сравните, например, US-А-446194, выше), а также в качестве ингибиторов для предотвращения диабетических сосудистых дисфункций (ср. WO-А-9827973).

Что касается известных производных кумарина, в WO-А-9316064 раскрыты кумарины с подавляющей фермент тирозинкиназу активностью для использования в качестве противоопухолевых средств. Кроме того, J.Mazur and T.Zawadowski (Acta Pol. Pharm., vol.54 (5), 1997, p.371-374, см. также Pol. J. Chem., vol.55 (5), 1981, p.1151-5), D.Desai and R.H.Mehta (Indian J.Heterocycl. Chem., vol.6(3), 1997, p.241-244) и A.C.Jain et al. (Bull. Chem. Soc. Jpn, vol. 52(4), 1979, p.1203-4) описывают разные кумариновые производные, имеющие, среди прочего, антибактериальную, гипотензивную, спазмолитическую и/или антилейкемическую активность.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Цель настоящего изобретения состоит в получении дополнительных соединений с подавляющей фермент катехол-О-метилтрансферазу активностью.

Данное изобретение предлагает также соединения для лечения заболеваний или патологических состояний, при которых подавление КОМТ, как показано, является полезным, а также их использование для производства лекарственного препарата, который может использоваться в качестве подавляющего КОМТ средства. Кроме того, предлагаются фармацевтические композиции, содержащие данные соединения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение, таким образом, представляет соединения общей формулы I':

где два ОН-заместителя в фенильной группе находятся в положении орто по отношению одного к другому и R₁ - в положении орто по отношению к одной из гидроксигрупп;

Х представляет О или NR₇, где R₇ представляет Н, (С₁-С₆)алкил или -(С₁-С₆)алкил-СООН;

R₁ представляет NO₂, CN, СНО, CF₃ или (С₁-С₆)алкил-СО-;

R₂ и R₃, каждый независимо, выбираются из Н, ОН, галогена, NO₂, SH, NH₂, (С₁-С₆)алкила, (С₂-С₆)алкенила, (С₁-С₆)алкокси, ОН-(С₁-С₆)алкила, галоген-(С₁-С₆)алкила, моно- или ди(С₁-С₆)алкиламино, SO₂R₁₀, -СО-(С₁-С₉)алкила, -(Y)_n-(В)_m-СООН и -(Y)_n-(В)_m-R₈, где

m равно 0 или 1;

n равно 0 или 1;

Y представляет -СО- или -СНОН-;

В представляет (С₁-С₆)алкилен или (С₂-С₆)алкенилен;

R₈ представляет фенил, нафтил, (С₃-С₇)циклоалкил или 5- или 6-членный гетероциклил с одним-четырьмя гетероатомами, причем каждый независимо выбран из N, О и S, где указанный фенил, нафтил, (С₃-С₇)циклоалкил или 5- или 6-членный гетероциклил являются необязательно замещенными одним-пятью заместителями R₉, каждый из которых независимо выбран из ОН, галогена, СООН, 5-тетразолила, NO₂, SH, NH₂, CN, СНО, =О, (С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)алкокси, галоген-(С₁-С₆)алкила, моно- или ди(С₁-С₆)алкиламино, СО-(С₁-С₆)алкила, СО-NH₂, моно- или ди(С₁-С₆)алкиламино-СО-, NHOH, CONHOH и SO₂R₁₀;

или R₈ представляет

или R₂ и R₃ вместе образуют -(СН₂)_r-, где r равно 3, 4 или 5;

R₄ и R₅, независимо, представляют Н или (С₁-С₆)алкил; или R₄ и R₅ вместе образуют =О, =S или =NR₁₁, где R₁₁ представляет Н или (С₁-С₆)алкил;

R₆ представляет Н, NO₂, CN, СНО, галоген, CF₃ или (С₁-С₆)алкил; и

R₁₀ представляет (С₁-С₆)алкил, NH₂, ОН или моно- или ди(С₁-С₆)алкиламино;

или его фармацевтически приемлемые соли или фармацевтически приемлемые сложные эфиры.

В качестве подгруппы соединений I' данное изобретение предлагает новые соединения формулы I

где Х, R₁-R₆ определены, как указано выше для соединений формулы I', при условиях, что (а) когда Х представляет О, R₂ является метилом, R₃ является Н, R₄ и R₅ вместе образуют =О, R₆ является Н, и два гидроксильных заместителя находятся в 7- и 8-м положениях, тогда R₁ не является СНО, (b) когда Х представляет О, R₂ является Н или метилом, R₃ является Н, R₄ и R₅ вместе образуют =О, R₆ является Н, и два гидроксильных заместителя находятся в 6- и 7-м положениях, тогда R₁ не является 8-СО-СН₃, (с) когда Х представляет О, R₂ и R₃ являются Н, R₄ и R₅ оба являются метилом, R₆ является Н, и два гидроксильных заместителя находятся в 7- и 8-м положениях, тогда R₁ не является -СО-СН₃,

или их фармацевтически приемлемые соли или фармацевтически приемлемые сложные эфиры.

