Производные хинуклидина, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе

Производные хинуклидина, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым терапевтически применимым производным хинуклидина, нескольким способам их получения и содержащим их фармацевтическим композициям.

Новые структуры согласно настоящему изобретению являются антимускариновыми средствами с сильным и продолжительным эффектом. Конкретно данные соединения обладают высоким сродством к мускариновым рецепторам МЗ. Данный подтип мускаринового рецептора присутствует в железах и гладких мышцах и опосредует возбуждающее действие парасимпатической системы на секрецию желез и сокращение гладкой мускулатуры внутренних органов (Cholinergic Transmission, глава 6 в Н.Р. Rang et al., Pharmacology, Churchill Livingstone, New York, 1995).

Поэтому известно, что антагонисты МЗ применимы для лечения заболеваний, характеризующихся повышенным тонусом парасимпатической системы, повышенной секрецией желез или повышенной сократимостью гладкой мускулатуры (R.M.Eglen and S.S.Hegde, (1997), Drug News Perspect., 10(8): 462-469).

Примерами подобных заболеваний являются респираторные нарушения, такие как хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), бронхит, гиперреактивность бронхов, астма, кашель и ринит; урологические нарушения, такие как недержание мочи, поллакиурия, нейрогенный или нестабильный мочевой пузырь, цистоспазм или хронический цистит; нарушения желудочно-кишечного тракта, такие как синдром раздраженной толстой кишки, спастический колит, дивертикулит и пептическая язва; и нарушения сердечно-сосудистой системы, такие как индуцированная блуждающим нервом синусовая брадикардия (Muscarinic Receptor Agonists and Antagonists, глава 7 в Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th edition, McGraw Hill, New York, 2001).

Соединения по настоящему изобретению могут применяться самостоятельно или вместе с другими лекарствами, обычно считающимися эффективными при лечении указанных заболеваний. Например, для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении респираторного заболевания они могут вводиться вместе с β₂-агонистами, стероидами, противоаллергическими лекарственными средствами, ингибиторами фосфодиэстеразы IV и/или антагонистами лейкотриена D4 (LTD4). Для лечения указанного выше респираторного заболевания соединения, заявленные в формуле изобретения, применяются в сочетании с β₂-агонистами, стероидами, противоаллергическими лекарствами, ингибиторами фосфодиэстеразы IV.

Соединения со сходным строением были описаны в некоторых патентах в качестве антихолинергических и/или спазмолитических средств.

Например, в патенте FR 2012964 описаны производные хинуклидинола формулы:

в которой R является H, OH или алкильной группой, содержащей 1-4 атома углерода; R¹ является фенильной или тиенильной группой; и R² является циклогексильной, циклопентильной или тиенильной группой, или, если R является H, R¹ и R² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют трициклическую группу формулы:

в которой X является -O-, -S- или -CH₂-,

или их солью добавления кислот или четвертичного аммония.

В патенте США № 4465834 описан класс антихолинергических лекарственных средств формулы:

в которой R¹ является карбоциклической или разветвленной алифатической группой, содержащей 3-8 атомов углерода (такой как фенил, циклогексил, циклопентил, циклопропил, циклогептил и изопропил), R² является разветвленной или линейной алифатической группой, содержащей 3-10 атомов углерода с 1 или 2 олефиновыми или ацетиленовыми связями, или является фенилэтинильной, стирильной или этинильной группой, и R³ является алкильной или циклической группой, содержащей 4-12 атомов углерода, содержащей атом азота третичного амина. Соединения по настоящему изобретению также включены в формулу изобретения в виде их солей присоединений свободных оснований или кислот, или четвертичных солей аммония.

