Производные (пиридо/тиено)[f]оксазепин-5-она, их применение, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения неврологических заболеваний или психических расстройств

Производные (пиридо/тиено)[f]оксазепин-5-она, их применение, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения неврологических заболеваний или психических расстройств

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данное изобретение относится к производным (пиридо/тиено)[f]оксазепинон-5-она, к содержащим их фармацевтическим композициям и к применению указанных производных (пиридо/тиено)[f]оксазепин-5-она при лечении неврологических и психиатрических заболеваний.

В центральной нервной системе млекопитающих (ЦНС) передача нервных импульсов регулируется взаимодействием между нейротрансмиттером, который высвобождается из окончания передающего нейрона на поверхностный рецептор получающего нейрона, что вызывает возбуждение получающего нейрона. Наиболее богатым нейротрансмиттером в ЦНС является L-глутамат. Он опосредует главный возбуждающий путь у млекопитающих и относится к возбуждающим аминокислотам (ЕАА). Возбуждающие аминокислоты имеют важное физиологическое значение, играя роль в различных физиологических процессах, таких как обучение и память, развитие синаптической пластичности, регуляция движений, дыхание, регуляция сердечно-сосудистой системы и сенсорные ощущения.

Рецепторы, реагирующие на глутамат, называют рецепторами возбуждающих аминокислот (ЕАА-рецепторами). Указанные рецепторы классифицируют по двум основным типам:

(1) «ионотропные» рецепторы, которые непосредственно сопряжены с открытием катионных каналов клеточной мембраны нейронов, и (2) связанные с G-белком «метаботропные» рецепторы, которые сопряжены со сложной вторичной сигнальной системой, которые ведут к повышению гидролиза фосфоинозита, активированию фосфолипазы D, увеличению или уменьшению образования с-АМР и к изменению функции ионных каналов.

Ионотропные рецепторы могут быть подразделены на три подтипа, которые определены путем деполяризующего действия селективных агонистов N-метил-D-аспартата (NMDA), α-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовой кислоты (АМРА) и каиновой кислоты (КА).

Активация синаптических рецепторов АМРА опосредует независящий от напряжения быстрый (˜1 мс до пикового значения) ток постсинаптического возбуждения (быстрый EPSC), тогда как активация синаптического рецептора NMDA генерирует зависимый от напряжения медленный (˜20 мс до пикового значения) ток возбуждения. Региональное распределение рецепторов АМРА в мозгу доказывает, что рецепторы АМРА опосредуют синаптическую трансмиссию в указанной области, возможно ответственную за познавательную деятельность и память.

Активация рецепторов АМРА агонистами ведет к конформационному изменению в рецепторе, вызывая быстрое открытие и закрытие ионных каналов. Степень и продолжительность активации каналов легко может быть уменьшена лекарством, которое действует при этом как отрицательный аллостерический модулятор (например, GYKI 52466), или может быть увеличена лекарством, которое затем действует, как положительный аллостерический модулятор.

Структурный класс положительных модуляторов рецептора АМРА, произведенных от анирацетама (например, СХ 516), называется Amprakines^TM. Положительные модуляторы рецептора АМРА могут, таким образом, связываться с глутаматным рецептором и путем последующего связывания агониста рецептора обеспечивает поток ионов через рецептор увеличенной продолжительности.

Дефекты глутаматной нейротрансмиссии могут быть связаны со многими неврологическими и психиатрическими заболеваниями. Терапевтический потенциал положительных модуляторов рецептора АМРА при лечении неврологических и психиатрических заболеваний проанализирован Yamada K.A (Exp. Opin. Invest, Drugs, 2000, 9, 765-777), Lees G.J. (Drugs, 2000, 59, 33-78) и Grove S.J.A. и др. (Exp. Opin. Ther. Patents, 2000, 10, 1539-1548).

Различные классы соединений, которые повышают функцию рецептора АМРА, обнаружены и были недавно проанализированы Grove S.J.A. и др. (выше). N-Анизоил-2-пирролидинон (анирацетам; Roche) относится к прототипу Amprakine^TM (Ito. I. и др., J. Physiol. 1990, 424, 533-543), вскоре после этого последовало открытие некоторых сульфонамидов (например, циклотиазида; Eli Lilly & Co) в качестве модуляторов АМРА (Yamada K.A. и Rothman S.M., J. Physiol., 1992, 458, 385-407). На основе структуры анирацетама были разработаны Lynch G.S. и Rogers G.A., его производные, обладающие улучшенной эффективностью и стабильностью, как описано в Международной патентной заявке WO 94/02475 (Regents университета Калифорнии). Дополнительные ампакины в форме бензоилпиперидинов и пирролидинов были впоследствии раскрыты в WO 96/38414 (Rogers G.A. и Nilsson L.; Cortex Rharmaceuticals) вслед за соединениями, в которых амидная функция была конформационно ограничена в бензоксазиновой кольцевой системе, как раскрыто в WO 97/36907 (Rogers G.A. и Lynch G., Regents университета Калифорнии; Cortex Pharmaceuticals) или в ацилбензоксазиновой кольцевой системе, как раскрыто в WO 99/51240 (Rogers G.A. и Johstrom P., Regents университета Калифорнии). Структурно родственные производные бензоксазина и особенно 1,2,4-бензотиадиазин-1,2-диоксиды, структурные производные Cyclothiazide^TM, были раскрыты в WO 99/42456 (Neurosearch A/S) в качестве положительных модуляторов рецептора АМРА.