Соединения формулы I' и I проявляют подавляющую КОМТ активность и, таким образом, могут использоваться в качестве медикаментов для лечения заболеваний или патологических состояний, при которых, как показано, могут быть полезны ингибиторы КОМТ, например, для лечения болезни Паркинсона.

Следующие подгруппы с (1) по (15) соединений формулы I' или I, взятые по отдельности или в любой комбинации с каждой другой, являются предпочтительными:

(1) R₁ представляет NO₂, CN или CF₃, например, NO₂ или CN, как например, NO₂;

(2) Х является О;

(3) Х представляет NR₇; R₇ является Н или (С₁-С₆)алкилом, например, Н;

(4) R₂ и R₃, каждый независимо, выбираются из Н, ОН, галогена, NO₂, NH₂, (С₁-С₆)алкила, (С₂-С₆)алкенила, (С₁-С₆)алкокси, ОН-(С₁-С₆)алкила, галоген-(С₁-С₆)алкила, моно- или ди(С₁-С₆)алкиламино,-СО-(С₁-С₉)алкила, например, -СО-(С₁-С₆)алкила, -(Y)_n-(В)_m-СООН, например, -(В)_m-СООН и -Y-В-СООН, и -(Y)_n-(В)_m-R₈, где n равно 0 или 1; m равно 0 или 1; Y представляет -СО- или -СНОН-, например, -СО-; В представляет (С₁-С₆)алкилен или (С₂-С₆)алкенилен, например, (С₁-С₆)алкилен; R₈ представляет фенил, нафтил, (С₃-С₇)циклоалкил или 5- или 6-членный гетероцикл с одним-четырьмя гетероатомами, каждый из которых независимо выбран из N, О и S, например, фенил, (С₃-С₇)циклоалкил или 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо с одним-четырьмя гетероатомами, каждый из которых независимо выбран из N, О и S (например, пиперидил, пиперазинил, морфолинил, тетразолил, тиенил, фурил или пиридил, например, тетразолил или пиридил), каждое из которых является необязательно замещенным одним-пятью заместителями, например, одним-тремя, например, одним или двумя, например, одним заместителем(ями), R₉, каждый из которых независимо выбирается из ОН, галогена, СООН, 5-тетразолила, NO₂, SH, NH₂, CN, СНО, =О, (С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)алкокси, галоген-(С₁-С₆)алкила, моно- или ди(С₁-С₆)алкиламино, -СО-(С₁-С₆)алкила, -СО-NH₂, моно- или ди(С₁-С₆)алкиламино-СО-, -NHOH, -CONHOH и SO₂R₁₀, где R₁₀ определен, как указано выше (например, (С₁-С₆)алкил, NH₂ или ОН), например, из ОН, галогена, СООН, 5-тетразолила, NO₂, NH₂, CN, СНО, (С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)алкокси, галоген-(С₁-С₆)алкила, моно- или ди(С₁-С₆)алкиламино, -СО-(С₁-С₆)алкила, -СО-NH₂, моно- или ди(С₁-С₆)алкиламино-СО-, -NHOH и -CONHOH; например, из ОН, галогена, СООН, 5-тетразолила, NO₂, (С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)алкокси и галоген-(С₁-С₆)алкила; например, из ОН, галогена, СООН, 5-тетразолила, NO₂ и (С₁-С₆)алкила;

(5) R₂ и R₃, каждый независимо, выбираются из Н, -СО-(С₁-С₉)алкила, -(Y)_n-(В)_m-СООН, например, -(В)_m-СООН и -Y-В-СООН и -(Y)_n-(В)_m-R₈; где n равно 0 или 1; m равно 0 или 1; Y представляет -СО- или -СНОН-, например, -СО-; В представляет (С₁-С₆)алкилен или (С₂-С₆)алкенилен, например, (С₁-С₆)алкилен; R₈ представляет фенил, нафтил, (С₃-С₇)циклоалкил или 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо с одним-четырьмя гетероатомами, каждый из которых независимо выбирается из N, О и S, например, фенил, (С₃-С₇)циклоалкил или 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо с одним-четырьмя гетероатомами, каждый их которых независимо выбирается из N, О и S (например, пиперидил, пиперазинил, морфолинил, тетразолил, тиенил, фурил или пиридил, например, тетразолил или пиридил), каждое из которых является незамещенным или замещенным одним-пятью, например, одним-тремя, например, одним или двумя, например, одним, заместителем(ями) R₉, каждый из которых независимо выбирается из ОН, галогена, СООН, 5-тетразолила, NHOH, CONHOH, NO₂, SH, NH₂, CN, СНО, =О, (С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)алкокси и галоген-(С₁-С₆)алкила, например, CF₃, или R₈ представляет