В патенте США № 4843074 описаны продукты формулы:

где X является водородом, галогеном, низшим алкилом, низшей алкоксигруппой, гидроксигруппой, и R является морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперидинилом, 1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]деканилом, 4-(2,6-диметилморфолинилом), 4-кетопиперидинилом, 4-гидроксипиперидинилом, замещенным в положении 4 пиперазинилом. В изобретение также включены четвертичные соли низшего алкилгалогенида и фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

В патенте США № 4644003 описаны сложные эфиры 3-хинуклидинола α-дизамещенных гликолевых кислот

и их фармацевтически приемлемые соли, где R является фенилом, незамещенным или замещенным 1-3 заместителями, включая алкоксигруппу, галоген, нитрогруппу, аминогруппу, алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, ациламиногруппу и трифторметил; и где R¹ является водородом, алкилом, циклоалкилом, алкенилом, циклоалкенилом, алкинилом, алкилоксиалкилом, циклоалкилоксиалкилом, галогеналкилом или галогеналкенилом.

В международной патентной публикации WO 92/04346 описаны соединения формулы:

и их фармацевтически приемлемые соли, где Х является фенильной (необязательно замещенной) или тиенильной группой, и "Het" является или (а) пятичленной азотсодержащей гетероциклической группой, (b) оксадиазолильной или тиадиазолильной группой, или (с) шестичленной азотсодержащей гетероциклической группой, и m равно 1 или 2. (Для более детального описания смотри описанную выше публикацию.)

Азониабициклические соединения общей структуры, сходной с таковой соединений по настоящему изобретению, раскрыты в международной патентной публикации WO 01/04118.

Настоящее изобретение относится к новым сложноэфирным производным хинуклидина, обладающим мощной антагонистической активностью в отношении мускариновых М3-рецепторов и имеющим химическую структуру, описываемую формулой (I):

где В является фенильной, пирролильной, тиенильной, фурильной, бифенильной, нафталенильной, 5,6,7,8-тетрагидронафталенильной, бензо[1,3]диоксолильной, имидазолильной или бензотиазолильной группой;

каждый из заместителей R¹, R² и R³ независимо представляет собой атом водорода или галогена, фенильную группу, -OR⁷, -SR⁷, -NR⁷R⁸, -NHCOR⁷, -CONR⁷R⁸, -CN, -NO₂, -COOR⁷ или -CF₃ группу, или неразветвленную или разветвленную, С1-С8 низшую алкильную группу, незамещенную или замещенную одним или более атомами галогена, гидрокси группами или С1-С6 алкоксигруппами, где каждый из заместителей R⁷ и R⁸ независимо представляет собой атом водорода, неразветвленную или разветвленную С1-С8 алкильную группу;

n является целым числом от 0 до 4;

А представляет собой группу, выбранную из -СН₂-, -CH=CR⁹-, -CR⁹=CH-, -CR⁹R¹⁰-, -СО-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂- и -NR⁹-, где каждый из заместителей R⁹ и R¹⁰ независимо представляет собой атом водорода, неразветвленную или разветвленную С1-С8 алкильную группу;

m является целым числом от 0 до 8 при условии, что если m равно 0, А не является -СН₂-;

р является целым числом от 1 до 2, и замещение в азониевом бициклическом кольце возможно в положении 2, 3 или 4, включая все возможные конфигурации асимметричных атомов углерода;

R⁴ представляет собой группу структуры:

, , , ,

где R¹¹ представляет собой атом водорода или галогена, гидроксигруппу, С1-С6 алкоксигруппу, нитрогруппу, цианогруппу, -CO₂R¹² или -NR¹²R¹³, где R¹² и R¹³ являются одинаковыми или различными и выбраны из водорода и неразветвленных или разветвленных С1-С8 алкильных групп, которые являются незамещенными или замещенными одним или более атомами галогена, гидроксигруппами или С1-С6 алкоксигруппами;

R⁵ представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, алкенильную группу, содержащую от 2 до 7 атомов углерода, алкинильную группу, содержащую от 2 до 7 атомов углерода, циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 7 атомов углерода или группу формулы:

где q равно 1 или 2, а значение R¹¹ определено выше;

R⁶ представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, метильную группу или группу -СН₂ОН.

Асимметричный атом углерода, расположенный в α-положении относительно эфирной связи и замещенный R⁴, R⁵ и R⁶, может иметь R- и S-конфигурацию.