Положительные модуляторы рецептора АМРА потенциально применимы для человека. Например, повышая силу возбуждения синапсов, они могли компенсировать утрату синапсов или рецепторов, связанных со старением и заболеваниями мозга (например, с болезнью Альцгеймера). Повышая опосредованную рецептором АМРА активность, можно было вызвать более быстрое развитие полисинаптических цепей в высших отделах мозга и таким образом обеспечивать повышение моторики ощущений и умственной деятельности. В дальнейшем было доказано, что ампакины потенциально применимы в качестве средства, улучшающего память, для улучшения способности людей с сенсорно-моторными проблемами и людей с нарушениями в познавательных способностях, зависящих от сетей мозга, использующих рецепторы АМРА, при лечении депрессии, алкоголизма и шизофрении и для ускорения выздоровления людей, страдающих от травм.

С другой стороны, наблюдали, что при поддерживании активации рецептора АМРА у экспериментальных животных (например, при высоких дозах некоторых модуляторов АМРА, особенно таких, которые являются потенциальными ингибиторами десинсибилизации рецептора) можно вызвать серьезные и также другие потенциально проконвульсивные побочные эффекты (Yamada K.A., Exp. Invest. Drugs, 2000, 9, 765-777). В виду (влияния) потенциала эксцитотоксичности на активацию рецептора АМРА (в частности, модуляторами класса тиадиазида) остается потребность в разработке положительных модуляторов, имеющих достаточный терапевтический показатель.

Данное изобретение относится к производным (пиридо/тиено)[f]оксазепин-5-она общей формулы I

где

R¹, R² и R³ независимо друг от друга означают Н или (С_1-4)алкил;

Ar означает конденсированное тиофеновое или пиридиновое кольцо, возможно замещенное одним или более заместителями, выбранными из (С_1-4)алкила, (С_1-4)алкилоксигруппы, (С_1-4)алкилокси(С_1-4)алкила, CF₃, галогена, нитрогруппы, цианогруппы, NR⁴R⁵, NR⁴COR⁶ и CONR⁴R⁵;

R⁴ и R⁵ независимо друг от друга означают Н или (С_1-4)алкил; или R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из О, S или NR⁶;

R⁶ означает (С_1-4)алкил;

А означает остаток 4-7-членного насыщенного гетероциклического кольца, возможно содержащего атом кислорода; кольцо возможно замещено 1-3 заместителями, выбранными из (С_1-4)алкила, (С_1-4)алкилоксигруппы, гидроксигруппы, галогена и оксогруппы; или их фармацевтически приемлемые соли;

при условии, что соединение формулы I, где Ar означает [3,2-f]-конденсированное пиридиновое кольцо; каждый из R¹-R³ означает Н и А означает (СН₂)₃, исключается.

Производные пиридо[3,2-f]оксазепин-5-она, которые не защищены как таковые, раскрыты Schultz A.G. и др. (J.Org. Chem. 1986, 51, 838-841) и Sleevi M.C. и др. (J. Med. Chem., 1991, 34, 1314-1328), где описано указанное производное пиридо[3,2-f]оксазепин-5-она в качестве синтетического промежуточного продукта без указания на какую-либо фармакологическую активность.

Обнаружено, что (пиридо/тиено)[f]оксазепин-5-оны формулы I, включая ранее описанные Schultz и др. производные пиридо[3,2-f]оксазепин-5-она, являются положительными модуляторами рецептора АМРА, которые могут быть использованы при лечении неврологических и психиатрических заболеваний, где требуется повышение синаптической ответной реакции, опосредованной рецепторами АМРА.

В определении формулы I Ar означает конденсированное пиридиновое или тиофеновое кольцо в положении [f] оксазепинового кольца. Конденсация пиридинового кольца может происходить через четыре возможные связи, давая пиридо[3,2-f]-, пиридо[4,3-f]-, пиридо[3,4-f]- или пиридо[2,3-f]-конденсированные кольца, соответственно. Конденсация тиофенового кольца может происходить через три возможные связи, давая тиено[2,3-f]-, тиено[3,4-f]- или тиено[3,4-f]-конденсированные кольца, соответственно.

Термин (С_1-4)алкил, как использовано в определении формулы I, означает разветвленную или неразветвленную алкильную группу, содержащую 1-4 атомов углерода, такие как бутил, изобутил, третичный бутил, пропил, изопропил, этил и метил.