(6) один из R₂ и R₃ выбирается из -СО-(С₁-С₉)алкила, -(Y)_n-(В)_m-СООН, например, -(В)_m-СООН и -Y-В-СООН и -(Y)_n-(В)_m-R₈; где n равно 0 или 1; m равно 0 или 1; Y представляет -СО- или -СНОН-, например, -СО-; В представляет (С₁-С₆)алкилен или (С₂-С₆)алкенилен, например, (С₁-С₆)алкилен; R₈ представляет фенил, нафтил, (С₃-С₇)циклоалкил или 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо с одним-четырьмя гетероатомами, каждый из которых независимо выбирается из N, О и S, например, фенил, (С₃-С₇)циклоалкил или 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо с одним-четырьмя гетероатомами, каждый их которых независимо выбирается из N, О и S (например, пиперидил, пиперазинил, морфолинил, тетразолил, тиенил, фурил или пиридил, например, 5-тетразолил или пиридил), каждое из которых является незамещенным или замещенным одним-пятью, например, одним-тремя, например, одним или двумя, например, одним, заместителем(ями) R₉, каждый из которых независимо выбирается из ОН, галогена, СООН, 5-тетразолила, NHOH, CONHOH, NO₂, SH, NH₂, CN, СНО, =О, (С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)алкокси и галоген-(С₁-С₆)алкила (например, CF₃), например, из СООН и 5-тетразолила; или R₈ представляет

(7) один из R₂ и R₃ выбирается из Н, ОН, галогена, NO₂, NH₂, (С₁-С₆)алкила, (С₂-С₆)алкенила, (С₁-С₆)алкокси, ОН-(С₁-С₆)алкила, галоген-(С₁-С₆)алкила, моно- или ди(С₁-С₆)алкиламино, -СО-(С₁-С₉)алкила и -(Y)_n-(В)_m-R₈; например, один из R₂ и R₃ является -(Y)_n-(В)_m-R₈, где n равно 0 или 1; m равно 0 или 1; Y представляет -СО- или -СНОН-, например, -СО-; В представляет (С₁-С₆)алкилен или (С₂-С₆)алкенилен, например, (С₁-С₆)алкилен; R₈ представляет фенил, нафтил, (С₃-С₇)циклоалкил или 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо с одним-четырьмя гетероатомами, каждый из которых независимо выбран из N, О и S, например, фенил, (С₃-С₇)циклоалкил или 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо с одним-четырьмя гетероатомами, каждый из которых независимо выбран из N, О и S (например, пиперидил, пиперазинил, морфолинил, тетразолил, тиенил, фурил или пиридил, более подходят 5-тетразолил или пиридил), каждое из которых является незамещенным или замещенным одним-пятью заместителями, например, одним-тремя, например, одним или двумя, например, одним заместителем(ями) R₉, каждый из которых независимо выбирается из ОН, галогена, СООН, 5-тетразолила, NO₂, SH, NH₂, CN, СНО, =О, (С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)алкокси и галоген-(С₁-С₆)алкила (например, CF₃); например, из ОН, галогена, NO₂, CN, СНО, (С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)алкокси и галоген-(С₁-С₆)алкила (например, CF₃); например, из галогена, NO₂, (С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)алкокси;

(8) R₂ выбирается из (7), выше;

(9) один из R₂ и R₃, например, R₃, представляет -СО-(С₁-С₉)алкил, -(Y)_n-(В)_m-СООН, например, -(В)_m-СООН и -Y-В-СООН или -(Y)_n-(В)_m-R₈, например, -(В)_m-СООН, Y-В-СООН или -(Y)_n-(В)_m-R₈, где n равно 0 или 1; Y представляет -СО-, m равно 0 или 1; В представляет (С₁-С₆)алкилен, например, -СН₂-; и R₈ является фенилом, незамещенным или замещенным СООН, или тетразолом; или R₈ является тетразолом, например, 5-тетразолом, или пиридилом;

(10) Y является СО;

(11) В представляет (С₁-С₆)алкилен;

(12) один из R₂ и R₃ определен, как указано в любом из пунктов с (4) по (7) и/или (9) выше, а другой из R₂ и R₃ независимо выбирается из Н, ОН, галогена, NO₂, NH₂, (С₁-С₆)алкила, (С₂-С₆)алкенила, (С₁-С₆)алкокси, ОН-(С₁-С₆)алкила, галоген-(С₁-С₆)алкила, и моно- или ди(С₁-С₆)алкиламино, например, Н, ОН, (С₁-С₆)алкила и (С₁-С₆)алкокси; например, Н, ОН и (С₁-С₆)алкила;