Х^- представляет собой- фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты.

В четвертичных аммониевых соединениях по настоящему изобретению, представленных формулой (I), эквивалент аниона (Х^-) связан с положительным зарядом атома азота. Х^- может быть анионом различных неорганических кислот, таким как, например, хлорид, бромид, йодид, сульфат, нитрат, фосфат, или анионом органических кислот, таким как, например, ацетат, малеат, фумарат, цитрат, оксалат, сукцинат, тартрат, малат, манделат, трифторацетат, метансульфонат и пара-толуолсульфонат. Предпочтительно X^- является анионом, выбираемым из хлорида, бромида, йодида, сульфата, нитрата, ацетата, малеата, оксалата, сукцината или трифторацетата. Более предпочтительно X^- является хлоридом, бромидом, трифторацетатом или метансульфонатом.

Соединения по настоящему изобретению, представленные описанной выше формулой (I), которые могут содержать один или несколько асимметричных атомов, включают все возможные стереоизомеры. Под объем настоящего изобретения подпадают отдельные изомеры и смеси изомеров.

Указанная алкильная группа обычно является низшей алкильной группой. Низшая алкильная группа предпочтительно содержит 1-8, предпочтительно 1-6 и более предпочтительно 1-4 атома углерода. В частности, является предпочтительным, чтобы такая алкильная группа представляла собой метильную, этильную, пропильную, включая изопропильную, или бутильную, включая н-бутильную, втор-бутильную и трет-бутильную группу. Указанная алкильная группа, содержащая 1-7 атомов углерода, такая как представленная R⁵, может быть указанной выше C_1-4-алкильной группой или неразветвленной или разветвленной пентильной, гексильной или гептильной группой.

Указанные необязательно замещенные низшие алкильные группы включают неразветвленные или разветвленные алкильные группы, содержащие 1-6, предпочтительно 1-4 атома углерода, которые могут быть незамещенными или замещены в любом положении одним или несколькими заместителями, например, 1, 2 или 3 заместителями. Если имеется два или несколько заместителей, каждый из заместителей может быть одинаковым или разными. Заместитель(ли) обычно являются атомами галогена или гидроксигруппами или алкоксигруппами, предпочтительно гидроксигруппами или алкоксигруппами.

Указанные алкенильные группы, содержащие 2-7 атомов углерода, такие как представленные R⁵, являются неразветвленными или разветвленными группами, такими как этенил, неразветвленный или разветвленный пропенил, бутенил, пентенил, гексенил или гептенил. Двойная связь может быть в любом положении алкенильной группы, как, например, в концевой связи.

Указанные алкинильные группы, содержащие 2-7 атомов углерода, такие как представленные R⁵, являются неразветвленными или разветвленными группами, такими как этинил, пропинил или неразветвленный или разветвленный бутинил, пентинил, гексинил или гептинил. Тройная связь может быть в любом положении алкинильной группы, как, например, в концевой связи.

Указанные алкоксигруппы, как те, что могут содержаться в группе B, обычно являются низшими алкоксигруппами, содержащими 1-6 атомов углерода, предпочтительно 1-4 атома углерода, причем углеводородная цепь является разветвленной или неразветвленной. Предпочтительные алкоксигруппы включают метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, втор-бутоксигруппу и трет-бутоксигруппу. Указанные циклоалкильные группы и алициклические группы, если не уточнено дополнительно, обычно содержат 3-8 атомов углерода, предпочтительно 3-6 атомов углерода. Циклоалкильные группы и алициклические кольца, содержащие 3-6 атомов углерода, включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Циклоалкильные группы, содержащие 3-7 атомов углерода, включают содержащие 3-6 атомов углерода циклоалкильные группы и циклогептил.

Указанное в связи с R¹ и R² ароматическое кольцо обычно содержит 5-14, предпочтительно 5-10 атомов углерода. Примеры ароматических групп включают циклопентадиенил, фенил и нафталенил.

