Способ получения 2-(n-(1-адамантил)бензил)тио-6-метилпиримидин-4(3н)-она

Способ получения 2-(n-(1-адамантил)бензил)тио-6-метилпиримидин-4(3н)-она

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Предлагаемое изобретение относится к области синтеза гетероциклических соединений конкретно к способу получения 2-(n-(1-адамантил)тио-6-метилпиримидин-4(3Н)-она формулы

который может найти применение как полупродукт для синтеза лекарственных препаратов.

Известен способ получения веществ, сходных по структуре, S-производных 2-тиоурацила реакцией различных 5,6-замещенных 2-тиоурацилов с бензил(пиридиноил)бромидами в среде этанола при температуре кипения растворителя в течение полутора часов приводит к получению S-бензил(пиридиноил)производных 5,6-замещенных 2-тиоурацилов. (Пат. 5981537 США, МПК⁶ А 61 К 31/505, С 07 D 413/00. Pyrimidine-thioalkyl and alkylether compounds / Pharmacia and Upion Co., Nugent Richard F., Schlachther Stephen T., Pa. - 1999)

Известен способ получения S-производных 2-тиоурацила из 6-метил-2-тиоурацила в среде N,N-диметилформамида в присутствии К₂СО₃ при температуре 75-80°С (Новиков М.С., Озеров А.А., Брель А.К., Навроцкий М. Б., Сим О.Г. Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных материалов: сб. науч. Трудов / ВолгГТУ. - Волгоград, 2002. - С.53-56).

Данные способы имеют существенные недостатки. Во-первых, данные способы не обеспечивают высокого выхода продуктов реакции (46-73%), а во-вторых, используется продолжительное нагревание реакционной смеси при достаточно высоких температурах.

Соединение предлагаемой структуры в литературных и патентных источниках не обнаружено.

Задачей предлагаемого технического решения является разработка технологичного способа получения 2-(n-(1-адамантил)тио-6-метилпиримидин-4(3Н)-она, позволяющего проводить синтез в мягких условиях с использованием дешевых исходных соединений и получать 2-(n-(1-адамантил)тио-6-метилпиримидин-4(3Н)-он с практически количественным выходом.

Техническим результатом является получение нового соединения с практически количественным выходом.

Предлагаемый технический результат достигается в способе получения 2-(n-(1-адамантил)тио-6-метилпиримидин-4(3Н)-она формулы

заключающемся в растворении 6-метил-2-тиоурацила в водном растворе едкого натра при мольном соотношении 6-метил-2-тиоурацил:едкий натр 1:1.1 с получением S-натриевой соли 6-метил-2-тиоурацила, которая подвергается взаимодействию с n-(1-адамантил)бензилбромидом при мольном соотношении 1:1.1 соответственно при температуре 30-50°С в течение 15-30 мин в среде диоксана.

Сущностью предлагаемого способа является нуклеофильное замещение атома галогена в n-(1-адамантил)бензилбромиде анионом 2-тиоурацила, с образованием целевого продукта с практически количественным выходом (91-97%).

Применение едкого натра в предлагаемом процессе необходимо для переведения исходного 6-метил-2-тиоурацила в водорастворимую натриевую соль. Указанные интервалы температуры и продолжительности реакции выбраны, исходя из того, что при температуре меньше 30°С и времени проведения реакции менее 15 мин, необходимый выход 2-(n-(1-адамантил)тио-6-метилпиримидин-4(3Н)-она не достигается, а при температуре выше 50°С и времени проведения реакции более 30 мин, увеличение выхода не наблюдается. Предложенный способ отличается тем, что в среде диоксана из S-натриевой соли 6-метил-2-тиоурацила генерируется анион 2-тиоурацила. При выборе растворителя для проведения реакции 6-метил-2-тиоурацила с n-(1-адамантил)бензилбромидом нами были учтены следующие требования: создание гомогенной реакционной массы, поддержание необходимого температурного режима и полярность растворителя. Всем этим требованиям отвечает диоксан, в нем хорошо растворимы все реагенты, есть возможность для поддержания температуры 30-50°С, а также он достаточно полярен для того, чтобы в его среде генерировался анион 2-тиоурацила.