(13) R₂ и R₃ вместе образуют -(СН₂)_r-, r равно 3, 4 или 5, например, 3 или 4;

(14) R₆ представляет Н, NO₂, СНО, галоген, CF₃ или (С₁-С₆)алкил (например, метил); например, Н, NO₂, СНО или (С₁-С₆)алкил (например, метил); например, Н; и/или

(15) R₄ и R₅ независимо представляют собой Н или (С₁-С₆)алкил; например, R₄ и R₅ оба представляют метил; или R₄ и R₅ вместе образуют =О, =S или =NH; например, =О или =NH; например, =О.

Подгруппа соединений формулы I' или I представляет соединения формулы Ia

где Х, с R₁ по R₅ имеют значения, указанные выше.

Дополнительной подгруппой соединений формулы I' или I являются соединения формулы Ib

где Х, с R₁ по R₅ имеют значения, указанные выше.

В следующей подгруппе соединений формул I', I, Ia или Ib R₁ представляет NO₂ или CN, например, NO₂, а один из R₂ и R₃, например R₃, представляет -(Y)_n-(В)_m-СООН, например, -(В)_m-СООН, -Y-В-СООН, или -(Y)_n-(В)_m-R₈. В другой подгруппе соединений I', I, Ia или Ib один из R₂ и R₃, например R₃, представляет -(В)_m-СООН, -Y-В-СООН, или -(Y)_n-(В)_m-R₈, n равно 0 или 1, Y представляет СО; m равно 0 или 1; В представляет (С₁-С₆)алкилен; R₈ представляет 5-тетразолил, или R₈ представляет фенил или пиридил, незамещенный или замещенный одним или двумя, например, одним заместителем(ями), выбранными независимо из ОН, галогена, NO₂, (С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)алкокси, СООН и 5-тетразолила. В другой подгруппе I', I, Ia или Ib один из R₂ и R₃, например R₃, представляет -СО-(С₁-С₉)алкил, -(Y)_n-(В)_m-СООН, например, -(В)_m-СООН или -Y-В-СООН, или -(Y)_n-(В)_m-R₈.

В другой подгруппе I', I, Ia или Ib один из R₂ и R₃ представляет Н, (С₁-С₆)алкил, (С₂-С₆)алкенил, (С₁-С₆)алкокси, -СО-(С₁-С₉)алкил или -(Y)_n-(В)_m-R₈, где n, m, Y и R₈ имеют значения, указанные выше; а другой из R₂ и R₃ представляет -СО-(С₁-С₉)алкил, -(Y)_n-(В)_m-СООН, например, -(В)_m-СООН или -Y-В-СООН или -(Y)_n-(В)_m-R₈, которым дано определение выше. Например, один из R₂ и R₃, например R₂, представляет Н или (С₁-С₆)алкил; а другой из R₂ и R₃, например R₃, представляет -(В)_m-СООН или -Y-В-СООН или -(Y)_n-(В)_m-R₈, которым дано определение выше, например, -(В)_m-СООН или -(Y)_n-(В)_m-R₈, например, (С₁-С₆)алкилен-СООН или -(Y)_n-R₈, Y представляет СО,R₈ представляет фенил или пиридил, незамещенный или замещенный одним или двумя, например, одним заместителем(ями), выбранными независимо из ОН, галогена, NO₂, (С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)алкокси, СООН и 5-тетразолила, например, из ОН, галогена, NO₂, (С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)алкокси; или R₈ представляет тетразолил, например, 5-тетразолил.

В дополнительной подгруппе соединений I', I, Ia или Ib R₂ и R₃ вместе образуют -(СН₂)_r-, r равно 3 или 4, например, 4. Кроме того, предпочтительно, когда в соединениях формул I', I, Ia или Ib R₄ и R₅ вместе образуют =О или =NH, например, =О, или R₄ и R₅ оба представляют (С₁-С₆)алкил, например, метил.

В предпочтительной подгруппе соединений формул I' или I два гидроксильных заместителя в фенильном кольце находятся в 6 и 7 положениях. Предпочтительно, один из R₂ и R₃ не является Н.

Соединения формулы I' и подгрупп I, Ia и Ib, а также их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтически приемлемые сложные эфиры называются ниже соединениями данного изобретения, если не указано иначе.

Соединения данного изобретения могут иметь хиральные атомы углерода в своей структуре. Данное изобретение включает в свой объем все возможные стереоизомеры соединений I, включая геометрические изомеры, например, Z- и Е-изомеры (цис- и транс-изомеры) и оптические изомеры, например, диастереомеры и энантиомеры. Кроме того, данное изобретение включает в свой объем как отдельные изомеры, так и любые их смеси, например, рацемические смеси. Отдельные изомеры могут быть получены с использованием соответствующих изомерных форм исходного материала, или они могут быть выделены после получения конечного соединения соответствующими общепринятыми методами разделения. Для выделения, среди прочего, оптических изомеров, например, энантиомеров, из их смеси можно использовать обычные методы разделения, например, фракционную кристаллизацию.

