2285521 - Ингибиторы фосфатаз cdc25

Ингибиторы фосфатаз cdc25

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к области органической химии и медицины и касается новых производных амидинов, обладающих свойством ингибиторов фосфатаз, а также фармацевтической композиции, включающей указанные соединения. Изобретение обеспечивает повышение эффективности лечения. 3 н.п. ф-лы, 1 ил.

Реферат

Настоящее изобретение касается новых ингибиторов фосфатаз cdc25, в частности фосфотазы cdc25-C.

Контроль перехода между различными фазами клеточного цикла во время митоза или мейоза обеспечивается комплексом белков, ферментативная активность которых связана с различными стадиями фосфорилирования. Эти стадии контролируются двумя большими классами ферментов: киназами и фосфатазами.

Синхронизация различных фаз клеточного цикла позволяет, таким образом, реорганизовывать архитектуру клетки во время каждого цикла в живой природе в целом (микроорганизмы, дрожжи, позвоночные, растения). Среди киназ главную роль в контроле клеточного цикла играют циклинзависимые киназы (CDKs). Их активность регулируется ассоциациями их молекул с другими белками, называемыми циклинами. Кроме того, эндогенные ингибиторы способны предупреждать такую активность. Ряд ингибиторов этой группы уже идентифицирован и изучен в различных терапевтических областях, таких как онкология, для предупреждения деления опухолевых клеток (McDonald et el-Deiry, Int.J.Oncol. (2000), 16, 871-886) или нейробиология, для предупреждения естественного или химически индуцированного апоптоза нормальных клеток (например, нейронов) (ср. Maas et coll., J.Neurochem. (1998), 70, 1401-1410, Park et coll., J. Neurosci. 17, 1256-1270).

Кроме того, ферментативная активность указанных различных CDK контролируется двумя другими семействами ферментов, которые имеют противоположное действие (Jessus et Ozon, Prog. Cell Cycle Res. (1995), 1, 215-228). В первую входят киназы, такие как Weel и Miki, которые инактивируют CDK путем фосфорилирования некоторых аминокислот (Den Haese et coll., Mol. Biol. Cell(1995), 6, 371-385). Во вторую входят фосфатазы, такие как cdc25, которые активируют CDK путем дефосфорилирования остатков тирозина и треонина CDK (Gould et coll., Science (1990), 250, 1573-1576). Дефосфорилирование происходит благодаря взаимодействию белок/белок между циклином и cdc25 на первом этапе, затем на втором этапе CDK является мишенью этого комплекса (Morris et Divita, J.Mol. Biol. (1999), 286, 475-487). Кроме того, сам циклин В фосфорилируется киназой cdc2 (cdk1), с которой он связан (Borgne et coll., Biol.Chem. (1999), 274, 11977-11986).

Если для дрожжей описана только одна форма cdc25, то белки cdc25 человека кодирует группа из трех генов cdc25-A, cdc25-B и cdc25-C. Кроме того, были идентифицированы варианты, полученные в результате альтернативного сплайсинга гена cdc25-B: речь идет о cdc25B1, cdc25B2, cdc25B3 (Baldin et coll., Oncogene (1997), 14, 2485-2495). Белки, кодированные этими вариантами, могли быть локализованы в клетке различным образом (Davezac et coll. Oncogene (2000), 19, 2179-2185). Активность cdc25 регулируют киназы cdc2 и cdck2. Но при отсутствии киназы cdc2 активность cdc25 может регулироваться другими киназами (Izumi et Maller, Mol. Biol. Cell (1995), 6, 215-226). Среди последних белок chkl фосфорилирует cdc25-C по серину в положении 216, что увеличивает его аффинность к протеину шаперону 14-3-3. Эта связь нейтрализует cdc25-C и, следовательно, удерживает фермент cdk1 в фосфорилированном и потому инактивном состоянии, не позволяя начаться митозу. Протеин шаперон позволяет комплексу переходить в цитоплазму благодаря протеиновому звену экспорта ядра (Lopez-Girona et coll., Nature (1999), 397, 172-175).

Химический ингибитор chkl (SB-218070) позволяет клетке продолжать ее клеточный цикл, несмотря на повреждение ДНК. Этот аспект позволяет повысить эффективность некоторых цитотоксических соединений, таких как камптотецин (Jackson et coll., Canser Res. (2000), 60, 566-572).

Первоначально роль фосфотаз cdc25 в онкогенезе была описана группой Beach, показавшей, что cdc25A и cdc25B во взаимодействии с Ha-RASG12V образуют локусы (foci) после трансфекции нормальных клеток (Galactionov et coll., Science (1995), 269, 1575-1577). Трансформирующая активность cdc25A и cdc25B наблюдается также, когда трансфекция происходит в клетках, потерявших ген подавления опухолей RB1. Кроме того, экспрессия генов cdc25-A и cdc25-B, вероятно, находится под прямым контролем онкогена с-Мус (Galaktionov et coll., Nature (1996), 382, 511-517). И наоборот, фосфотаза cdc25-C, вероятно, не контролируется последним.