Предлагаемый способ осуществляется следующим образом.

В водном растворе едкого натра растворяют 6-метил-2-тиоурацил при мольном соотношении 6-метил-2-тиоурацил : едкий натр 1:1.1 с получением S-натриевой соли 6-метил-2-тиоурацила, которая подвергается взаимодействию с n-(1-адамантил)бензилбромидом при мольном соотношении 1:1.1 соответственно в среде диоксана при температуре 30-50°С в течение 15-30 мин.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Синтез 2-(n-(1-адамантил)тио-6-метилпиримидин-4(3Н)-она.

Пример 1.

В 7 мл воды растворяют 0.46 г (11.6 ммоль) едкого натра и 1.5 г (10.6 ммоль) 6-метил-2-тиоурацила. К раствору добавляют 7 мл диоксана и по каплям раствор 1.45 г (11.6 ммоль) n-(1-адамантил)бензилбромида в 4.2 мл диоксана. Мольное соотношение едкий натр: 6-метил-2-тиоурацил: n-(1-адамантил)бензилбромид 1.1:1.0:1.1 соответственно. Смесь перемешивают 15 мин при 50°С. После охлаждения выпавший осадок отфильтровывают, промывают холодной водой, сушат и перекристаллизовывают из бензола. Выход 2-(n-(1-адамантил)тио-6-метилпиримидин-4(3Н)-она 2.5 г (97%), белые кристаллы, т.пл. 162-164°С. Спектр ПМР, δ, м. д.: 1.65-1.8 м (15 Н, адамантильные); 2.15с (3 Н, СН₃); 4.25с (2 Н, SCH₂); 5. 95с (1Н, Н-5); 7.2-7.4 м (4Н, ароматические); 12.5 с (1Н, NH).

Пример 2.

В 7 мл воды растворяют 0.46 г (11.6 ммоль) едкого натра и 1.5 г (10.6 ммоль) 6-метил-2-тиоурацила. К раствору добавляют 7 мл диоксана и по каплям раствор 1.45 г (11.6 ммоль) n-(1-адамантил)бензилбромида в 4.2 мл диоксана. Мольное соотношение едкий натр: 6-метил-2-тиоурацил: n-(1-адамантил)бензилбромид 1.1:1.0:1.1 соответственно. Смесь перемешивают 20 мин при 40°С. После охлаждения выпавший осадок отфильтровывают, промывают холодной водой, сушат и перекристаллизовывают из бензола. Выход 2-(n-(1-адамантил)тио-6-метилпиримидин-4(3Н)-она 2.4 г (94%).

Пример 3.

В 7 мл воды растворяют 0.46 г (11.6 ммоль) едкого натра и 1.5 г (10.6 ммоль) 6-метил-2-тиоурацила. К раствору добавляют 7 мл диоксана и по каплям раствор 1.45 г (11.6 ммоль) n-(1-адамантил)бензилбромида в 4.2 мл диоксана. Мольное соотношение едкий натр : 6-метил-2-тиоурацил : n-(1-адамантил)бензилбромид 1.1:1.0:1.1 соответственно. Смесь перемешивают 30 мин при 30°С. После охлаждения выпавший осадок отфильтровывают, промывают холодной водой, сушат и перекристаллизовывают из бензола. Выход 2-(n-(1-адамантил)тио-6-метилпиримидин-4(3Н)-она 2.35 г (91%).

Как следует из представленных примеров, предложенный нами способ получения 2-(n-(1-адамантил)тио-6-метилпиримидин-4(3Н)-она является технологичным, позволяет получать указанное соединение с практически количественным выходом.

Способ получения 2-(n-(1-адамантил)бензил)тио-6-метилпиримидин-4(3Н)-она формулы

заключающийся в растворении 6-метил-2-тиоурацила в водном растворе едкого натра при мольном соотношении 6-метил-2-тиоурацил: едкий натр 1:1,1 с получением S-натриевой соли 6-метил-2-тиоурацила, которая подвергается взаимодействию с n-(1-адамантил)бензилбромидом при мольном соотношении 1:1,1 соответственно при температуре 30-50°С в течение 15-30 мин в среде диоксана.