Физиологически приемлемые соли могут быть получены известными методами. Фармацевтически приемлемые соли являются обычными известными специалистам органическими и неорганическими солями. Кроме того, СООН-, ОН и/или амино-функциональные группы, например СООН- и/или ОН-функциональные группы, например СООН-функциональная группа, когда они присутствуют в соединениях данного изобретения, могут быть превращены в фармацевтически приемлемый сложный эфир или, соответственно, в фармацевтически приемлемый амид способом, известным специалистам, с использованием фармацевтически приемлемой кислоты или, соответственно, фармацевтически приемлемого спирта, известных из литературы. Примерами таких фармацевтически приемлемых кислот и спиртов являются, например, алифатические (например, С₁-С₉, такие как С₁-С₆) кислоты и спирты, или ароматические кислоты и спирты, которые являются общепринятыми в области фармацевтических препаратов, и которые сохраняют фармакологические свойства свободной формы.

Термины, использованные здесь, имеют следующие значения: «галоген» или «галогено-» относится к фтору, хлору, брому или йоду. Термин «(С₁-С₆)алкил», как он использован здесь, сам по себе или как часть другой группы, включает как радикалы с прямой, так и с разветвленной цепью, содержащие до 6 атомов углерода, предпочтительно, из 1, 2, 3 или 4 атомов углерода. В СО-(С₁-С₉)алкиле алкильная часть включает как радикалы с прямой, так и с разветвленной цепью, содержащие до 9 атомов углерода, предпочтительно, содержащие до 6 атомов углерода, например, 1, 2, 3 или 4 атома углерода. Термин «(С₁-С₆)алкокси», сам по себе или как часть другой группы, относится к -О-(С₁-С₆)алкилу, где (С₁-С₆)алкил имеет те же значения, что и выше. Термин «(С₂-С₆)алкенил» включает как радикалы с прямой, так и с разветвленной цепью, содержащие до 6 атомов углерода, предпочтительно, из 2, 3 или 4 атомов углерода, содержащие двойные связь(зи), например, одну двойную связь. Термин «галоген-(С₁-С₆)алкил» относится к (С₁-С₆)алкильному радикалу, как он определен выше, который является замещенным одним или несколькими из галогеновых радикалов, как они определены выше, например, трифторметил, дифторметил и т.д. Термин «(С₁-С₆)алкилен» относится к двухвалентному радикалу с прямой или разветвленной насыщенной углеводородной цепью, например, метилен, этилен, пропилен, бутилен и т.п. Термин «(С₂-С₆)алкенилен» относится к двухвалентному радикалу с прямой или разветвленной ненасыщенной углеводородной цепью, причем ненасыщенность присутствует в виде одной или нескольких двойных связей, например, в виде одной двойной связи, например, винилен, пропенилен, бутенилен и т.д. Термин «(С₃-С₇)циклоалкил» относится к моноциклическому 3-7-членному насыщенному карбоциклическому кольцу, т.е. циклопропильному, циклобутильному, циклопентильному, циклогексильному или циклогептильному кольцу. 5- или 6-членный гетероциклил с одним-четырьмя гетероатомами, выбранными независимо из N, О и S, означает моноциклическую, частично или полностью насыщенную или ароматическую систему из гетероколец. Примеры таких гетероциклилов включают пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, пирролил, тетрагидропиридил, дигидропиридил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, тиенил, фурил, тиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил и т.д., например, тетразолил, например, 5-тетразолил, тиенил или пиридил.

В случае ди(С₁-С₆)алкиламино (С₁-С₆)алкильные цепи могут быть идентичными или разными.

Для опытного специалиста очевидно, что в соединениях I', I, Ia или Ib природа необязательных заместителей R₉ и их максимально возможное число в кольце R₈ зависит от природы кольца R₈. Например, выбор =О в качестве R₉ возможен только для (С₃-С₇)циклоалкила или насыщенных либо частично насыщенных гетероциклических колец в качестве R₈, где двойная связь может быть образована между атомом кольца R₈ и указанным атомом кислорода.

Соединения данного изобретения могут быть получены с помощью ряда путей синтеза аналогично или соответственно методам, известным по литературе с использованием подходящих исходных материалов.