Повышенная экспрессия cdc25 и, главным образом, cdc25-A вероятно препятствует остановке клеткой ее клеточного цикла в случае агрессивного воздействия на геном и, таким образом, уклонению от возможного процесса репарации (Mailand et coll., Science (2000), 288, 1425-1429).

К тому же повышенная экспрессия различных форм cdc25 в настоящее время выявлена в многочисленных сериях опухолей человека:

- Рак груди: измерение с помощью riboprobe показывает, что 32% опухолей имеют повышенную экспрессию cdc25-B. Повышенная экспрессия cdc25-A установлена примерно в 50% рака груди и ассоциируется с неблагоприятным прогнозом (Cangi et all, Résumé 2984, AACR meeting San Francisco, 2000).

- Лимфомы: в циркулирующих лимфоцитах экспрессия РНК cdc25-В1 и -В3 была выявлена с помощью RT-PCR, тогда как экспрессия cdc25-A, -В2 и -С была очень слабой или не поддавалась выявлению. Напротив, анализ этих генов в неходжкинских лимфомах показывает высокую экспрессию cdc25-A и -В примерно в 35% опухолей. Варианты cdc25-B1 и -В3 были выявлены во всех исследованных опухолях. Напротив, экспрессия cdc25-C остается очень слабой во всех пробах (Hernandez et all, Int.J. Cancer (2000), 89, 148-152). Важно отметить корреляцию экспрессии таких белков, как myc и cdc25. Повышенную экспрессию с-myc демонстрируют также 26 из 35 (74%) неходжкинских лимфом с повышенной степенью cdc25-B. Напротив, 27 из 28 (96%) опухолей с низкой степенью экспрессии cdc25-B не обнаруживают поддающийся выявлению с-myc (Р<0,0001). В связи с этим можно предположить, что экспрессия cdc25, связанная с экспрессией myc, может участвовать в развитии лимфом такого типа (Hernandez et all, Cancer Res.(1998), 58, 1762-1767).

- Рак головы и шеи: Gasparotto et all отмечают, что в 20 опухолях, исследованных с помощью количественного RT-PCR, наблюдалась повышенная экспрессия cdc25-A и -В, в то время как экспрессия cdc25-C выражена очень слабо (Gasparotto et all, Cancer Res.(1997), 57, 2366-2368).

Кроме того, группа E.Sausville сообщает об обратной корреляции между уровнем экспрессии cdc25-B на планшете с 60 линиями и их чувствительностью к ингибиторам CDK, таким как оломуцин или флавопиридол, что наводит на мысль о том, что присутствие cdc25 может вызвать сопротивляемость к некоторым противоопухолевым агентам и более конкретно к ингибиторам CDK (Hose et all, Proceeding of AACR, Abstract 3571, San Francisco, 2000).

Витамин К3, называемый также менадионом, был первым селективным ингибитором фосфатазы cdc25 (Ham et all, Bioorg. Med. Спет.Lett. (1998) 8, 2507-2510). Впоследствии были обнаружены другие ингибиторы cdc25, обладающие ингибиторной активностью микромолярного порядка в отношении рекомбинантных ферментов. Среди таких продуктов можно назвать:

1. Аналоги нафтохинонов, являющиеся производными менадиона (Ham et all, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1998) 8, 2507-2510).

2. Cpd5, являющийся тиолалкильным производным витамина К (Tamura et all, Cancer Res. (2000), 60, 1317-1325). Константы ингибирования (Kis), измеренные на cdc25-A, -B2 и -С, составляют 15, 1,7 и 1,3 мкмоль соответственно.

3. 4-(бензил-(2-[(2,5-дифенилоксазол-4-карбонил) амино]этил)карбамоил)-2-деканоиламинобутановая кислота, называемая также SC-альфа-альфа-дельта 9 (Tamura et all, Oncogene (1999), 18, 6989-6996).

4. Некоторые из соединений из библиотеки Ugi, содержащие группы, имитирующие фосфаты, являются неконкурентными ингибиторами cdc25-A, которые не действуют на активный сайт. Наиболее активное соединение имеет CI₅₀ порядка 0,5 мкМ, и интерактивный сайт в настоящее время находится в процессе идентификации (Bergnes et all, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1999), 9, 2849-2854).

5. Производные хинолин-4-она и 1,7-нафтиридин-4-она. Некоторые из этих соединений являются одновременно ингибиторами cdc25, а также cdc2 (el-Subbagh et all, Arch. Pharm. (WeinheimJ (1999), 332, 19-24).

6. Дизидиолид и производные, содержащие группу γ-гидроксибутенолида. Эффективность этих соединений обсуждается в документе Blanchard et all, Bioorg. Med. Chem.Lett. (1999), 9, 2537-2538.

