Производные 2-арилимино-2,3-дигидротиазолов, способы их получения и их терапевтическое применение

Производные 2-арилимино-2,3-дигидротиазолов, способы их получения и их терапевтическое применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Предметом настоящей заявки являются новые производные 2-арилимино-2,3-дигидротиазолов и способы их получения. Данные продукты имеют хорошую аффинность с некоторыми подтипами рецепторов соматостатина и поэтому обладают полезными фармакологическими свойствами. Настоящее изобретение также касается указанных продуктов в качестве лекарственных средств, содержащих их фармацевтических композиций и их применения для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения патологических состояний или заболеваний, в которые вовлечен один (или более) рецептор(ов) соматостатина.

Соматостатин (SST) представляет собой циклический тетрадекапептид, который был впервые выделен из гипоталамуса как вещество, ингибирующее гормон роста (Brazeau P. et al., Science, 1973, 179, 77-79). Он также действует как нейротрансмиттер в мозге (Reisine T. et al., Neuroscience, 1995, 777-790; Reisine T. et al., Endocrinology, 1995, 16, 427-442). Молекулярное клонирование позволило выяснить, что биоактивность соматостатина зависит непосредственно от семейства пяти рецепторов, связанных с мембраной.

Гетерогенность биологических функций соматостатина вызвала проведение исследований, направленных на идентификацию связей между структурой и активностью аналогов пептида, влияющих на рецепторы соматостатина, что привело к открытию 5 подтипов рецепторов (Yamada et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 89, 251-255, 1992; Raynor, K. et al., Mol. Pharmacol., 44, 385-392, 1993). Функциональные роли таких рецепторов в настоящее время активно изучаются. Аффинность с различными подтипами рецепторов соматостатина связана с лечением следующих нарушений/заболеваний. Активация подтипов 2 и 5 связана с подавлением гормона роста (GH) и, более конкретно, с подавлением аденом, секретирующих GH (акромегалия), и аденом, секретирующих гормон TSH (тиреостимулирующий гормон). Активация подтипа 2, но не подтипа 5, связана с лечением аденом, секретирующих пролактин. Другими показаниями, связанными с активацией подтипов рецепторов соматостатина, являются рецидив стеноза, ингибирование секреций инсулина и/или глюкагона и, в частности, сахарный диабет, гиперлипемия, невосприимчивость к инсулину, синдром Х, ангиопатия, пролиферативная ретинопатия, феномен «утренней зари» и нефропатия; ингибирование секреции желудочной кислоты и, в частности, пептических язв, энтерокожных и панкреатокожных фистул, синдрома раздраженного кишечника, демпинг-синдрома, синдрома водной диареи, диареи, связанной со СПИД, диареи, вызванной химиотерапией, острого или хронического панкреатита и секреторных желудочно-кишечных опухолей; лечение рака, такого как гепата; ингибирование ангиогенеза; лечение воспалительных нарушений, таких как артрит; хроническое отторжение аллотрансплантатов; ангиопластика; предотвращение кровотечения из трансплантированных сосудов и желудочно-кишечного кровотечения. Агонисты соматостатина также могут быть использованы для снижения веса пациента.