В основном соединения формул I', I, Ia или Ib, где R₄ и R₅ вместе образуют =О (соединение Ic), можно получить, например, аналогично или соответственно схеме 1:

где Х, с R₁ по R₃ и R₆ имеют значения, указанные выше, каждый R' независимо представляет Н или обычную защищающую группу для гидроксила, например, (С₁-С₆)алкил, а R представляет (С₁-С₆)алкил, например, метил или этил.

Соответственно, реакция по схеме 1 соответствует известной реакции Пехмана (von Pechman). Соединение II приводят во взаимодействие с соединением III в кислых условиях реакции, например, в HCl/спирте или 75% Н₂SO₄, при температуре между 0°С и комнатной температурой с получением соединения Ic', у которого затем удаляют защиту, и вводят заместитель R₁, например NO₂, обычным образом с получением соединения Ic.

Соединения I', I, Ia или Ib, где R₄ и R₅ вместе образуют =О (соединение Ic), кроме того, могут быть получены, например, аналогично или соответственно схеме 2:

где Х, с R₁ по R₃ и R₆ имеют значения, указанные выше, каждый R', независимо, представляет Н или общепринятую защищающую группу для гидроксила, например, (С₁-С₆)алкил, и L является общепринятой удаляемой группой, например, ОН, О-(С₁-С₆)алкил или галоген.

Реакция по схеме 2 является аналогичной известной конденсации Кнëвенагеля (Knövenagel). Обычно соединение IV конденсируют в подходящем растворителе, например, в спирте, ДМФА, в спиртовом растворе ДМФА или ТГФ, с соединением V в присутствии основания, например, неорганического фтористого соединения или органического амина, такого как пиперидин, при повышенной температуре с получением соединения Ic', у которого удаляют защиту до соединения Ic, как указано выше.

Более конкретно, например, соединения I', I, Ia или Ib, где R₄ и R₅ вместе образуют =О, R₂ представляет Н и R₃ представляет -(В)_m-СООН (соединение Id), могут быть также получены, например, аналогично или соответственно схеме 3:

где Х и R₁ и R₆ имеют определения, указанные выше, каждый R', независимо, представляет Н или общепринятую защищающую группу для гидроксила, например, (С₁-С₆)алкил, и R представляет (С₁-С₆)алкил, например, метил или этил.

Реакция по схеме 3 является аналогичной конденсации Штоббе (Stobbe). Соответственно, соединение VI приводят во взаимодействие с соединением VII в подходящем растворителе, например в спирте, в присутствии сильного основания, такого как (С₁-С₆)алкил-ОМе, где Ме является ионом металла, например, ионом щелочного металла, такого как Na, при повышенной температуре с получением соединения VIII. Соединение VIII циклизируют и деметилируют способом, известным специалистам, с использованием известного реагента для деметилирования, например трибромида бора, при пониженной температуре, например (-20°С), и затем в полученное соединение Id' обычным образом вводят R₁, например нитрогруппу, с получением соединения Id, как указано выше.

Дополнительный способ получения соединения I, где R₄ и R₅ вместе образуют =О, R₁ представляет NO₂ и Х представляет NR₇, где R₇ имеет значение, указанное выше, (соединение Ie) иллюстрируется на схеме 4:

где R₂, R₃ и R₆ имеют значения, указанные выше, R' является общепринятой защищающей группой для гидроксила, например, (С₁-С₆)алкил, и R представляет (С₁-С₆)алкил.

Соответственно, соединение IX приводят во взаимодействие с соединением III в присутствии или в отсутствие подходящего растворителя при повышенной температуре, например при примерно 160°С, на некоторый период времени. Затем предпочтительно без выделения продукта реакции к реакционной смеси добавляют кислоту при температуре 50-100°С для получения соединения Х, которое необязательно алкилируют на следующей стадии с помощью Hal-R₇, где Hal является галогеном, а R₇ представляет (С₁-С₆)алкил. У соединения Х, или необязательно XI, удаляют защиту, например деметилируют, и затем нитруют общепринятым образом с получением конечного соединения Ie, которому дано определение выше.

Соединения I, у которых R₄ и R₅ оба представляют (С₁-С₆)алкил, например метил, а Х является О (соединение If), могут быть получены, например, аналогично или соответственно методу, описанному Cook et al. in J. Org. Chem., vol.30, 1965, p.4114, проиллюстрированному на схеме 5:

где с R₁ по R₃ и R₆ имеют значения, указанные выше, и R' является общепринятой защитной группой для гидроксила, например, Ме₃Si.

Так, соединение XIII приводят во взаимодействие с MeMgCl в подходящем растворителе, например ТГФ, и затем у него удаляют защиту с помощью кислоты с получением конечного соединения If, которому дано определение выше.

Исходные вещества II, III, IV, V, VI, VII, IX и XIII имеются в продаже или могут быть получены с помощью ряда известных путей синтеза, известных по литературе или описанных выше.