7. Некоторые 5-замещенные 2-бромоиндоло[3,2-b]хиноксалины. Некоторые из этих соединений являются одновременно ингибиторами cdc25, а также cdc2 (Abadi et all, Arch. Pharm. (Weinheim.) (1998), 331, 352-358).

В заявке РСТ WO 00/17190 описаны производные амидинов, которые ингибируют NO-синтазы и улавливают свободные радикалы. Указанные соединения обладают в связи с этим многочисленными фармакологическими свойствами, и можно рассматривать их применение для лечения многих патологий, главным образом в области неврологии. Упрощенной общей формулой этих соединений может быть общая формула (ЕТ1):

в которой

А обозначает радикал, улавливающий свободные радикалы, например замещенный фенил;

Х и Y являются связующими звеньями, например, алкиленовыми, алкиленкарбонильными, карбонилалкиленовыми радикалами;

R обозначает Н или алкил;

В обозначает карбоциклический или гетероциклический арильный радикал и предпочтительно 2-тиенил.

Изобретение касается новых ингибиторов cdc25 и, в частности, cdc25-C общей формулы (I), охарактеризованной ниже. Эти соединения могут применяться в качестве лекарственных средств для лечения следующих заболеваний/нарушений:

- ингибирование опухолевой пролиферации, отдельно или в сочетании с другими видами лечения;

- ингибирование пролиферации нормальных клеток, отдельно или в сочетании с другими видами лечения;

- предупреждение спонтанного облысения;

- предупреждение облысения, вызванного экзогенными продуктами;

- предупреждение облысения вследствие облучения;

- предупреждение апоптоза, спонтанного или индуцированного в нормальных клетках;

- предупреждение мейоза и оплодотворения;

- предупреждение созревания ооцитов;

- всех заболеваний/всех нарушений, связанных с отсроченным применением ингибиторов CDK, и, в частности, пролиферативных неопухолевых заболеваний (например, ангиогенез, псориаз или рестеноз), пролиферативных опухолевых заболеваний, паразитологии (пролиферация protozoae), вирусных инфекций, нейродегенеративных заболеваний, миопатий;

- всех заболеваний/всех нарушений, связанных с клиническим применением витамина К и его производных.

Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению, благодаря своим свойствам ингибирования фосфатаз cdc25, могут также применяться для ингибирования пролиферации микроорганизмов, в частности дрожжей. Одним из преимуществ этих соединений является их низкая токсичность для здоровых клеток.

Таким образом, заявителем было неожиданно обнаружено, что соединения общей формулы (I)

в которой А обозначает радикал (А1)

в котором две из групп R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ обозначают атомы водорода, а три другие независимо выбирают из атома водорода, атома галогена и радикалов: алкильного, гидрокси, алкокси, алкилкарбонилокси, алкилтио или NR⁶R⁷, при условии, что:

- или R¹ и один из R² и R⁴ независимо выбирают из гидроксила, алкилкарбонилокси и NR⁶R⁷;

- или R² и один из R³ и R⁵ независимо выбирают из гидроксила, алкилкарбонилокси и NR⁶R⁷;

- или R⁴ и один из R³ и R⁵ независимо выбирают из гидроксила, алкилкарбонилокси и NR⁶R⁷;

- или один из R¹, R³ и R⁵ независимо выбирают из гидроксила, алкилкарбонилокси и NR⁶R⁷; и остаток B-N(W)-X-Y связан с радикалом А через атом азота;

причем R⁶ и R⁷ обозначают независимо в каждом случае их присутствия атом водорода или алкильный радикал, или R⁶ и R⁷образуют вместе с атомом азота 4-7-членный гетероцикл, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, причем звенья, необходимые для образования гетероцикла, выбирают независимо из радикалов -CR⁸R⁹-, -O-, -S- и -NR¹⁰-, при этом R⁸ и R⁹ обозначают независимо в каждом случае их присутствия атом водорода или радикал: алкильный, алкокси, бензилоксикарбониламино или диалкиламино, и R¹⁰ независимо обозначает в каждом случае своего присутствия атом водорода или алкильный радикал,

или А обозначает радикал (А2)

в котором:

- или R¹¹ и один из R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ обозначают гидроксильные радикалы, тогда как другие радикалы, выбранные из R¹³, R¹⁴ и R¹⁵, а также R¹⁶ обозначают атомы водорода,

- или R¹² и R¹⁶ обозначают гидроксильные радикалы, тогда как R¹¹, R¹³, R¹⁴, и R¹⁵ обозначают атомы водорода;

В обозначает радикал -СО-, -NH-CO-(СН₂)_n- или -(СН₂)_p-, причем n обозначает целое число от 0 до 3 и р обозначает целое число от 0 до 1;

W обозначает атом водорода или алкильный радикал;

X обозначает радикал -(CH₂)_q-, -(CH₂)_q-NH- или -СО-(СН₂)_r-, причем q обозначает целое число от 1 до 6 и r обозначает целое число от 0 до 6;