В термине (С_1-4)алкилоксигруппа (С_1-4)алкил имеет значение, определенное выше.

Термин (С_1-4)алкилокси(С_1-4)алкил означает (С_1-4)алкильную группу, которая замещена (С_1-4)алкилоксигруппой, обе имеющие значение, как определено выше.

Термин галоген означает F, Cl, Br или I.

В определении формулы I R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, возможно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из О, S или NR⁶. Примерами такого гетероциклического кольца являются пиперидино, пирролидино, морфолино, N-метилпиперазино, N-этилпиперазино и подобные.

В определении формулы I А означает остаток 4-7-членного насыщенного гетероциклического кольца, возможно содержащего атом кислорода, что означает, что А является двухвалентным радикалом, содержащим 2-5 атомов углерода, таким как этилен, 1,3-пропилен, 1,4-бутилен, 1,5-пентилен, один атом углерода которого может быть замещен кислородом. Примерами 4-7-членного гетероциклического кольца, образованного остатком А вместе с атомами азота и углерода, с которыми А связан, являются азетидин, пирролидин, пиперидин, оксазолидин, изоксазолидин, морфолин и азациклогептан.

Предпочтительны производные (пиридо/тиено)[f]оксазепин-5-она формулы I, где R¹, R² и R³ означают Н.

Более предпочтительны соединения формулы I, где Ar означает [3,2-f]-конденсированное пиридиновое или [2,3-f]-конденсированное тиофеновое кольцо.

Производные (пиридо/тиено)[f]оксазепин-5-она изобретения могут быть получены общими способами, известными в органической химии. Более конкретно, указанные соединения могут быть получены с использованием способа A.G.Schultz и др. (J. Org. Chem. 1986, 51, 838-841) или модификации указанного способа.

Производные (пиридо/тиено)[f]оксазепин-5-она формулы I могут быть, например, получены циклизацией соединения формулы II, где Ar, A и R¹-R³ имеют значения, как определено выше, любая функциональная группа с кислотным водородом защищена подходящей защитной группой и где Q означает гидроксигруппу, галоген или (С_1-4)алкилоксигруппу, после которой любую защитную группу, если она присутствует, удаляют. Реакция циклизации соединений, где Q означает галоген или (С_1-4)алкилоксигруппу, может быть проведена в присутствии основания, такого как гидрид натрия или карбонат цезия, в растворителе, таком как диметилформамид, и при температуре 0-200°С, предпочтительно 25-150°С.

Для соединений формулы II, где Q означает гидроксигруппу, циклизация может быть осуществлена в условиях Мицунобу (Mitsunobu O., Synthesis 1981, 1), используя триарилфосфин, например, трифенилфосфин, и диалкилазодикарбоксилат, такой как диизопропилазодикарбоксилат, в растворителе, таком как тетрагидрофуран.

Подходящие защитные группы для функциональных групп, которые временно защищают во время синтеза, известны на современном уровне техники, например из Wuts P.G.M. и Greene T.W.: Protectine Groups in Organic Synthesis, третье издание, Wiley, Нью-Йорк, 1999.

Соединения формулы II могут быть получены конденсацией соединения формулы III, где Ar и Q имеют указанные выше значения и М означает карбоновую кислоту или ее производное, такое как эфир карбоновой кислоты или галогенангидрид карбоновой кислоты, предпочтительно хлорангидрид или бромангидрид, с соединением формулы IV, где R¹-R³ и А имеют приведенные выше значения.

Если М означает карбоновую кислоту, реакция конденсации, например, ацилирование, может быть осуществлена с помощью реагента сочетания, такого как, например, карбонилдиимидазол, дициклогексилкарбодиимид и подобного, в растворителе, таком как диметилформамид или дихлорметан.

Если М означает галогенангидрид карбоновой кислоты, конденсация с производным амина IV может быть проведена в присутствии основания, например, триэтиламина, в растворителе, таком как метиленхлорид.

Если М означает эфирное производное карбоновой кислоты, непосредственная конденсация с производным амина формулы IV может быть проведена при повышенной температуре, например, примерно от 50 до 200°С. Указанная конденсация может также быть проведена с применением кислоты Льюиса, например, трихлорида алюминия, как описано D.R.Barn и др. (Biorg. Med. Chem. Lett., 1999, 9, 1329-34).

Соединения формулы I могут быть получены способами, описанными выше, путем использования однореакторного двустадийного процесса, имея в виду, что соединение формулы II, которое является результатом реакции конденсации между соединением формулы III и соединением формулы IV, не выделяют из реакционной смеси, а далее обрабатывают основанием с образованием соединения формулы I.

Соединения формулы II могут быть также получены реакцией соединения формулы V, где Ar, R³ и А определены выше и Т означает водород, С_(1-4)алкил или С_(1-4)алкилоксигруппу, с

С_(1-4)алкилметаллическим реагентом, например реактивом Гриньяра, в растворителе, таком как тетрагидрофуран.