Среди патологических нарушений, связанных с соматостатином (Moreau J.P. et al., Life Sciences, 1987, 40, 419; Harris A.G. et al., The European Journal of Medicine, 1993, 2, 97-105), могут быть, например, приведены: акромегалия, гипофизарные аденомы, болезнь Кушинга, гонадотрофиномы и пролактиномы, катаболическое побочное действие глюкокортикоидов, инсулинзависимый диабет, диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия, гипертироидизм, гигантизм, эндокринные гастроэнтеропанкреатические опухоли, включая карциноидный синдром, випому, инсулиному, незидиобластому, гиперинсулинемию, глюкагоному, гастриному и синдром Золлингера-Эллисона, GRFома, а также острое кровотечение из эзофагеальных вен, гастроэзофагеальный рефлюкс, гастродуоденальный рефлюкс, панкреатит, энтерокожные и панкреатические фистулы, а также диарея, рефракторная диарея синдрома приобретенного иммунодефицита, хроническая секреторная диарея, диарея, связанная с синдромом раздраженного кишечника, нарушения, связанные с гастринвысвобождающим пептидом, вторичные патологии с кишечными имплантатами, портальная гипертензия, а также кровотечения из вен у пациентов с циррозом, желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения при гастродуоденальной язве, болезнь Крона, системный склероз, демпинг-синдром, синдром тонкой кишки, гипотензия, склеродермия и медуллярная тиреоидная карцинома, заболевания, связанные с клеточной гиперпролиферацией, такие как различные виды рака, в частности рак молочной железы, рак предстательной железы, рак щитовидной железы, а также рак поджелудочной железы и колоректальный рак, фиброз, в частности фиброз почек, фиброз печени, фиброз легких, фиброз кожи, а также фиброз центральной нервной системы, фиброз носа и фиброз, вызываемый химиотерапией, а также другие терапевтические области, такие как, например, лечение цефалии, включая цефалию, вызванную гипофизарными опухолями, боли, приступов паники, химиотерапии, рубцевания ран, почечной недостаточности, вызванной замедленным развитием, ожирения и замедленного развития, связанного с ожирением, замедленного развития матки, дисплазии скелета, синдрома Нунана, синдрома апноэ во сне, болезни Грейвса, поликистозного заболевания яичников, панкреатических ложных кист и асцитов, лейкемии, менингиомы, раковой кахексии, ингибирования Н-привратников, псориаза, а также болезни Альцгеймера. Также может быть приведен остеопороз.

Было обнаружено, что описываемые ниже соединения общей формулы (I) проявляют аффинность и селективность по отношению к рецепторам соматостатина. Поскольку соматостатин и его пептидные аналоги зачастую имеют плохую биодоступность при введении пероральным способом и низкую селективность (Robinson, C., Drugs of the Future, 1994, 19, 992; Reubi, J.C. et al., TIPS, 1995, 16, 110), указанные соединения, непептидные агонисты или антагонисты соматостатина, могут успешно применяться для лечения перечисленных выше патологических состояний или заболеваний, в которые вовлечен один (или более) рецептор(ов) соматостатина. Указанные соединения предпочтительно могут быть использованы для лечения акромегалии, гипофизарных аденом или эндокринных гастроэнтеропанкреатических опухолей, включая карциноидный синдром.

Соединения согласно настоящему изобретению соответствуют общей формуле (I)

в рацемической, энантиомерной форме или всех сочетаниях указанных форм, в которых:

R1 представляет амино(С₂-С₇)алкильный,

аминоалкиларилалкильный, аминоалкилциклоалкилалкильный,

(С₁-С₁₅)алкильный, (С₃-С₇)циклоалкильный,

(С₁-С₆)алкил(С₃-С₆)циклоалкильный, (С₃-С₆)циклоалкилалкильный,

циклогексенилалкильный, алкенильный, алкинильный,

карбоциклический арильный радикал, содержащий по меньшей мере два кольца, из которых по меньшей мере одно не является ароматическим, карбоциклический или гетероциклический аралкильный радикал, необязательно замещенный по арильной группе, бис-арилалкильный, алкоксиалкильный, фуранилалкильный или тетрагидрофуранилалкильный, диалкиламиноалкильный, N-ацетоамидоалкильный, цианоалкильный, алкилтиоалкильный, арилгидроксиалкильный, аралкоксиалкильный, морфолиноалкильный, пирролидиноалкильный, пиперидиноалкильный, N-алкилпирролидиноалкильный, N-алкипиперазинилалкильный или оксипирролидиноалкильный радикал,

или R1 представляет один из радикалов, представленных ниже:

или R1 также представляет радикал -С(R11)(R12)-CO-R10;

R2 представляет необязательно замещенный карбоциклический или гетероциклический арильный радикал,

или R2 представляет один из представленных ниже радикалов:

R3 представляет алкильный, адамантильный, необязательно замещенный карбоциклический или гетероциклический арильный радикал, карбоциклический или гетероциклический аралкил, необязательно замещенный по арильной группе,

или R3 представляет один из радикалов, представленных ниже:

или R3 также представляет радикал -CO-R5;

R4 представляет Н, алкил, карбоциклический или гетероциклический аралкил, необязательно расположенный по арильному радикалу;

или дополнительно радикал

представляет радикал общей формулы

в которой i равно целому числу 1-3:

R5 представляет радикал N(R6)(R7);

R6 представляет (С₁-С₁₆)алкильный, циклоалкилалкильный, гидроксиалкильный, арилоксиалкильный радикал, карбоциклический или гетероциклический аралкильный радикал, необязательно замещенный по арильной группе, аралкоксиалкильный, арилгидроксиалкильный, алкоксиалкильный, алкилтиоалкильный, алкенильный, алкинильный, циклогексенильный, циклогексенилалкильный, алкилтиогидроксиалкильный, цианоалкильный, N-ацетамидоалкильный радикал, бис-арилалкильный радикал, необязательно замещенный по арильным группам, диарилалкильный радикал, необязательно замещенный по арильным группам, морфолиноалкильный, пирролидиноалкильный, пиперидиноалкильный, N-алкилпирролидиноалкильный, оксопирролидиноалкильный, тетрагидрофуранилалкильный, N-бензилпирролидиноалкильный, N-алкилпиперазинилалкильный, N-бензилпиперазинилалкильный, N-бензилпиперидинилалкильный или N-алкоксикарбонилпиперидинильный радикал,

или R6 представляет (С₃-С₈)циклоалкильный радикал, необязательно замещенный радикалом, выбранным из группы, включающей гидроксирадикал и алкильный радикал,

или R6 представляет радикалы, представленные ниже:

R7 представляет Н или алкильный, гидроксиалкильный, моно- или диаминоалкильный или аралкильный радикал;

или радикал -N(R6)(R7) представляет радикал следующей общей формулы:

в которой:

R8 представляет Н, алкил, гидроксиалкил, необязательно замещенный карбоциклический или гетероциклический арил, аралкил, необязательно замещенный по арильной группе, алкенил, алкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, бис-арилалкил, пиперидинил, пирролидинил, гидроксил, арилалкенил,

или R8 представляет -Х-(СН₂)_b-R9;

R9 представляет Н или алкильный, алкокси, арилокси, необязательно замещенный карбоциклический или гетероциклический арильный, морфолинильный, пирролидинильный, алкиламино или N,N'-(алкил)(арил)аминорадикал;

Х представляет СО, СО-NH или SO₂;

Y представляет СН или N;

а равно 1 или 2;

b равно целому числу от 0 до 6;

или радикал N(R6)(R7) представляет радикал общей формулы

в которой:

Z представляет СН, О или S;

с равно целому числу от 0 до 4;

или радикал N(R6)(R7) представляет один из радикалов, представленных ниже:

R10 представляет амино(С₂-С₇)алкиламино,

((аминоалкил)арил)алкиламино,

((аминоалкил)циклоалкил)алкиламино, пиперазинильный,

гомопиперазинильный радикал,

или R10 представляет радикал, представленный ниже:

R11 представляет Н;

R12 представляет Н или алкильный, (С₃-С₇)циклоалкильный, необязательно замещенный карбоциклический или гетероциклический аралкильный, пропаргильный, аллильный, гидроксиалкильный, алкилтиоалкильный, арилалкилалкоксиалкильный, арилалкилтиоалкоксиалкильный радикал;

или соединения данного изобретения представляют собой соли соединений общей формулы (I).