или группа B-N(W)-X-Y обозначает радикал

в котором В то же, что охарактеризовано выше, t обозначает целое число от 0 до 2, s обозначает целое число от 0 до 1 и R¹⁷ и R¹⁸ обозначают радикалы, выбранные независимо из атома водорода и алкильного радикала;

и:

- если Х обозначает радикал -(CH₂)_q- или -СО-(СН₂)_r-, то Y обозначает радикал

в котором R¹⁹ обозначает атом водорода, атом галогена, радикал нитро, алкил, алкилтио, NR²¹R²², -SO₂-NR²³R²⁴, -NH-SO₂-R²⁵или -О-Р(О)(OR²⁶)(OR²⁷),

при этом R²¹ и R²² независимо обозначают атом водорода или алкильный радикал,

R²³ и R²⁴ независимо обозначают атом водорода или алкильный радикал, или R²³ и R²⁴ обозначают вместе с атомом азота, с которым они связаны, 5-7-членный гетероцикл, дополнительные звенья которого выбирают независимо из -CHR²⁸-, -NR²⁹-, -О- и -S-, причем R²⁸ и R²⁹ обозначают независимо в каждом случае своего присутствия атом водорода или алкильный радикал,

R²⁵ при этом обозначает алкил, галогеналкил или один из радикалов, выбранный из арила, гетероарила, аралкила или гетероаралкила, арильное или гетероарильное ядро которого возможно замещено одним или несколькими радикалами, независимо выбранными из атома галогена и алкила, галогеналкила, гидроксила, алкоксила или нитрогруппы, что не относится к возможным атомам азота гетероарильного ядра, возможные заместители которых выбирают из алкильных радикалов,

R²⁶ и R²⁷ при этом независимо выбирают из алкильных радикалов, и R²⁰ обозначает атом водорода, атом галогена или алкил, алкокси или алкилтио,

или Y обозначает радикал (Т), представленный ниже

в котором R²⁰ обозначает атом водорода или алкил, алкокси или алкилтио,

- если Х обозначает радикал -(CH₂)_q-NH- или если группа

B-N(W)-X-Y обозначает радикал

то Y обозначает только радикал -SO₂-R³⁰, в котором R³⁰обозначает алкильный, галогеналкильный радикал или один из радикалов, выбранных из арила, гетероарила, аралкила или гетероаралкила, арильное или гетероарильное ядро которого возможно замещено одним или несколькими радикалами, выбранными независимо из атома галогена и алкила, галогеналкила, гидроксила, алкоксила или нитрогруппы, что не относится к возможным атомам азота гетероарильного ядра, возможные заместители которых выбирают из алкильных радикалов,

при дополнительном условии, что если группа B-N(W)-X-Y обозначает радикал

то В обозначает только радикал -СО- или -(CH₂)-;

или фармацевтически приемлемые соли соединений общей формулы (I), определенной выше,

являются ингибиторами фосфатаз cdc25 и, в частности, ингибиторами фосфатазы cdc25-C и, следовательно, могут применяться для получения лекарственного средства, предназначенного для ингибирования фосфатаз cdc25 и, в частности, фосфатазы cdc25-C.

Под алкилом, если иные уточнения отсутствуют, подразумевают алкильный радикал, линейный или разветвленный, содержащий от 1 до 12 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 10 атомов углерода и более предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода. Под алкенилом, если иные уточнения отсутствуют, подразумевают алкильный радикал, линейный или разветвленный, содержащий от 1 до 6 атомов углерода и имеющий, по меньшей мере, одну ненасыщенность (двойную связь). Под алкинилом, если иные уточнения отсутствуют, подразумевают алкильный радикал, линейный или разветвленный, содержащий от 1 до 6 атомов углерода и имеющий, по меньшей мере, одну двойную ненасыщенность (тройную связь). Под карбоциклическим или гетероциклическим арилом подразумевают карбоциклическую или гетероциклическую систему, содержащую, по меньшей мере, один ароматический цикл, причем система называется гетероциклической, если, по меньшей мере, один из циклов, из которых она состоит, содержит гетероатом (О, N или S); если карбоциклический или гетероциклический арильный радикал называют замещенным, при условии, что иные уточнения отсутствуют, то подразумевают, что этот карбоциклический или гетероциклический арильный радикал замещен от 1 до 3 раз, предпочтительно от 1 до 2 раз не атомом водорода, а другими радикалами, которые, если они не уточнены, выбирают из атома галогена и алкильного или алкоксильного радикалов; кроме того, если иные уточнения отсутствуют, под арилом подразумевают только карбоциклический арил. Под галогеналкилом подразумевают алкильный радикал, по меньшей мере, один из атомов водорода которого (и возможно все) заменен на атом галогена.

Под радикалами алкилтио, алкокси, галогеналкильным, галогеналкокси, аминоалкильным, алкенильным, алкинильным, аралкильным подразумевают соответственно радикалы алкилтио, алкокси, галогеналкильный, галогеналкокси, аминоалкильный, алкенильный, алкинильный, аралкильный, в которых алкильный радикал имеет значение, указанное выше.