Соединение формулы II, где R¹ означает водород, а R² означает

С_(1-4)алкильную группу, может быть получено из соединения формулы V, где Т означает С_(1-4)алкильную группу, восстановлением, например, боргидридом натрия, в растворителе, таком как этанол.

Соединение формулы V, где Т означает алкилоксигруппу, может быть получено из соединения формулы III, где М означает хлорангидрид карбоновой кислоты, и алканоламиноимина, полученного из алкилгликолята, как описано D.E.Thurston и др. (J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1990, 874-876).

Соединение формулы V может быть получено реакцией сочетания соединения формулы III, где Ar, M и Q имеют определенные выше значения, с соединением формулы VI, где R³, А и Т имеют определенные выше значения, используя способы, описанные выше для сочетания соединений формул III и IV.

Соединения формул III, IV и VI могут быть получены из коммерческих источников, получены описанными в литературе способами или модификациями описанных в литературе способов, известными специалистам в данной области.

Специалисты могут легко оценить, что различные соединения формулы I могут быть получены соответствующими реакциями превращения функциональных групп, соответствующих некоторым заместителям ароматического кольца. Например, реакция

(С_1-4)алкилового спирта с соединением формулы I, где Ar, A и R¹-R³ как определены выше и где один или более заместителей в кольце Ar являются уходящими группами, такими как, но, не ограничиваясь ими, фтор или хлор, в присутствии основания, такого как гидрид натрия, дает соединения формулы I, где один или более заместителей у кольца Ar являются (С_1-4)алкилоксигруппами.

Соединения формулы I, где один или более заместителей у кольца Ar являются CONR⁴R⁵, могут быть получены конверсией соединения формулы I, где один или более заместителей у ароматического кольца являются галогенами, в соответствующие эфиры карбоновой кислоты с применением палладия(II), например, дихлорбис(трифенилфосфин)палладия, каталитической реакцией карбонилирования, как описано А. Schoenber и др. (J. Org. Chem. 1974, 39, 3318). Омыление сложного эфира до карбоновой кислоты, например, гидроксидом натрия в смеси тетрагидрофуран/вода и сочетание карбоновой кислоты с амином формулы NHR⁴R⁵, используя, например, карбонилдиимидазол в качестве агента сочетания, дает соединения формулы I, где один или более заместителей у ароматического кольца является CONR⁴R⁵. Предшественник карбоновой кислоты соединений формулы I, где один или более заместителей ароматического кольца является CONR⁴R⁵, может быть получен окислением соединения формулы I, где один или более заместителей у ароматического кольца является метильной группой, с применением окислителя, например, триоксида хрома. Соединения формулы I, где один или более заместителей у ароматического кольца являются CONR⁴R⁵, могут быть получены катализируемым палладием(II), таким как дихлорбис(трифенилфосфин)палладий, карбонилированием соединения формулы I, где один или более заместителей у ароматического кольца являются галогеном, в присутствии амина формулы NR⁴R⁵, используя способ, описанный A. Schoenberg и Heck (J. Org. Chem. 1974, 39, 3327).

Соединение формулы I, где один или более заместителей в кольце Ar являются CN, может быть получено из соединения формулы I, где один или более заместителей у кольца Ar являются CONH₂, дегидратированием дегидратирующим агентом, например, оксихлоридом фосфора. Соединение формулы I, где один или более заместителей у кольца Ar являются CN, могут быть получены из соединения формулы I, где один или более заместителей у кольца Ar являются бромом или иодом, используя катализируемую палладием(0) реакцию цианирования, как описано M.Alterman и A. Halberg (J. Org. Chem. 2000, 65, 7984).

Соединение формулы I, где один или более заместителей у кольца Ar являются NR⁴R⁵, могут быть получены из соединения формулы I, где один или более заместителей у кольца Ar являются фтором или хлором, вытеснением галогена амином формулы NHR⁴R⁵. Соединение формулы I, где один или более заместителей у кольца Ar являются NR⁴R⁵, могут быть получены из соединения формулы I, где один или более заместителей у кольца Ar являются хлором, бромом или иодом, катализируемой палладием реакцией аминирования амином формулы NHR⁴R⁵, как описано J.P.Wolfe и др. (J. Org. Chem. 2000, 65, 1158). Соединение формулы I, где один или более заместителей у кольца Ar являются NR⁴R⁵ и один из R⁴ или R⁵ является водородом, могут быть получены из соединения формулы I, где один или более заместителей у кольца Ar являются NR⁴R⁵ и оба R⁴ и R⁵ означают Н, алкилированием атома азота алкилирующим агентом формулы С_(1-4)алкилY, где Y означает уходящую группу, такую как алкил- или арилсульфонат, хлор, бром или иод. Соединение формулы I, где один или более заместителей у кольца Ar являются NR⁴R⁵ и оба R⁴ и R⁵ означают Н, могут быть получены из соединения формулы I, где один или более заместителей у кольца Ar являются нитрогруппами, восстановлением, например, катализируемым палладием восстановлением водородом. Соединение формулы I, где один или более заместителей у кольца Ar являются NR⁴COR⁶, могут быть получены из соединения формулы I, где один или более заместителей при ароматическом кольце являются NHR⁴, путем обработки ацилирующим агентом, таким как хлорангидрид или ангидрид С_(1-5)кислоты, например уксусным ангидридом, в растворителе, например, пиридине.