Если соединения общей формулы (I) включают радикалы R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9 или R10, содержащие замещенный арильный радикал или аралкил, замещенный по арильной группе, то указанные арильные или аралкильные радикалы такие, что:

- для R1: если арильная группа замещена, то она может быть замещена 1-5 (но не по связи, соединяющей ее с оставшейся частью молекулы) радикалами, независимо выбранными из группы, включающей атом галогена и алкильный, алкокси, алкилтио, галоалкильный, галоалкокси, арильный, аралкоксирадикал или радикал SO₂NH₂. При необходимости два заместителя могут быть связаны вместе, образуя кольцо, например, представляя вместе метилендиокси или пропиленовый радикал;

- для R2: если арильная группа замещена, то она может быть замещена 1-5 раз (но не по связи, соединяющей ее с оставшейся частью молекулы). Арильный радикал может быть замещен радикалами, независимо выбранными из группы, включающей атом галогена и алкильный, алкокси, алкилтио, галоалкильный, алкенильный, галоалкокси, нитро, циано, азидо, SO₂N, моно- или диалкиламино, аминоалкильный или арильный радикал. При необходимости два заместителя могут быть связаны вместе, образуя кольцо, например, представляя вместе метилендиокси, этилендиокси или пропиленовый радикал;

- для R3: если арильная группа или группы (получаемые из арильного или аралкильного радикала) замещены, то они могут быть, в зависимости от назначения, замещены 1-5 раз (но не по связи, соединяющей их с оставшейся частью молекулы). Карбоциклические арильные или аралкильные радикалы могут быть замещены по арильному кольцу 1-5 радикалами, независимо выбранными из группы, включающей атом галогена и алкильный, гидрокси, алкокси, галоалкильный, галоалкокси, нитро, циано, азидо, моно- или диалкиламино, пирролидинильный, морфолинильный, аралкокси или арильный радикал. При необходимости два заместителя могут быть связаны вместе, образуя кольцо, например, представляя вместе алкилендиоксирадикал, содержащий 1-3 атома углерода. Гетероциклические арильные или аралкильные радикалы R3 могут быть замещены 1-2 радикалами по кольцу, независимо выбранными из группы, включающей атом галогена и алкильный радикал;

- для R4: если арильная группа замещена, то она может быть замещена 1-5 раз (но не по связи, соединяющей ее с оставшейся частью молекулы). Арильный радикал может быть замещен радикалами, независимо выбранными из группы, включающей атом галогена и алкильный или алкоксирадикал;

- для R6: если арильная группа или группы замещены, то они могут быть замещены 1-5 раз (но не по связи, соединяющей их с оставшейся частью молекулы). Необязательные заместители по арильным группам независимо выбраны из группы, включающей атом галогена и алкильный, алкокси, алкилтио, галоалкильный, галоалкокси, арильный, арилоксирадикал или радикал SO₂NH₂;

- для R8: если арильная группа или группы замещены, то они могут быть замещены 1-5 раз (но не по связи, соединяющей их с оставшейся частью молекулы). Необязательные заместители по арильным группам независимо выбраны из группы, включающей атом галогена и алкильный, галоалкильный, алкокси, гидрокси, циано, нитро или алкилтиорадикал;

- для R9: если карбоциклический или гетероциклический арильный радикал замещен, то он может быть замещен 1-5 раз (но не по связи, соединяющей его с оставшейся частью молекулы). Необязательные заместители по арильной группе независимо выбраны из группы, включающей атом галогена и алкильный, галоалкильный, алкокси, галоалкокси, алкилтио, карбоциклический арильный, гидрокси, циано или нитрорадикал;

- для R12: если карбоциклический или гетероциклический арильный радикал замещен, то он может быть замещен 1-5 раз (но не по связи, соединяющей его с оставшейся частью молекулы). Необязательные заместители по арильной группе независимо выбраны из группы, включающей атом галогена и алкильный, алкокси, карбоциклический арильный, аралкокси, гидрокси, циано или нитрорадикал.