Под линейным или разветвленным алкилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, подразумевают, в частности, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил, пентил, неопентил, изопентил, гексил, изогексил. Под карбоциклическим арилом подразумевают, в частности, фенильный и нафтильннй радикалы. Под гетероциклическим арилом или гетероарилом подразумевают, в частности, тиенил, имидазолил, тиазолил, оксазолил и пиридил. Наконец, под галогеном подразумевают атомы фтора, хлора, брома или йода.

Под фармацевтически приемлемой солью подразумевают, в частности, соли присоединения с неорганическими кислотами, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, сульфат, фосфат, дифосфат и нитрат, или с органическими кислотами, такие как ацетат, малеат, фумарат, тартрат, сукцинат, цитрат, лактат, метансульфонат, п-толуолсульфонат, памоат и стеарат.К настоящему изобретению относятся также в случае, если они являются приемлемыми, соли, полученные с такими основаниями, как гидроксид натрия или калия. В отношении других примеров фармацевтически приемлемых солей можно обратится к "Salt selection for basic drugs", Int.J.Pharm. (1986), 33, 201-217.

В некоторых случаях соединения согласно настоящему изобретению могут содержать асимметричные атомы углерода. Следовательно, соединения согласно настоящему изобретению имеют две возможные энантиомерные формы, т.е. конфигурации "R" и "S". К настоящему изобретению относятся обе энантиомерные формы и все комбинации этих форм, включая рацемические смеси "RS". В целях упрощения, если ни одна специфическая конфигурация не указана в структурных формулах, следует понимать, что присутствуют обе энантиомерные формы и их смеси.

Предпочтительно соединения общей формулы (I) согласно изобретению отвечают одной из следующих характеристик:

- А обозначает радикал (А1)

в котором две из групп R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ обозначают атомы водорода, а три другие независимо выбраны из атома водорода, атома галогена и алкила, алкилкарбонилокси, гидроксила, алкоксила или NR⁶R⁷, при условии, что:

- или R¹ и один из R² и R⁴ независимо выбирают из гидроксила, алкилкарбонилокси и NR⁶R⁷;

- или R² и один из R³ и R⁵ независимо выбирают из гидроксила, алкилкарбонилокси и NR⁶R⁷;

- или R⁴ и один из R³ и R⁵ независимо выбирают из гидроксила, алкилкарбонилокси и NR⁶R⁷;

при этом R⁶ и R⁷ обозначают независимо в каждом случае их присутствия атом водорода или алкильный радикал, или R⁶ и R⁷образуют вместе с атомом азота 5-7-членный гетероцикл, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, причем звенья, необходимые для образования гетероцикла, выбирают независимо из радикалов -CR⁸R⁹-, -О-, -S- и -NR¹⁰-, при этом R⁸ и R⁹ обозначают независимо в каждом случае их присутствия атом водорода или алкильный или алкоксильный радикал, и R¹⁰ независимо обозначает в каждом случае своего присутствия атом водорода или алкильный радикал,

или же А обозначает радикал (А2)

в котором:

- или R¹¹ и один из R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ обозначают гидроксил, тогда как другие радикалы, выбранные из R¹³, R¹⁴ и R¹⁵, а также R¹⁶обозначают атомы водорода,

- или R¹² и R¹⁶ обозначают гидроксил, тогда как R¹¹, R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ обозначают атомы водорода;

- В обозначает радикал -СО-, -NH-CO-(CH₂)_n- или -(СН₂)_р-, причем n обозначает целое число от 0 до 2; и р обозначает целое число от 0 до 1;

- W обозначает атом водорода или алкильный радикал;

- Х обозначает радикал -(CH₂)_q-, -(CH₂)_q-NH- или -СО-(СН₂)_r-, причем q обозначает целое число от 1 до 4 и г обозначает целое число от 0 до 5;

или группа B-N(W)-X-Y обозначает радикал

в котором В имеет то же значение, что определено в общей формуле (I), t обозначает целое число от 0 до 2, s обозначает целое число от 0 до 1, R¹⁷ и R¹⁸ обозначают радикалы, независимо выбранные из атома водорода и алкильного радикала;

- если Х обозначает радикал -(CH₂)_q- или -СО-(СН₂)_r-, тогда Y обозначает радикал

в котором R¹⁹ обозначает атом водорода, атом галогена, радикал нитро, алкильный, алкилтио, NR²¹R²², -SO₂-NR²³R²⁴, -NH-SO₂-R²⁵ или -О-Р(О) (OR²⁶) (OR²⁷),