Обработка соединения формулы I, где А означает остаток 4-7-членного насыщенного гетероциклического кольца, замещенного 1-3 гидроксигруппами, основанием, таким как гидрид натрия, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, алкилирующим агентом формулы С_(1-4)алкилY, где Y как определено выше, с образованием соединения формулы I, где А означает остаток 4-7-членного насыщенного гетероциклического кольца, возможно замещенного 1-3 алкилоксигруппами. В соединении формулы I, где А означает остаток 4-7-членного насыщенного гетероциклического кольца с 1-3 гидроксигруппами, причем гидроксигруппа(ы) может быть замещена галогеном обработкой галогенирующим агентом, таким как трифторид (диэтиламино)серы (DAST) или комбинацией с углеродтетрагалогентрифенилфосфином.

Аналогично, соединение формулы I, где А означает остаток 4-7-членного насыщенного гетероциклического кольца, возможно замещенного 2 атомами галогена у одного и того же атома углерода, может быть получено из соответствующего оксопроизводного обработкой галогенирующим агентом, таким как DAST.

Окисление соединения формулы I, где А означает остаток 4-7-членного насыщенного гетероциклического кольца, возможно замещенного 1-3 гидроксигруппами, таким окислителем, как в случае окисления по Сверну описано R.E.Ireland и D.W.Norbeck (J. Org. Chem. 1985, 50, 2198-2200), дает соединения формулы I, где А означает остаток 4-7-членного насыщенного гетероциклического кольца, возможно замещенного 1-3 оксогруппами.

Производные (пиридо/тиено)[f]оксазепин-5-она формулы I и их соли содержат, по меньшей мере, один центр хиральности и поэтому существуют в форме стереоизомеров, включая энантиомеры и, где возможно, диастереомеры. Данное изобретение включает приведенные выше стереоизомеры и каждый индивидуальный R и S энантиомер соединений формулы I, и их соли, практически свободные, например, ассоциированные с менее чем 5%, предпочтительно менее чем 2% и, в частности, менее 1%, других энантиомеров, а также смеси указанных энантиомеров в любых пропорциях, включая рацемические смеси, содержащие по существу равные количества двух энантиомеров. Способы асимметрического синтеза, при помощи которых получают чистые стереоизомеры, хорошо известны в данной области техники, например, синтез с хиральной индукцией или исходя из хиральных промежуточных продуктов, энантиоселективная ферментативная конверсия, разделение стереоизомеров или энантиомеров с применением хроматографии или хиральной среды. Такие способы, например, описаны в Chirality in Industry (издано A.N.Collins, G.N.Sheldrake и J.Crosby, 1992; John Wiley). Специфическими способами, применимыми для стереоселективного получения производных арилоксазепинов данного изобретения, являются описанные Schultz A.G. и др. (J. Org. Chem. 1986, 51, 838-841).

Фармацевтически приемлемые соли могут быть получены обработкой свободного основания соединения формулы I минеральной кислотой, такой как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота и серная кислота, или органической кислотой, такой как, например, аскорбиновая кислота, лимонная кислота, винная кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, фумаровая кислота, гликолевая кислота, янтарная кислота, пропионовая кислота, уксусная кислота, метансульфокислота и подобные.

Соединения изобретения могут существовать как в несольватированных, так и в сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и подобные. В общем, в настоящем изобретении сольватированные формы рассматриваются как эквивалентные несольватированным формам.

Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим производное (пиридо/тиено)[f]оксазепин-5-она общей формулы I или его фармацевтически приемлемую соль в смеси с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами и возможно другими терапевтическими агентами. Термин «приемлемы» означает совместимость с другими ингредиентами композиции и безвредность для реципиентов. Композиции включают, например, композиции пригодные для перорального, сублингвального, подкожного, внутривенного, внутримышечного, местного или ректального введения и подобных, все в единичных дозированных формах для введения.

Для перорального введения активный ингредиент может быть представлен в виде дискретных единиц, таких как таблетки, капсулы, порошки, грануляты, растворы, суспензии и подобные. Для парентерального введения фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением может быть представлена в емкостях в виде доз для однократного или многократного применения, например, жидкости для инъекций в предварительно определенных количествах, например, в запаянных пузырьках и ампулах, и может также храниться в высушенных вымораживанием (лиофилизованных) состояниях, перед употреблением требующих только добавления жидкого стерильного носителя, например, воды.