Под алкилом, если не указано иначе, подразумевается линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий 1-6 атомов углерода. Под циклоалкилом, если не указано иначе, подразумевается моноциклическая углеродная система, содержащая 3-7 атомов углерода. Под алкенилом, если не указано иначе, подразумевается линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий 1-6 атомов углерода и имеющий по меньшей мере одну ненасыщенность (двойную связь). Под алкинилом, если не указано иначе, подразумевается линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий 1-6 атомов углерода и имеющий по меньшей мере одну двойную ненасыщенность (тройную связь). Под карбоциклическим или гетероциклическим арилом подразумевается карбоциклическая или гетероциклическая система, содержащая по меньшей мере одно ароматическое кольцо, при этом систему называют гетероциклической, если по меньшей мере одно из составляющих ее колец содержит гетероатом (О, N или S). Под галоалкилом подразумевается алкильный радикал, в котором по меньшей мере один из атомов водорода (и необязательно все атомы) замещен атомом галогена.

Под алкилтио, алкокси, галоалкильным, галоалкокси, аминоалкильным, алкенильным, алкинильным и аралкильным радикалами подразумеваются, соответственно, алкилтио, алкокси, галоалкильный, галоалкокси, аминоалкильный, алкенильный, алкинильный и аралкильный радикалы, алкильный радикал которых имеет вышеуказанное значение.

Под линейным или разветвленным алкилом, имеющем 1-6 атомов углерода, подразумеваются, в частности, метильный, этильный, пропильный, изопропильный, бутильный, изобутильный, втор-бутильный и трет-бутильный, пентильный, неопентильный, изопентильный, гексильный, изогексильный радикалы. Под циклоалкилом подразумеваются, в частности, циклопропанильный, циклобутанильный, циклопентанильный, циклогексильный и циклогептанильный радикалы. Под карбоциклическим или гетероциклическим арилом подразумеваются, в частности, фенильный, нафтильный, пиридинильный, фуранильный, тиофенильный, инданильный, индолильный, имидазолильный, бензофуранильный, бензотиофенильный, фталимидильный радикалы. Под карбоциклическим или гетероциклическим аралкилом подразумеваются, в частности, бензильный, фенилэтильный, фенилпропильный, фенилбутильный, индолилалкильный, фталимидоалкильный, нафтилалкильный, фуранилалкильный, тиофенилалкильный, бензотиофенилалкильный, пиридинилалкильный и имидазолилалкильный радикалы.

Исходящая от химической структуры стрелка показывает точку присоединения. Например:

представляет бензильный радикал.

Соединения общей формулы (I) предпочтительно такие, что:

R1 представляет -C(R11)(R12)-CO-R10 или один из следующих радикалов:

R2 представляет один из следующих радикалов:

R3 представляет один из следующих радикалов:

R4 представляет Н, алкил, карбоциклический или гетероциклический аралкил, необязательно замещенный по арильному радикалу;

или в таком случае радикал

представляет радикал общей формулы

в которой i равно целому числу от 1 до 3;

R5 представляет один из следующих радикалов:

R10 представляет один из следующих радикалов:

R11 представляет Н;

R12 представляет один из следующих радикалов:

что касается R4, следует отметить, что когда арильная группа является замещенной, она может быть замещена 1-5 (но не по связи, соединяющей ее с оставшейся частью молекулы) радикалами, независимо выбранными из группы, включающей атом галогена и алкильный или алкоксирадикал.

В предпочтительных соединениях данного изобретения R4 представляет Н.