при этом R²¹ и R²² независимо обозначают атом водорода или алкильный радикал,

R²³ и R²⁴ независимо обозначают атом водорода или алкильный радикал или R²³ и R²⁴ обозначают вместе с атомом азота, с которым они связаны, 5-6-членный гетероцикл, дополнительные звенья которого выбраны независимо из -CHR²⁸-, -NR²⁹-, -О- и -S-, причем R²⁸ и R²⁹ обозначают независимо в каждом случае своего присутствия атом водорода или алкильный радикал,

R²⁵ при этом обозначает алкильный или арильный радикал, возможно замещенный одним или несколькими радикалами, выбранными из атома галогена и алкила, галогеналкила, алкоксила или нитрогруппы, что не относится к вероятным атомам азота гетероарильного ядра, возможные заместители которых выбирают из алкильных радикалов,

R²⁶ и R²⁷ при этом независимо выбирают из алкильных радикалов,

и R²⁰ обозначает атом водорода, или алкильный, или алкоксильный радикал,

или Y обозначает радикал формулы (Т)

в котором R²⁰ обозначает атом водорода или алкильный или алкоксильный радикал,

- если Х обозначает радикал -(CH₂)_q-NH-, или если группа В-N(W)-X-Y обозначает радикал

то Y обозначает радикал -SO₂-R³⁰, в котором R³⁰ обозначает алкильный, галогеналкильный радикал или один из радикалов, выбранных из арила, гетероарила, аралкила или гетероаралкила, арильное или гетероарильное ядро которых возможно замещено одним или несколькими радикалами, выбранными независимо из атома галогена и алкила, галогеналкила, алкоксила или нитрогруппы, что не относится к вероятным атомам азота гетероарильного ядра, возможные заместители которых выбирают из алкильных радикалов.

Более предпочтительно соединения общей формулы (I) согласно изобретению отвечают, по меньшей мере, один из следующих признаков:

- А обозначает радикал (А1)

- или R¹ и один из R² и R⁴ независимо выбирают из гидроксила, алкилкарбонилокси и NR⁶ R⁷;

- или R² и один из R³ и R⁵ независимо выбирают из гидроксила, алкилкарбонилокси и NR⁶R⁷;

- или R⁴ и один из R³ и R⁵ независимо выбирают из гидроксила, алкилкарбонилокси и NR⁶R⁷;

причем R⁶ и R⁷ обозначают независимо в каждом случае их присутствия атом водорода или алкильный радикал, содержащий от 1 до 3 атомов углерода, или R⁶ и R⁷ образуют вместе с атомом азота 5-6-членный гетероцикл, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, причем звенья, необходимые для образования гетероцикла, выбирают независимо из радикалов -CR⁸R⁹-, -О- и -NR¹⁰-, при этом R⁸ и R⁹обозначают независимо в каждом случае их присутствия атом водорода или алкильный или алкоксильный радикал, и R¹⁰ независимо обозначает в каждом случае своего присутствия атом водорода или алкильный радикал,

или А обозначает радикал (А2)

в котором:

- или R¹¹ и R¹⁵ обозначают гидроксил, тогда как R¹², R¹³, R¹⁴ и R¹⁶ обозначают атомы водорода,

- или R¹² и R¹⁶ обозначают гидроксил, тогда как R¹¹, R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ обозначают атомы водорода;

- W обозначает атом водорода или метильный или этильный радикал;

- Х обозначает радикал -(CH₂)_q-, -(CH₂)_q-NH- или -СО- (CH₂)_r-, причем q обозначает целое число от 1 до 3 и r обозначает целое число от 0 до 4;

или группа B-N(W)-X-Y обозначает радикал

в котором В обозначает то же, что в общей формуле (I), t обозначает целое число от 0 до 2, s обозначает целое число от 0 до 1, R¹⁷ и R¹⁸ обозначают радикалы, независимо выбранные из атома водорода и алкильного радикала, содержащего от 1 до 3 атомов углерода;

- если Х обозначает радикал -(CH₂)_q- или -СО-(СН₂)_r-, тогда Y обозначает радикал

в котором R¹⁹ обозначает радикал нитро, NR²¹R²², -SO₂-NR²³R²⁴, -NH-SO₂-R²⁵ или -О-Р(О) (OR²⁶) (OR²⁷),

при этом R²¹ и R²² независимо обозначают атом водорода или алкильный радикал,

R²³ и R²⁴ независимо обозначают атом водорода или алкильный радикал, или R²³ и R²⁴ обозначают вместе с атомом азота, с которым они связаны, 5-,6-членный гетероцикл, дополнительные звенья которого выбраны независимо из -CHR²⁸-, -NR²⁹-, -О- и -S-, причем R²⁸ и R²⁹ обозначают независимо в каждом случае своего присутствия атом водорода или алкильный радикал,

причем R²⁶ и R²⁷ при этом независимо выбирают из алкильных радикалов,

и R²⁰ обозначает атом водорода или алкильный радикал,

или Y обозначает радикал формулы (Т)

в которой R²⁰ обозначает атом водорода или алкильный радиал,

- если Х обозначает радикал -(CH₂)_q-NH- или если группа B-N(W)-X-Y обозначает радикал

тогда Y обозначает радикал -SO₂-R³⁰, в котором R³⁰ обозначает алкильный, галогеналкильный радикал или один из арильных или аралкильных радикалов, арильное ядро которых возможно замещено одним или несколькими радикалами, выбранными независимо из атома галогена и алкила, галогеналкила, алкоксила или нитрогруппы, что не относится к вероятным атомам азота гетероарильного ядра, возможные заместители которых выбирают из алкильных радикалов.