Указанная гетероциклическая или гетероароматическая группа обычно является 5-10-членной группой, такой как 5, 6 или 7-членная группа, содержащая один или несколько гетероатомов, выбранных из N, S и O. Обычно присутствует 1, 2, 3 или 4 гетероатома, предпочтительно 1 или 2 гетероатома. Гетероциклическая или гетероароматическая группа может быть моноциклической или содержать два или несколько конденсированных колец, где, по меньшей мере, одно кольцо содержит гетероатом. Примеры гетероциклических групп включают пиперидил, пирролидил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, пирролил, имидазолил, имидазолидинил, пиразолинил, индолинил, изоиндолинил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолизинил, изоиндолил, индолил, индазолил, пуринил, хинолизинил, изохинолил, хинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, птеридинил, хинуклидинил, триазолил, пиразолил, тетразолил и тиенил. Примеры гетероароматических групп включают пиридил, тиенил, фурил, пирролил, имидазолил, бензотиазолил, пиридинил, пиразолил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, индазолил, пуринил, хинолил, изохинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, триазолил и пиразолил.

Указанный атом галогена включает атом фтора, хлора, брома или йода, обычно атом фтора, хлора или брома.

Предпочтительными соединениями формулы (I) являются те, где B представляет собой фенильную, пирролильную, тиенильную, фурильную, бифенильную, нафталенильную, 5,6,7,8-тетрагидронафталенильную, бензо[1,3]диоксолильную, имидазолильную или бензотиазолильную группу, в особенности фенильную, пирролильную, тиенильную, фурильную, бифенильную, нафталенильную, 5,6,7,8-тетрагидронафталенильную или бензо[1,3]диоксолильную группу, такую как фенильная, тиенильная или пирролильная группа.

B может быть незамещенным или замещен одной, двумя или тремя группами (R¹-R³), которые могут быть располагаться в любом положении кольца. Обычно он является незамещенным или замещен одной группой, например, если B является фенильной группой, она может быть замещена в положении 2, 3 или 4. Обычно каждый из заместителей R¹, R² и R³ независимо представляет собой атом водорода или галогена, или гидроксигруппу, метильную, трет-бутильную, -CH₂OH, 3-гидроксипропильную, -OMe, -NMe₂, -NHCOMe, -CONH₂, -CN, -NO₂, -COOMe или -CF₃ группу, в особенности атом водорода, фтора или хлора, или гидроксигруппу, метильную, -CH₂OH, -OMe, -NMe₂, -NHCOMe, -CONH₂, -CN, -NO₂, -COOMe или -CF₃ группу. Наиболее предпочтительными группами R¹, R² и R³ являются атом водорода, фтора или хлора или гидроксигруппа.

Примерами замещенных фенильных групп, которые могут представлять собой B, являются толил, включая орто-, мета- и пара-толил, 3-цианофенил, 2-, 3- и 4-гидроксифенил, и 2-, 3- и 4-фторфенил.

Предпочтительными соединениями формулы (I) являются те, где n равно 0 или 1; m является целым числом от 1 до 6, особенно 1, 2 или 3; и A представляет собой -CH₂-, -CH=CH-, -CO-, -NMe-, -O- или -S- группу, в особенности -CH₂-, -CH=CH-, -O- или -S- группу, например -CH₂-, -CH=CH- или -O-группу.