Для специалиста очевидно, что при вышеуказанных реакциях любое исходное вещество или промежуточное соединение может быть защищено, если необходимо, способом, хорошо известным в области химии. У любой защищенной функциональной группы затем удаляют защиту обычным способом.

Кроме того, в указанных выше схемах реакций заместители с R₁ по R₆ и/или R₇ в промежуточных соединениях и/или конечных соединениях данного изобретения могут быть дополнительно превращены в другую функциональную группу по данному изобретению, если это желательно, способом, известным специалистам.

Нужно отметить, что описанные выше пути синтеза предназначены для иллюстрации получения соединений данного изобретения, и получение никоим образом не ограничивается ими, т.е. возможны также другие способы синтеза, которые входят в общие познания специалиста.

Соединения данного изобретения могут быть превращены, если это желательно, в форму их фармацевтически приемлемых соли или сложного эфира известными специалистам методами.

Как уже упоминалось ранее, соединения данного изобретения проявляют интересные фармакологические свойства, а именно, они проявляют подавляющее фермент катехол-О-метилтрансферазу (КОМТ) действие. Указанная активность соединений данного изобретения демонстрируется фармакологическими испытаниями, представленными ниже.

ЭКСПЕРИМЕНТ 1: Определение активности КОМТ (IC₅₀)

Определение IC₅₀ выполняли путем количественной оценки активности КОМТ в испытуемом образце, который содержит фермент S-КОМТ (примерно 30 нМ), 3 мМ допамина (как субстрата КОМТ), 5 мМ хлорида магния, 0,05 мМ S-аденозил-L-метионина (AdoMet) и испытуемое соединение данного изобретения в разных концентрациях в 0,1 М фосфатном буфере, рН 7,4, при 37°С.

Реакцию в испытуемом образце инициировали добавлением допаминового субстрата к образцу смеси и, после инкубации в течение 15 минут при 37°С, реакцию останавливали 4 М перхлорной кислотой и стабилизировали в течение еще 10 минут на ледяной бане. Затем осажденные белки удаляли цетрифугированием (4000 × G в течение 10 минут). Активность фермента КОМТ количественно оценивали путем определения концентрации продуктов реакции - 3-метилдопамина и 4-метилдопамина с помощью ВЭЖХ. Результаты калибровали с помощью 3-метилдопаминовых стандартов. Смотрите также T. Lotta et al., Biochemistry, vol.34(13), 1995, p.4204. Значение IC₅₀ представляет концентрацию испытуемого соединения, которая вызывает 50% снижение активности КОМТ. Результаты показаны в таблице 1.

Таблица 1
Соединение из примера №	IC50 (нМ)
Пример 6(b)	30
Пример 7	30
Пример 8	50
Пример 9(с)	20
Пример 10(d)	35
Пример 11(с)	10
Пример 12(b)	10
Пример 13(с)	60

В частности, соединения данного изобретения обладают предпочтительными свойствами как терапевтические средства. Они могут использоваться для лечения заболеваний или патологических состояний, при которых, как показано, полезны ингибиторы КОМТ, т.е. при лечении болезни Паркинсона для потенцирования леводопа (+ДДК)терапии.

Соединения данного изобретения могут вводиться энтерально, местно или парентерально.

Соединения данного изобретения сами по себе или вместе с одним или более из активных агентов и/или с фармацевтически приемлемым наполнителем могут быть приготовлены в виде разных фармацевтических комплектных дозированных форм, например, таблеток, капсул, растворов, эмульсий и порошков и т.д., в зависимости от пути введения с применением общепринятых методов. Фармацевтически приемлемый наполнитель может быть выбран из обычно используемых в области изготовления фармацевтических препаратов, с учетом выбранного пути введения.

Количество активного ингредиента меняется от 0,01 до 100 весовых% в зависимости от, среди прочего, типа лекарственной формы.

Конкретный уровень дозы соединений данного изобретения зависит, конечно, от нескольких факторов, таких как соединение, которое должно применяться, вид, возраст и пол субъекта, которого нужно лечить, патологическое состояние, которое нужно лечить, и путь и способ введения. Например, соединения данного изобретения можно вводить в дозе от 0,5 мкг/кг до 100 мг/кг в сутки взрослому субъекту мужского пола.

Данное изобретение также представляет соединение данного изобретения или его сложный эфир или соль для использования при способе лечения людей и животных.

Данное изобретение, кроме того, представляет соединение данного изобретения или его сложный эфир или его соль, а также содержащую их фармацевтическую композицию для использования в качестве ингибитора КОМТ, среди прочего, для лечения заболеваний и патологических состояний, при которых полезно подавление фермента КОМТ, например, для лечения болезни Паркинсона. Также представлено использование соединений данного изобретения для производства лекарственного средства, которое должно использоваться по вышеуказанным показаниям. Данное изобретение, кроме того, относится к способу лечения вышеуказанных патологических состояний или заболеваний путем введения субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения данного изобретения или его фармацевтически приемлемого сложного эфира или его соли.