Еще более предпочтительно соединения общей формулы (I) согласно изобретению отвечают, по меньшей мере, одному из следующих признаков:

- А обозначает радикал (А1)

в котором две из групп R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ обозначают атомы водорода, а три другие независимо выбирают из атома водорода, атома галогена и алкила, ацетокси, гидрокси, метокси или NR⁶R⁷, при условии, что:

- или R¹ и один из R² и R⁴ независимо выбирают из гидроксила, ацетокси и NR⁶R⁷;

- или R² и один из R³ и R⁵ независимо выбирают из гидроксила, ацетокси и NR⁶R⁷;

- или R⁴ и один из R³ и R⁵ независимо выбирают из гидроксила, ацетокси и NR⁶R⁷;

- или один из R¹, R³ и R⁵ независимо выбирают из гидроксила, ацетокси и NR⁶R⁷; и остаток B-N(W)-X-Y связан с радикалом А через атом азота;

причем R⁶ и R⁷ обозначают независимо в каждом случае их присутствия атом водорода или алкильный радикал, содержащий от 1 до 3 атомов углерода (причем этот алкильный радикал предпочтительно является метильным радикалом), или R⁶ и R⁷образуют вместе с атомом азота 6-членный гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, причем звенья, необходимые для образования гетероцикла, выбирают независимо из радикалов -CR⁸R⁹-, -О-, -S- и -NR¹⁰-, при этом R⁸ и R⁹ обозначают независимо в каждом случае их присутствия атом водорода или алкильный радикал (причем этот алкильный радикал предпочтительно является метильным радикалом), и R¹⁰ независимо обозначает в каждом случае своего присутствия атом водорода или алкильный радикал (причем этот алкильный радикал предпочтительно является метильным радикалом),

или же А обозначает радикал (А2)

в котором R¹¹ и R¹⁵ обозначают гидроксил, тогда как R¹², R¹³, R¹⁴ и R¹⁶ обозначают атомы водорода,

- W обозначает атом водорода или метильный радикал;

- Х обозначает радикал -(CH₂)_q-, -(CH₂)_q-NH- или -СО-(СН₂)_r-, причем q обозначает целое число от 1 до 3 и r обозначает целое число от 0 до 4;

или группа B-N(W)-X-Y обозначает радикал

в котором В обозначает то же, что в общей формуле (I), t обозначает целое число от 0 до 1, s обозначает целое число от 0 до 1, R¹⁷ и R¹⁸ обозначают радикалы, выбранные независимо из атома водорода и метильного радикала,

- если Х обозначает радикал -(CH₂)_q- или -СО-(СН₂)_r-, тогда Y обозначает радикал

в котором R¹⁹ обозначает радикал нитро, NR²³R²², -SO₂-NR²³R²⁴, -NH-SO₂-R²⁵ или -О-Р(О) (OR²⁶) (OR²⁷),

при этом R²¹ и R²² независимо обозначают атом водорода или алкильный радикал,

R²³ и R²⁴ независимо обозначают атом водорода или алкильный радикал, или R²³ и R²⁴ обозначают вместе с атомом азота, с которым они связаны, 5-6-членный гетероцикл, дополнительные звенья которых выбирают независимо из -CHR²⁸-, -NR²⁹-, -О- и -S-, причем R²⁸ и R²⁹ обозначают независимо в каждом случае своего присутствия атом водорода или алкильный радикал,

R²⁵ при этом обозначает алкильный или арильный радикал, возможно замещенный одним из радикалов, выбранных из атома галогена и алкила, галогеналкила, алкоксила или нитрогруппы, что не относится к вероятным атомам азота гетероарильного ядра, возможные заместители которых выбирают из алкильных радикалов,

R²⁶ и R²⁷ при этом независимо выбирают из алкильных радикалов,

и R²⁰ обозначает атом водорода или метильный радикал (и предпочтительно атом водорода);

или Y обозначает радикал формулы (Т)

в котором R²⁰ обозначает атом водорода или метильный радикал (и предпочтительно атом водорода),

если Х обозначает радикал -(CH₂)_q-NH- или если группа B-N(W)-X-Y обозначает радикал

то Y при этом обозначает радикал -SO₂-R³⁰, в котором R³⁰обозначает алкильный радикал или один из арильных или аралкильных радикалов, арильное ядро которых возможно замещено одним или несколькими радикалами, выбранными независимо из атома галогена и алкила, галогеналкила, алкоксила или нитрогруппы, что не относится к вероятным атомам азота гетероарильного ядра, возможные заместители которых выбирают из метильных радикалов.