Более предпочтительными солями формулы (I) являются те, где атом азота азониевой бициклогруппы замещен 3-феноксипропильной, 2-феноксиэтильной, 3-фенилаллильной, фенетильной, 4-фенилбутильной, 3-фенилпропильной, 3-(2-гидроксифенокси)пропильной, 3-(4-фторфенокси)пропильной, 2-бензилоксиэтильной, 3-пиррол-1-илпропильной, 2-тиен-2-илэтильной, 3-тиен-2-илпропильной, 3-фениламинопропильной, 3-(метилфениламино)пропильной, 3-фенилсульфанилпропильной, 3-орто-толилоксипропильной, 3-(2,4,6-триметилфенокси)пропильной, 3-(2-трет-бутил-6-метилфенокси)пропильной, 3-(бифенил-4-илокси)пропильной, 3-(5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-илокси)пропильной, 3-(нафтален-2-илокси)пропильной, 3-(нафтален-1-илокси)пропильной, 3-(2-хлорфенокси)пропильной, 3-(2,4-дифторфенокси)пропильной, 3-(3-трифторметилфенокси)пропильной, 3-(3-цианофенокси)пропильной, 3-(4-цианофенокси)пропильной, 3-(3-метоксифенокси)пропильной, 3-(4-метоксифенокси)пропильной, 3-(бензо[1,3]диоксол-5-илокси)пропильной, 3-(2-карбамоилфенокси)пропильной, 3-(3-диметиламинофенокси)пропильной, 3-(4-нитрофенокси)пропильной, 3-(3-нитрофенокси)пропильной, 3-(4-ацетиламинофенокси)пропильной, 3-(4-метоксикарбонилфенокси)пропильной, 3-[4-(3-гидроксипропил)фенокси]пропильной, 3-(2-гидроксиметилфенокси)пропильной, 3-(3-гидроксиметилфенокси)пропильной, 3-(4-гидроксиметилфенокси)пропильной, 3-(2-гидроксифенокси)пропильной, 3-(4-гидроксифенокси)пропильной, 3-(3-гидроксифенокси)пропильной, 4-оксо-4-тиен-2-илбутильной, 3-(1-метил-[1H]-имидазолол-2-илсульфанил)пропильной, 3-(бензотиазол-2-илокси)пропильной, 3-бензилоксипропильной, 6-(4-фенилбутокси)гексильной, 4-феноксибутильной, 4-(4-фторфенил)-4-оксобутильной или 4-оксо-4-фенилбутильной группой. Особенно предпочтительными солями являются те, где атом азота азониевой бициклогруппы замещен 3-феноксипропильной, 2-феноксиэтильной, 3-фенилаллильной, фенетильной, 3-фенилпропильной, 3-(3-гидроксифенокси)пропильной, 3-(4-фторфенокси)пропильной, 3-тиен-2-илпропильной группой, 4-оксо-4-тиен-2-илбутилом, 2-бензилоксиэтилом, 3-орто-толилоксипропилом, 3-(3-цианофенокси)пропилом, 3-(метилфениламино)пропилом, 3-фенилсульфанилпропилом, 4-оксо-4-фенилбутилом, 3-(2-хлорфенокси)пропилом, 3-(2,4-дифторфенокси)пропилом, 3-(4-метоксифенокси)пропилом, 3-(бензо[1,3]диоксол-5-илокси)пропилом. Примерами особенно предпочтительных солей являются те, где атом азота азониевой бициклогруппы замещен 3-феноксипропильной, 2-феноксиэтильной, 3-фенилаллильной, фенетильной, 3-фенилпропильной, 3-(3-гидроксифенокси)пропильной, 3-(4-фторфенокси)пропильной или 3-тиен-2-илпропильной группой.

Дополнительными предпочтительными соединениями формулы (I) являются те, где R⁴ представляет собой фенильную, 2-тиенильную, 3-тиенильную, 2-фурильную или 3-фурильную группу. R¹¹ предпочтительно представляет собой атом водорода или галогена или незамещенную низшую алкильную группу, такую как метил или этил. Наиболее предпочтительно R¹¹ является атомом водорода. Поэтому, например, R⁴ может представлять собой незамещенную фенильную, 2-тиенильную или 2-фурильную группу. Альтернативно, R⁴ может представлять собой незамещенную фенильную или 2-тиенильную группу. Предпочтительно, R⁵ представляет собой бензильную, фенетильную, циклопентильную, циклогексильную, C_2-5-алкильную, C_2-5-алкенильную или C_2-5-алкинильную группу, особенно циклопентильную, циклогексильную, пентильную, аллильную, винильную, пропинильную, фенетильную или бензильную группу. Альтернативно, R⁵ представляет собой бензильную, циклопентильную, циклогексильную, C_2-5-алкильную, C_2-5-алкенильную или C_2-5-алкинильную группу, особенно циклопентильную, циклогексильную, пентильную, аллильную, винильную, пропинильную или бензильную группу. Асимметричный атом углерода в α-положении относительно эфирной группы, замещенный R⁴, R⁵ и R⁶, может иметь R- или S-конфигурацию.