Более предпочтительно, соединения по данному изобретению соответствуют общей формуле (II)

в которой:

- или R1 представляет один из приведенных ниже радикалов

R2 представляет один из приведенных ниже радикалов

R3 представляет один из приведенных ниже радикалов

и R4 представляет Н;

- или R1 также представляет один из приведенных ниже радикалов

R2 представляет один из приведенных ниже радикалов

R3 представляет СОR5,

R4 представляет Н,

и R5 представляет один из приведенных ниже радикалов

- или, наконец, R1 представляет радикал -C(R11)(R12)-CO-R10, в котором

R10 представляет радикал

R11 представляет Н,

и R12 представляет радикал

R2 представляет радикал

R3 представляет радикал

и R4 представляет Н.

Данное изобретение также относится к соединению, соответствующему:

- формуле

или соли одного из указанных соединений.

Еще более предпочтительно данное изобретение относится к соединению, соответствующему формуле

или соли одного из указанных выше соединений.

Иными словами, предпочтительными являются соединения, описанные в примерах 1642-1654, 1656-1680, 2468-2502, 2525-2550, 2556-2582, 2605-2611, 2614, 2623-2630, 2632-2646, 2670-2678, 2680-2694, 2702-2710, 2712-2726 и 2827-2836, или соль одного из указанных соединений. Еще более предпочтительными являются соединения примеров 2827-2836 или их соли.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способам получения на твердом носителе описанных выше соединений общей формулы (I) (данное положение также относится к соответствующим соединениям общей формулы (II)).

Данного изобретения соединения общей формулы (I)a

в которой:

R1 представляет радикал -CH₂-A1-NH₂, в котором A1 представляет -(CH₂)_n-, -(CH₂)_n-O-(CH₂)_p-, аралкиленовый или циклоалкилалкиленовый радикал, n и р равны целым числам от 1 до 6;

R2 и R4 представляют такие же радикалы, как и в общей формуле (I);

и R3 представляет такие же радикалы, как и в общей формуле (I), за исключением радикалов -CO-R5;

могут быть получены, например, в соответствии со способом, заключающимся в том, что включает следующие последовательные стадии:

1) обработку в апротонном растворителе, таком как дихлорметан или диметилформамид, п-нитрофенилкарбонатной смолы Ванга (Wang) большим избытком симметричного диамина R1-NH₂;

2) обработку в апротонном растворителе, таком как дихлорметан или диметилформамид, смолы, выделенной после стадии (1), ароматическим изотиоцианатом общей формулы R2-N=C=S, в которой радикал R2 имеет такие же значения, как и в общей формуле (I)a;

3) обработку в апротонном растворителе, таком как диоксан или диметилформамид, смолы, полученной на стадии (2), соединением общей формулы (III)

в которой радикалы R3 и R4 имеют такие же значения, как и в общей формуле (I)a;

4) расщепление смолы в кислых условиях;

5) обработку в основных условиях продукта, полученного после стадии (4).

Получение п-нитрофенилкарбонатной смолы Ванга описано ниже в разделе, озаглавленном «ПОЛУЧЕНИЕ СОЕДИНЕНИЙ ДАННОГО ИЗОБРЕТЕНИЯ».

Для того чтобы иметь большой избыток на стадии (1) описанного выше способа, предпочтительно используют порядка 10-20 эквивалентов диамина R1-NH₂. Стадию (1) предпочтительно осуществляют при температуре окружающей среды. Стадию (3) осуществляют при температуре выше температуры окружающей среды, например, при температуре, составляющей диапазон 60-90°, используя порядка 2-5 эквивалентов соединения общей формулы (III). На стадии (4) кислые условия, например, могут быть созданы при использовании 50% смеси дихлорметан/трифторуксусная кислота, при этом указанные кислые условия предпочтительно поддерживают в течение порядка 1-2 часов. На стадии (5) основные условия, например, могут быть созданы при использовании насыщенного раствора гидрокарбоната натрия или при элюировании с картриджа из основной окиси алюминия.