Наиболее предпочтительными для использования согласно изобретению являются следующие соединения (в случае необходимости в форме солей), описанные в примерах:

-4-(диметиламино)-2-метокси-6-({метил[2-(4-нитрофенил)этил]амино}метил)фенол;

-4-(диметиламино)-2-({метил[2-(4-нитрофенил)этил]амино}метил)фенол;

-2,7-дигидрокси-N-{2-[4-[(2-тиенил(имино)метил)амино]фенил]этил}-2-нафталинкарбоксамид;

-3-[(3-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}бензил)амино]-N-[4-(диметиламино)фенил]пропанамид;

-4-(4-аминофенил)-N-[4-(4-метил-1-пиперазинил)фенил]бутанамид;

-4-(диметиламино)-2-метокси-6-({[2-(4-нитрофенил)этил]амино}метил)фенол;

-4-(диметиламино)-2-({[2-(4-нитрофенил)этил]амино}метил)фенол;

-2-(диметиламино)-6-метокси-4-({метил[2-(4-нитрофенил)этил]амино}метил)фенол;

-2-({метил[2-(4-нитрофенил)этил]амино}метил)-1,4-бензолдиол;

-4-(диметиламино)-2-метокси-6-({метил[2-(4-нитрофенил)этил]амино}метил)фенилацетат;

-3,7-дигидрокси-N-[2-(-4-нитрофенил)этил]-2-нафтамид;

-N-[4-(диметиламино)бензил]-3,7-дигидрокси-2-нафтамид;

-4-{2-[(3,7-дигидрокси-2-нафтоил)амино]этил}диэтилфенилфосфат;

-N-{2-[4-(аминосульфонил)фенил]этил}-3,7-дигидрокси-2-нафтамид;

-3,7-дигидрокси-N-[2-(4-аминофенил)этил]-2-нафтамид;

-3,7-дигидрокси-N-(2-{4-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил)-2-нафтамид;

-N-(2-{4-[(бутилсульфонил)амино]фенил}этил)-3,7-дигидрокси-2-нафтамид;

-3,7-дигидрокси-N-[2-(4-{[(4-метилфенил)сульфонил]амино}фенил)этил]-2-нафтамид;

-3,7-дигидрокси-N-(2-{4-[(1-нафтилсульфонил)амино]фенил}этил)-2-нафтамид;

-3,7-дигидрокси-N-{2-[4-({[2-(трифторметил)фенил]сульфонил}амино)фенил]этил}-2-нафтамид;

-N-(2-{4-[(бензилсульфонил)амино]фенил}этил)-3,7-дигидрокси-2-нафтамид;

-3,7-дигидрокси-N-{2-[4-({[3-(трифторметил)фенил]сульфонил}амино)фенил]этил}-2-нафтамид;

-3,7-дигидрокси-N-[2-(4-{[(4-нитрофенил)сульфонил]амино}фенил)этил]-2-нафтамид;

-3,7-дигидрокси-N-{2-[4-({[4-(трифторметил)фенил]сульфонил}амино)фенил]этил}-2-нафтамид;

-3,7-дигидрокси-N-(2-{4-[(тиен-2-илсульфонил)амино]фенил}этил)-2-нафтамид;

-3,7-дигидрокси-N-[2-(4-{[(4-метоксифенил)сульфонил]амино}фенил)этил]-2-нафтамид;

-3,7-дигидрокси-N-[2-(4-{[(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)сульфонил]амино}фенил)этил]-2-нафтамид;

-N-[2-(4-{[(4-фторфенил)сульфонил]амино}фенил)этил]-3,7-дигидрокси-2-нафтамид;

-3,7-дигидрокси-N-{3-[(4-метил-1-пиперидинил)сульфонил]бензил}-2-нафтамид;

-5-(4-{[(1Е)амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенил)-N-[2-(диметиламино)фенил]пентанамид;

-3((4-[(4-метилфенил)сульфонил]пиперазин-1-ил}карбонил)нафталин-2,6-диол;

-3{[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]карбонил}нафталин-2,6-диол;

-3-{[4-(бутилсульфонил)пиперазин-1-ил]карбонил}нафталин-2,6-диол;

или фармацевтически приемлемые соли указанных соединений.

Следующие соединения являются еще более предпочтительными для использования согласно изобретению:

-4-(диметиламино)-2-метокси-6-((метил[2-(4-нитрофенил)этил]амино}метил)фенол;

-4-(диметиламино)-2-({метил[2-(4-нитрофенил)этил]амино}метил)фенол;

-2-(диметиламино)-6-метокси-4-({метил[2-(4-нитрофенил)этил]амино}метил)фенол;

-2-({метил[2-(4-нитрофенил)этил]амино}метил)

Ингибиторы фосфатаз cdc25

Патент 2285521