Предпочтительными соединениями формулы (I) являются те, где группа -О-CO-C(R⁴)(R⁵)(R⁶) представляет собой группу, выбранную из 2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетоксигруппы; 2,3-дифенилпропионилоксигруппы; 2-гидроксиметил-2,3-дифенилпропионилоксигруппы; 2-гидрокси-2,3-дифенилпропионилоксигруппы; 2-гидрокси-3-фенил-2-тиен-2-илпропионилоксигруппы; 2-гидрокси-2-тиен-2-илпент-4-еноилоксигруппы; 2-гидрокси-2-тиен-2-илгептаноилоксигруппы; 2-гидрокси-2-тиен-2-илпент-3-иноилоксигруппы; 2-гидрокси-2-тиен-2-илбут-3-еноилоксигруппы; 2-циклопентил-2-фур-2-ил-2-гидроксиацетоксигруппы; 2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенилацетоксигруппы; 2-циклогексил-2-фур-2-ил-2-гидроксиацетоксигруппы; 2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенилацетоксигруппы; 2-циклогексил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетоксигруппы и 2-гидрокси-4-фенил-2-тиен-2-илбутаноилоксигруппы. Примерами группы -О-CO-C(R⁴)(R⁵)(R⁶) являются 2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетоксигруппа; 2,3-дифенилпропионилоксигруппа; 2-гидроксиметил-2,3-дифенилпропионилоксигруппа; 2-гидрокси-2,3-дифенилпропионилоксигруппа; 2-гидрокси-3-фенил-2-тиен-2-илпропионилоксигруппа; 2-гидрокси-2-тиен-2-илпент-4-еноилоксигруппа; 2-гидрокси-2-тиен-2-илгептаноилоксигруппа; 2-гидрокси-2-тиен-2-илпент-3-иноилоксигруппа; 2-гидрокси-2-тиен-2-илбут-3-еноилоксигруппа; 2-циклопентил-2-фур-2-ил-2-гидроксиацетоксигруппа; 2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенилацетоксигруппа и 2-циклогексил-2-фур-2-ил-2-гидроксиацетоксигруппа.

В наиболее предпочтительных воплощениях настоящего изобретения p равно 2, азониабицикло[2.2.2]октановое кольцо замещено в положении 3 и этот замещенный атом углерода имеет (R)-конфигурацию.

Следующие соединения предназначены для того, чтобы проиллюстрировать, но не ограничить объем настоящего изобретения:

(3R)-3-(2,3-дифенилпропионилокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-(2,3-дифенилпропионилокси)-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2*)-2-гидроксиметил-2,3-дифенилпропионилокси]-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат (диастереомер 1);

(3R)-3-[(2*)-2-гидроксиметил-2,3-дифенилпропионилокси]-1-фенетил-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат (диастереомер 1);

(3R)-3-[(2*)-2-гидроксиметил-2,3-дифенилпропионилокси]-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат (диастереомер 2);

(3R)-3-[(2*)-2-гидроксиметил-2,3-дифенилпропионилокси]-1-фенетил-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат (диастереомер 2);

(3R)-3-[(2*)-2-гидрокси-2,3-дифенилпропионилокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанбромид (диастереомер 1);

(3R)-3-[(2*)-2-гидрокси-2,3-дифенилпропионилокси]-1-(2-феноксиэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанбромид (диастереомер 1);

(3R)-3-[(2*)-2-гидрокси-2,3-дифенилпропионилокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат (диастереомер 2);

(3R)-3-[(2*)-2-гидрокси-2,3-дифенилпропионилокси]-1-(2-феноксиэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат (диастереомер 2);

(3R)-3-(2-гидрокси-3-фенил-2-тиен-2-илпропионилокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-(2-гидрокси-3-фенил-2-тиен-2-илпропионилокси)-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-(2-гидрокси-2-тиен-2-илпент-4-еноилокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанбромид;