Данное изобретение будет более подробно объяснено с помощью последующих примеров. Данные примеры предназначены только для целей иллюстрации и не ограничивают объем изобретения, который определяется формулой изобретения.

ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 1

(1А) 2-Гидрокси-3,4-диметокси-5-нитробензальдегид

К раствору 3,4-диметокси-2-гидроксибензальдегида (0,5 г) в уксусной кислоте (10 мл) добавляли дымящую азотную кислоту (0,12 мл). Реакционную смесь выливали в ледяную воду, продукт экстрагировали этилацетатом, промывали водой, сушили и выпаривали. Продукт растирали с водой и фильтровали. Выход: 0,15 г.

ЯМР (90 МГц): 3,82 (с, 3Н, СН₃О), 4,00 (с, 3H, СН₃О), 8,02 (с, 1H, ArH), 10,20(с, 1H, CHO).

ПРИМЕР 1:

(а) 7,8-Диметокси-6-нитро-3-(4-нитрофенил)хромен-2-он

Раствор 2-гидрокси-3,4-диметокси-5-нитробензальдегида, полученного в «Примере получения (1а)» (0,46 г), 4-нитрофенилуксусной кислоты (0,39 г) и триэтиламина (0,84 мл) в 1,2-дихлорэтане (30 мл) приводили во взаимодействие с фенилдихлорфосфатом (0,44 мл) при 0°С. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 часов и охлаждали. Холодную реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, последовательно промывали 2,5 М NaOH, 2М HCl и водой, сушили и выпаривали. Продукт в конце растирали с петролейным эфиром и фильтровали. Выход: 0,52 г, температура плавления 219-223°С.

ЯМР (90 МГц): 4,08 (с, 3H, СН₃О), 4,10 (с, 3H, СН₃О), 7,98-8,5 (м, 6H).

(b) 7,8-Дигидрокси-6-нитро-3-(4-нитрофенил)хромен-2-он

Продукт с предыдущей стадии (а) (0,5 г) нагревали с обратным холодильником в концентрированной бромистоводородной кислоте (10 мл) в атмосфере азота в течение 5 часов. Продукт обрабатывали обычным образом и перекристаллизовывали из метанола. Выход: 0,18 г, температура плавления 270-280°С.

ЯМР(90 МГц): 7,92-8,04(м, 3Н), 8,2-8,45(м, 3Н).

ПРИМЕР 2:

(а) Этиловый эфир 7,8-диметокси-6-нитро-2-оксо-2Н-хромен-3-карбоновой кислоты

Раствор 3,4-диметокси-2-гидрокси-5-нитробензальдегида, полученного в «Примере получения (1а)» (0,46 г), диэтилмалонат (0,61 мл) и пиперидин (две капли) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Продукт кристаллизовался при охлаждении. Выход: 0,30 г.

ЯМР (400 МГц): 1,32 (т, 3H, CH₃CH₂O, J=7,5 Гц), 4,00 (с, 3H, MeO), 4,08 (с, 3H, MeO), 4,32 (кв, 2H, СН₃СН₂О, J=7,5 Гц), 8,35 (с, 1H, ArH), 8,77 (с, 1H, лактон-H).

(b) 7,8-дигидрокси-6-нитро-2-оксо-2Н-хромен-3-карбоновая кислота

Продукт с предыдущей стадии (а) (0,25 г) нагревали с обратным холодильником в 47% HBr (3 мл) в атмосфере азота в течение 6 часов, выпаривали и обрабатывали водой. Выход: 0,11 г, температура плавления 287-295°С.

ЯМР (90 МГц): 8,15 (с, 1H, ArH), 8,74 (с, 1H, лактон-H), 9-12 (уш, 3H).

ПРИМЕР 3:

(а) 7,8-Диметокси-6-нитро-3-фенилхромен-2-он

Смесь 3,4-диметокси-2-гидрокси-5-нитробензальдегида, полученного в «Примере получения (1а)» (0,91 г), фенацетилхлорида (1,1 мл) и карбоната калия (2,0 г) дефлегмировали в сухом ацетоне (40 мл) в течение ночи. Ацетон выпаривали, добавляли холодную воду и фильтровали. Выход: 0,69 г.

ЯМР (90 МГц): 4,00 (с, 6H, 2×СН₃О), 7,35-7,8 (м, 5H, Ph), 8,16 (с, 1H, ArH), 8,25 (с, 1H, лактон-H).

(b) 7,8-Дигидрокси-6-нитро-3-фенилхромен-2-он

Продукт с предыдущей стади