Смешиванием с указанными фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, например, как описано в стандартной ссылке, Gennaro A.R. и др., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20-е издание, Lippincot Williams & Wilkins, 2000, см. особенно часть 5: Pharmaceutical Manufacturing), активный агент может быть спрессован в твердые дозированные единицы, такие как пилюли, таблетки, или переработан в капсулы или суппозитории. При помощи фармацевтически приемлемых жидкостей активный ингредиент может быть использован в виде жидкой композиции, например, в виде препарата для инъекций, в форме раствора, суспензии, эмульсии или в виде спрея, например, назального спрея.

Для изготовления твердых дозированных единиц рассмотрено применение обычных добавок, таких как наполнители, красители, полимерные связующие и подобные. В общем, могут быть использованы любые фармацевтически приемлемые добавки, которые не мешают функции активных соединений. Подходящими носителями, с которыми активный агент изобретения может быть введен в виде твердой композиции, являются лактоза, крахмал, производные целлюлозы и подобные или их смеси, используемые в подходящих количествах. Для парентерального введения могут быть использованы водные суспензии, изотонические солевые растворы и стерильные растворы для инъекций, содержащие фармацевтически приемлемые диспергаторы и/или смачивающие агенты, такие как пропиленгликоль или бутиленгликоль.

Изобретение дополнительно включает фармацевтическую композицию, как описано выше, в комбинации с упаковочными материалами, подходящими для указанной композиции; указанный упаковочный материал содержит инструкции для использования композиции при описанных выше применениях. Производные (пиридо/тиено)[f]оксазепин-5-она изобретения являются положительными модуляторами рецептора АМРА, как может быть определено путем повышения установившегося тока, индуцированного введением глутамата обычным методом пережатия полого участка клетки, где присутствует (пиридо/тиено)[f]оксазепин-5-он согласно изобретению (см. пример 10 и таблицу I). Соединения могут быть использованы при лечении неврологических и психиатрических заболеваний, где требуется повышение синаптического ответа, опосредованного рецепторами АМРА, таких как нейродегенеративные нарушения, нарушения функций познавательной деятельности или памяти, травма, внезапный приступ, эпилепсия, болезнь Альцгеймера, депрессия, шизофрения, психотические расстройства, сексуальные дисфункции, аутизм или заболевания или нарушения, вызываемые невротическими агентами или зависимость от веществ, и алкогольная интоксикация.

Соединения изобретения могут быть введены человеку с дозе 0,001-50 мг на кг массы тела, предпочтительно в дозе 0,1-20 мг на кг массы тела.

Изобретение проиллюстрировано следующими примерами:

Пример 1

(S)-2,3,10,10a-тетрагидро-1Н,5Н-пирроло[2,1-c]тиено[2,3-f][1,4]оксазепин-5-он

К раствору 3-хлортиофен-2-карбоновой кислоты (0,5 г; 6,325 ммоля) в диметилформамиде (5 мл) добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (1,07 г; 6,64 ммоля) и раствор перемешивали при комнатной температуре 1 ч с последующим прибавлением (S)-(+)-2-пирролидинметанола (0,655 мл; 6,64 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, после чего осторожно добавляли 60%-ный гидрид натрия в минеральном масле (0,507 г; 12,7 ммоля) и смесь медленно нагревали до 150°С с мониторингом реакции тонкослойной хроматографией. Реакционную смесь осторожно разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали водой, затем сушили (Na₂SO₄) и упаривали, получая неочищенный продукт. Очистка флэш-хроматографией, элюируя 0-10%-ным (об./об.) метанолом в дихлорметане, с последующей кристаллизацией из смеси этилацетат/петролейный эфир (40-60) давала указанное в заголовке соединение (0,15 г). Т.пл. 167-167,5°С; масс-спектрометрия с ионизацией электронным ударом (EIMS): m/z=222,2 [M+H]⁺.

Пример 2

Методику, описанную в примере 1, затем использовали для получения следующих соединений:

2A: (R)-2,3,10,10a-тетрагидро-1Н,5Н-пирроло[2,1-c]тиено[2,3-f][1,4]оксазепин-5-он получали из 3-хлортиофен-2-карбоновой кислоты и (R)-(-)2-пирролидинметанола. Т.пл. 168-168,5°С; EIMS: m/z=222,2 [M+H]⁺

2B: (S)-8-трифторметил-2,3,11,11а-тетрагидро-1Н,5Н-пирроло[2,1-c]пиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5-он получали из 2-хлор-6-трифторметилникотиновой кислоты и (S)-(+)-2-пирролидинметанола. Т.пл.: 152-153°С; EIMS: m/z=173,2 [M+H]⁺2C: (R)-8-трифторметил-2,3,11,11а-тетрагидро-1Н,5Н-пирроло[2,1-c]пиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5-он получали из 2-хлор-6-трифторметилникотиновой кислоты и (R)-(-)-2-пирролидинметанола. Т.пл.: 152-153°С; EIMS: m/z=273,2 [M+H]⁺