(3R)-3-(2-гидрокси-2-тиен-2-илпент-4-еноилокси)-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-(2-гидрокси-2-тиен-2-илпент-4-еноилокси)-1-(2-феноксиэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанбромид;

(3R)-3-(2-гидрокси-2-тиен-2-илгептаноилокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-(2-гидрокси-2-тиен-2-илгептаноилокси)-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-(2-гидрокси-2-тиен-2-илпент-3-иноилокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-(2-гидрокси-2-тиен-2-илпент-3-иноилокси)-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-(2-гидрокси-2-тиен-2-илбут-3-еноилокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-(2-гидрокси-2-тиен-2-илбут-3-еноилокси)-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанбромид;

(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-(2-феноксиэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанбромид;

(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-фенетил-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-(3-фенилпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-(3-фенилаллил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-[3-(4-фторфенокси)пропил]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-(4-оксо-4-тиен-2-илбутил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-[4-(4-фторфенил)-4-оксобутил]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-[3-(3-гидроксифенокси)пропил]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

1-(2-бензилоксиэтил)-(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-(3-ортотолилоксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

1-[3-(3-цианофенокси)пропил]-(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-[3-(нафтален-1-илокси)пропил]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-[3-(метилфениламино)пропил]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-(3-фенилсульфанилпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-(4-оксо-4-фенилбутил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-[3-(2,4,6-триметилфенокси)пропил]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

1-[3-(2-хлорфенокси)пропил]-(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-[3-(3-трифторметилфенокси)пропил]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

1-[3-(бифенил-4-илокси)пропил]-(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-[3-(2,4-дифторфенокси)пропил]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-[3-(4-метоксифенокси)пропил]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-[3-(5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-илокси)пропил]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

1-[3-(бензо[1,3]диоксол-5-илокси)пропил]-(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

1-[3-(2-карбамоилфенокси)пропил]-(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-[3-(3-диметиламинофенокси)пропил]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

1-[3-(4-ацетиламинофенокси)пропил]-(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-[3-(4-метоксикарбонилфенокси)пропил]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-[3-(4-нитрофенокси)пропил]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-[3-(4-гидроксиметилфенокси)пропил]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2R)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанбромид;

(3R)-3-[(2R)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2R)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-(2-феноксиэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2R)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-фенетил-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2R)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-(3-фенилпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2R)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-(3-фенилаллил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2R)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-[3-(4-фторфенокси)пропил]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-фур-2-ил-2-гидроксиацетокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-фур-2-ил-2-гидроксиацетокси]-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-фур-2-ил-2-гидроксиацетокси]-1-фенетил-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-фур-2-ил-2-гидроксиацетокси]-1-(3-фенилпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2R)-2-циклопентил-2-фур-2-ил-2-гидроксиацетокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2R)-2-циклопентил-2-фур-2-ил-2-гидроксиацетокси]-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2R)-2-циклопентил-2-фур-2-ил-2-гидроксиацетокси]-1-фенетил-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2R)-2-циклопентил-2-фур-2-ил-2-гидроксиацетокси]-1-(3-фенилпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2R)-2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенилацетокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2R)-2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенилацетокси]-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2R)-2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенилацетокси]-1-фенетил-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенилацетокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенилацетокси]-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенилацетокси]-1-фенетил-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклогексил-2-фур-2-ил-2-гидроксиацетокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклогексил-2-фур-2-ил-2-гидроксиацетокси]-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклогексил-2-фур-2-ил-2-гидроксиацетокси]-1-фенетил-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклогексил-2-фур-2-ил-2-гидроксиацетокси]-1-(3-фенилпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2R)-2-циклогексил-2-фур-2-ил-2-гидроксиацетокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2R)-2-циклогексил-2-фур-2-ил-2-гидроксиацетокси]-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2R)-2-циклогексил-2-фур-2-ил-2-гидроксиацетокси]-1-фенетил-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2R)-2-циклогексил-2-фур-2-ил-2-гидроксиацетокси]-1-(3-фенилпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2R)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенилацетокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2R)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенилацетокси]-1-фенетил-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2R)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенилацетокси]-1-(3-фенилсульфанилпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенилацетокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенилацетокси]-1-фенетил-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенилацетокси]-1-(3-фенилсульфанилпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклогексил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклогексил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-фенетил-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