В соответствии с одним из вариантов осуществления данного изобретения соединения общей формулы (I)b

в которой:

R1 представляет такие же радикалы, как и в общей формуле (I), за исключением радикалов типа -CH₂-A1-NH₂, в котором A1 представляет -(CH₂)_n-, -(CH₂)_n-O-(CH₂)_p-, аралкиленовый или циклоалкилалкиленовый радикал, n и р равны целым числам от 1 до 6, а также за исключением радикалов -C(R11)(R12)-CO-R10);

R2 представляет аминоалкилфенильный радикал;

R3 представляет такие же радикалы, как и в общей формуле (I), за исключением радикалов -СО-R5;

и R4 представляет такие же радикалы, как и в общей формуле (I);

могут быть, например, получены в соответствии со способом, заключающимся в том, что включает следующие последовательные стадии:

1) обработку в апротонном растворителе, таком как дихлорметан или диметилформамид, п-нитрофенилкарбонатной смолы Ванга избытком аминоалкиланилина общей формулы R2-NH₂, в которой радикал R2 имеет такие же значения, как и в общей формуле (I)b;

2) обработку в апротонном растворителе, таком как дихлорметан или диметилформамид, смолы, выделенной после стадии (1), ароматическим изотиоцианатом общей формулы, R1-N=C=S, в которой радикал R1 имеет такие же значения, как и в общей формуле (I)b;

3) обработку в апротонном растворителе, таком как диоксан или диметилформамид, смолы, полученной на стадии (2), соединением общей формулы (III)

в которой радикалы R3 и R4 имеют такие же значения, как и в общей формуле (I)b;

4) расщепление смолы в кислых условиях;

5) обработку в основных условиях продукта, полученного после стадии (4).

Для того чтобы иметь избыток на стадии (1) описанного выше способа, предпочтительно используют порядка 5-10 эквивалентов аминоалкиланилина. Стадию (1) предпочтительно осуществляют при температуре окружающей среды. Стадию (3) осуществляют при температуре выше температуры окружающей среды, например при температуре, составляющей диапазон 60-90°, используя порядка 2-5 эквивалентов соединения общей формулы (III). На стадии (4) кислые условия, например, могут быть созданы при использовании смеси 50% дихлорметан/трифторуксусная кислота, при этом указанные кислые условия предпочтительно поддерживают в течение порядка 1-2 часов. На стадии (5) основные условия, например, могут быть созданы при использовании насыщенного раствора гидрокарбоната натрия или при элюировании с картриджа из основной окиси алюминия.

В соответствии с другим вариантом осуществления данного изобретения соединения общей формулы (I)с

в которой:

R1 представляет радикал -CH₂-A1-NH₂, в котором A1 представляет -(CH₂)_n-, -(CH₂)_n-O-(CH₂)_p-, аралкиленовый или циклоалкилалкиленовый радикал, n и р равны целым числам от 1 до 6;

R2 представляет такие же радикалы, как и в общей формуле (I);

R3 представляет радикал -СО-R5;

и R4 и R5 представляет такие же радикалы, как и в общей формуле (I);

могут быть получены в соответствии со способом, заключающимся в том, что включает следующие последовательные стадии:

1) обработку в апротонном растворителе, таком как дихлорметан или диметилформамид, п-нитрофенилкарбонатной смолы Ванга большим избытком симметричного диамина общей формулы R1-NH₂, в которой радикал R1 имеет такие же значения, как и в общей формуле (I)с;

2) обработку в апротонном растворителе, таком как дихлорметан или диметилформамид, смолы, выделенной после стадии (1), ароматическим изотиоцианатом общей формулы, R2-N=C=S, в которой радикал R2 имеет такие же значения, как и в общей формуле (I)с;

3) обработку в апротонном растворителе, таком как диоксан или диметилформамид, смолы, полученной на стадии (2), кислотой общей формулы (IV)

в которой радикал R4 имеет такие же значения, как и в общей формуле (I)с;

4) пептидное связывание;

5) расщепление смолы в кислых условиях;

6) обработку в основных условиях продукта, полученного после стадии (5).