Пример 3

Гидрохлоридная соль (S)-8-метил-2,3,11,11а-тетрагидро-1Н,5Н-пирроло[2,1-c]пиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5-она

К раствору 2-хлор-6-метилникотиновой кислоты (4,3 г; 25 ммоль) в диметилформамиде (50 мл) прибавляли 1,1'-карбодиимидазол (5 г; 30 ммоль) и раствор перемешивали при комнатной температуре 1 ч с последующим добавлением (S)-(+)-2-пирролидинметанола (3,3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 2 ч, затем разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили (Na₂SO₄) и упаривали, получая промежуточный амид в виде масла. Указанное масло помещали в диметилформамид (50 мл) и добавляли карбонат цезия (7,8 г). Реакционную смесь нагревали 2 ч при 60°С, затем охлаждали до комнатной температуры, распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали водой, сушили (Na₂SO₄) и упаривали. Превращение в гидрохлоридную соль, используя HCl в простом эфире, и кристаллизация из смеси метанол-эфир давали указанный в заголовке продукт. Т.пл.: 176-180°С; EIMS: m/z=219,2 [M+H]⁺

Пример 4

Методику, описанную в примере 3, затем использовали для получения следующих соединений:

4А: (S)-8-хлор-2,3,11,11а-тетрагидро-1Н,5Н-пирроло[2,1-c]пиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5-он получали из 2,6-дихлорникотиновой кислоты и (S)-(+)-2-пирролидинметанола. Т.пл. 164-166°С; EIMS: m/z=239 [M+H]⁺

4B: (R)-8-хлор-2,3,11,11а-тетрагидро-1Н,5Н-пирроло[2,1-c]пиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5-он получали из 2,6-дихлорникотиновой кислоты и (R)-(-)-2-пирролидинметанола. Т.пл. 162-164°С; EIMS: m/z=239,2 [M+H]⁺

4С: (S)-1,2,11,11a-тетрагидроазетидинил[2,1-c][1,4]пиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5-он получали из 2-хлорникотиновой кислоты и (S)-(-)-2-гидроксиметилазетидина (С.Pasquier и др., Organometallics 2000, 19, 5723-5732).

Т.пл. 135-136°С; EIMS: m/z=191,4 [M+H]⁺

4D: (±)-6,6a,7,8,9,10-гексагидро-12Н-пиридо[2,1-c]пиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-12-он получали из 2-хлорникотиновой кислоты и 2-пиперидинметанола.

Т.пл.: 86-87°С; EIMS: m/z=239 [M+H]⁺

4E: (S)-2,3,11,11a-тетрагидро-1Н,5Н-пирроло[2,1-c]пиридо[4,3-f][1,4]оксазепин-5-он получали из 3-хлорпиридин-4-карбоновой кислоты (А.Р. Krapcho и др., J. Het. Chem. 1997, 34,27-31) и (S)-(+)-2-пирролидинметанола.

Т.пл. 153-155°С; EIMS: m/z=205,2 [M+H]⁺

4F: (R)-2,3,11,11a-тетрагидро-1Н,5Н-пирроло[2,1-c]пиридо[4,3-f][1,4]оксазепин-5-он получали из 3-хлорпиридин-4-карбоновой кислоты и (R)-(-)-2-пирролидтнометанола. Т.пл. 156-157°С; EIMS: 205 [M+H]⁺

Пример 5

(S)-7-хлор-2,3,10,10a-тетрагидро-1Н,5Н-пирроло[2,1-c]тиено[3,2-f][1,4]оксазепин-5-он

К метил 2,5-дихлортиофен-3-карбоксилату (1,47 г; 7 ммоль) прибавляли (S)-(+)-2-пирролидинметанол (1,75 г; 8,3 ммоля). Реакционную смесь перемешивали 1 час при 160°С, затем охлаждали до комнатной температуры и осторожно добавляли 60%-ный гидрид натрия в минеральном масле (0,5 г; 12,5 ммоля) и смесь нагревали 2 часа при 50°С. Реакцию гасили прибавлением изопропанола, упаривали и добавляли этилацетат. Раствор промывали водой и рассолом и упаривали. Кристаллизация из смеси этилацетат/петролейный эфир давала 307 мг указанного в заголовке продукта. Т пл. 162,5-163,5°С; EIMS: m/z=244,2 [M+H]⁺

Пример 6

Методику, описанную в примере 5, далее использовали для получения следующих соединений:

6А: (R)-7-хлор-2,3,10,10а-тетрагидро-1Н,5Н-пирроло[2.1-c]тиено[3,2-f][1,4]оксазепин-5-он получали из (R)-(-)-2-пирролидинметанола.