1-[3-(3-цианофенокси)пропил]-(3R)-3-[(2S)-2-циклогексил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2R)-2-циклогексил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2R)-2-циклогексил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-фенетил-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

1-[3-(3-цианофенокси)пропил]-(3R)-3-[(2R)-2-циклогексил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-(2-гидрокси-4-фенил-2-тиен-2-илбутаноилокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3S)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанбромид;

(3S)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3S)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-(3-фенилпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

4-[(2R)-2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенилацетокси]-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

4-[(2R)-2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенилацетокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат.

((*): Конфигурация не определена; могут быть получены или (2R)- или (2S)-изомеры указанных выше соединений).

Настоящее изобретение также относится к методикам получения соединений формулы (I). Производные четвертичного аммония общей формулы (I) могут быть получены путем проведения взаимодействия алкилирующего агента общей формулы (II) с соединениями общей формулы (III). В формулах (I), (II) и (III) значения R¹, R², R³, B, A, X^-, R⁴, R⁵, R⁶, n, m и p определены выше.

В формуле (II) W представляет собой любую подходящую уходящую группу, такую как определенная выше группа X. Предпочтительно W представляет собой группу X.

Данную реакцию алкилирования можно проводить в соответствии с двумя описанными выше различными экспериментальными методиками а) и b). Конкретно способ b) относится к новому экспериментальному способу с применением методологического подхода твердофазной экстракции, позволяющего параллельно получать нескольких соединений. Способы а) и b) описаны в экспериментальном разделе. Если W представляет собой группу, отличную от X, четвертичную соль аммония формулы (I) получали из продукта способа (а) или (b), выполняя реакцию обмена в соответствии со стандартными способами с целью замены аниона W^- требуемым анионом X^-.

Коммерчески недоступные соединения общей формулы (II) получали путем синтеза в соответствии со стандартными способами. Например, соединения, где n равно 0 и A является -O-, -S- или -NR⁹-, где значение R⁹ определено выше, получали путем проведения взаимодействия соответствующего ароматического производного или его калиевой соли с алкилирующим агентом общей формулы Y-(CH₂)_m-X, где X может быть галогеном, и Y может быть галогеном или сложным сульфонатным эфиром. В других примерах соединения общей формулы (II), где ≥1 синтезировали из соответствующего спиртового производного общей формулы (IV) известными способами:

где значения R¹, R², R³, n, m, и A определены выше.

Соединения общей формулы (III) могут быть получены различными способами. Данные методики проиллюстрированы следующими схемами и детально рассмотрены в экспериментальном разделе.

Способ с)

Соединения общей формулы (III) могут быть синтезированы путем переэтерификации соединения формулы (V) с помощью соединения формулы (VI):

в которой значения формул R⁴, R⁵, R⁶ и p определены выше, и L представляет собой уходящую группу. Например, L может быть атомом хлора, имидазол-1-ильной группой или группой -OR¹⁴, где R¹⁴ представляет собой неразветвленную или разветвленную, замещенную или незамещенную низшую алкильную группу или группу -COR¹⁵, где R¹⁵ представляет собой -COCR⁴R⁵R⁶. Обычно L является -OR¹⁴, где R¹⁴ является метилом, этилом или пропилом, или L является имидазол-1-ильной группой.

Промежуточные продукты формулы (VI) могут быть получены в соответствии со стандартными описанными в литературе способами, например, в патенте FR 2012964.

Способ d)

Соединения формулы (III), где R⁶ является гидроксигруппой, и значения p, R⁴ и R⁵ описаны выше, могут быть получены из сложных глиоксалатных эфиров общей формулы (VII) путем проведения взаимодейс