Для того чтобы иметь большой избыток на стадии (1) описанного выше способа, предпочтительно используют порядка 10-20 эквивалентов симметричного диамина. Стадию (1) предпочтительно осуществляют при температуре окружающей среды. Стадию (3) осуществляют при температуре выше температуры окружающей среды, например при температуре, составляющей диапазон 60-90°, используя порядка 2-5 эквивалентов кислоты общей формулы (IV). Пептидное связывание на стадии (4) осуществляют, например, в ДМФ, используя связующие агенты, такие как, например, дициклогексилкарбодиимид (DCC),

диизопропилкарбодиимид (DIC),

смесь DIC/N-гидроксибензотриазол (HOBt),

гексафторфосфат бензотриазолилокситрис(диметиламино)фосфония (PyBOP),

гексафторфосфат 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (HBTU) или

тетрафторборат 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (TBTU), и аминированные соединения. Связующие агенты предпочтительно используют в количестве 4-5 эквивалентов, как с аминированными соединениями, и реакция происходит при температуре порядка температуры окружающей среды в течение порядка 1-24 часов. На стадии (5) кислые условия, например, могут быть созданы при использовании 50% смеси дихлорметан/трифторуксусная кислота, при этом указанные кислые условия предпочтительно поддерживают в течение порядка 1-2 часов. На стадии 6) основные условия, например, могут быть созданы при использовании насыщенного раствора гидрокарбоната натрия или при элюировании с картриджа из основной окиси алюминия.

В соответствии со следующим вариантом осуществления данного изобретения соединения общей формулы (I)d

в которой:

R1 представляет такие же радикалы, как и в общей формуле (I), за исключением радикалов типа -CH₂-A1-NH₂, в которых A1 представляет -(CH₂)_n-, -(CH₂)_n-O-(CH₂)_p-, аралкиленовый или циклоалкилалкиленовый радикал, n и р равны целым числам от 1 до 6, а также за исключением радикалов -C(R11)(R12)-CO-R10;

R2 представляет аминоалкилфенильный радикал;

R3 представляет радикал -СО-R5;

и R4 и R5 представляет такие же радикалы, как и в общей формуле (I);

могут быть получены в соответствии со способом, заключающимся в том, что включает следующие последовательные стадии:

1) обработку в апротонном растворителе, таком как дихлорметан или диметилформамид, п-нитрофенилкарбонатной смолы Ванга избытком аминоалкиланилина общей формулы R2-NH₂, в которой радикал R2 имеет такое же значение, как и в общей формуле (I)d;

2) обработку в апротонном растворителе, таком как дихлорметан или диметилформамид, смолы, выделенной после стадии (1), изотиоцианатом общей формулы R1-N=C=S, в которой радикал R1 имеет такое же значение, как и в общей формуле (I)d;

3) обработку в апротонном растворителе, таком как диоксан или диметилформамид, смолы, полученной на стадии (2), кислотой общей формулы (IV)

в которой радикал R4 имеет такое же значение, как и в общей формуле (I)d;

4) пептидное связывание;

5) расщепление смолы в кислых условиях;

6) обработку в основных условиях продукта, полученного после стадии (5).

Для того чтобы иметь избыток на стадии (1) описанного выше способа, предпочтительно используют порядка 5-10 эквивалентов аминоалкиланилина. Стадию (1) предпочтительно осуществляют при температуре окружающей среды. Стадию (3) осуществляют при температуре выше температуры окружающей среды, например при температуре, составляющей диапазон 60-90°, используя порядка 2-5 эквивалентов кислоты общей формулы (IV). Пептидное связывание на стадии (4) осуществляют, например, в ДМФ, используя связующие агенты, такие как, например,

дициклогексилкарбодиимид (DCC), диизопропилкарбодиимид (DIC),

смесь DIC/N-гидроксибензотриазол (HOBt),

г