Т.пл. 162,5-163,5°С; EIMS: m/z=244,2 [M+H]⁺

6B: (2R,10aS)-7-хлор-2-гидрокси-2,3,10,10а-тетрагидро-1Н,5Н-пирроло[2,1-c]тиено[3,2-f][1,4]оксазепин-5-он получали из метил 2.5-дихлортиофен-3-карбоксилата и (3R,5S)-3-гидрокси-5-гидроксиметилпирролидина (M.W. Reed и др., J. Med. Chem., 1995, 98 4587-4596), используя условия циклизации с карбонатом цезия, описанные в примере 3. Т.пл. 193,5-194°С; EIMS: m/z=260 [M+H]⁺

Пример 7

(S)-8-метокси-2,3,11,11а-тетрагидро-1Н,5Н-пирроло[2,1-c]пиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5-он

К раствору вещества, полученного в примере 4А (1,2 г), в метаноле (20 мл) прибавляли метилат натрия (0,27 г). Раствор кипятили 2 ч, затем упаривали, переносили в дихлорметан, промывали водой и сушили над сульфатом натрия. Органический слой упаривали и остаток перекристаллизовывали из смеси дихлорметан/простой эфир/петролейный эфир, получая указанный в заголовке продукт (200 мг).

Т.пл. 136-138°С; EIMS: m/z=253,0 [M+H]⁺

Пример 8.

(S)-8-пиперидинил-2,3,11,11а-тетрагидро-1Н,5Н-пирроло[2,1-c]пиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-5-он

К раствору вещества, полученного в примере 4А (600 мг), в диметилформамиде (20 мл) прибавляли пиперидин (0,26 мл). Раствор нагревали 2 ч, затем охлаждали, промывали водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили (Na₂SO₄) и упаривали, полученное твердое вещество перекристаллизовывали из смеси дихлорметан/петролейный эфир, получая указанный в заголовке продукт (650 мг).

Т.пл. 148-152°С; EIMS: m/z=288,0 [M+H]⁺

Пример 9

(2R,11aS)-2-гидрокси-2,3,11,11а-тетрагидро-1Н,5Н-пирроло[2,1-c]пиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5-он

К раствору HCl-соли (3R,5S)-3-гидрокси-5-гидроксиметилпирролидина (874 мг; M.W.Reed и др., J.Med. Chem., 1995, 38, 4587-4596) в воде (20 мл) добавляли гидрокарбонат натрия (960 мг; 5,7 ммоля) и затем хлорангидрид 2-хлорникотиновой кислоты (1,0 г; 5,7 ммоля). Смесь перемешивали 2 дня, затем экстрагировали дихлорметаном, упаривали и очищали флэш-хроматографией, элюируя 10%-ным метанолом в дихлорметане, получая промежуточный амид, который циклизовали в условиях, описанных в примере 3, получая указанный в заголовке продукт.

Т.пл.: 174°С; EIMS: m/z 221,4 [M+H]⁺

Пример 10: электрофизиология пэтч-кламп целой клетки.

А: культура клеток.

Нейронные клетки гиппокампа получали из эмбриональных или 1-3-дневных крыс Sprague-Dawley, которые были обезглавлены и головки немедленно помещали в ледяной раствор HBS (буферный раствор HEPES: 130 мМ NaCl, 5,4 мМ KCl, 10мМ HEPES, 1,0 мМ MgCl₂, 1,8 CaCl₂, 25 мМ глюкоза, доведенный до рН 7,4). Целый мозг вырезали и помещали на предварительно стерилизованную фильтровальную бумагу, пропитывали HBS и мозжечок удаляли. Мозг измельчали и добавляли раствор фермента (0,5 мг/мл протеазы Х и 0,5 мг/мл протеазы в HBS), затем оставляли на 40 минут при комнатной температуре для расщепления перед растиранием. Клетки снова суспендировали и затем подсчитывали, получая конечную концентрацию 1,5Ч10⁶ на мл. Отбирали аликвоты клеток на покровные стекла, обработанные поли-D-лизином и Matrigel®, и инкубировали при 37°С в течение 1-2 часов. После окончания инкубирования добавляли 1 мл питательной среды в каждую лунку покровного стекла и клетки возвращали в инкубатор. Через 3-5 дней добавляли митотический ингибитор цитозина арабинозид (5 мкМ) и клетки возвращали в инкубатор до востребования.

В: регистрация пэтч-кламп.

Использовали пэтч-кламп технология конфигурации целой клетки (Hamill и др., Pfluegers Arch. 1981, 39, 85-100) для измерения прерываемых глутаматом токов из постнатальных нейронов гиппокампа, выдержанных в культуре 4-7 дней. Покровное стекло, содержащее культуру, переносили в регистрационную камеру (Warner Instrument Corp., Hamden, CT), смонтированную на столике инвертационного микроскопа (Nikon, Kingston, UK). Регистрационная камера содержала 1-2 мл внеклеточного раствора (145 мМ NaCl, 5,4 мМ KCl, 10 мМ HEPES, 0,8 мМ MgCl₂, 1,8 CaCl₂, 10 мМ глюкозы