Способ повышения концентрации тестостерона и родственных стероидов у женщин

Способ повышения концентрации тестостерона и родственных стероидов у женщин

Реферат

ОБЛАСТЬ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к способам, наборам, комбинациям и композициям для доставки через кожу эффективного количества тестостерона в виде водно-спиртового геля.

ОПИСАНИЕ ПРЕДЫДУЩЕГО УРОВНЯ ТЕХНИКИ

Трансдермальные препараты тестостерона обеспечивают систему доставки, пригодную для нормализации уровней сывороточного тестостерона у гипогонадальных мужчин и предупреждения клинических симптомов и продолжительного действия на организм мужчин с андрогенной недостаточностью. Соответствующие трансдермальные препараты тестостерона включают, например, TESTODERM^®, TESTODERM^® TTS и ANDRODERM^®. Тестостерон также можно применять в виде других препаратов, включая препараты для инъекций, например, DEPO-TESTOSTERONE^® (тестостерон ципионат) и DELATESTRYL BTG^® (тестостерон энантат) или в виде геля, например ANDROGEL^®, выпускаемый Unimed Pharmaceuticals, Inc., Illinois.

У мужчин трансдермальные пластыри применяют, накладывая на скротальную кожу или другие части тела. Недавно однопроцентный гель тестостерона был усовершенствован с целью применения у мужчин; этот гель обеспечивает гибкость дозирования при минимальном раздражении кожи. Этот гель выпускается под названием ANDROGEL^®. Однако все выпускаемые в настоящее время трансдермальные продукты тестостерона в Соединенных Штатах противопоказаны к применению у женщин. Помимо этого, ни один из выпускаемых в настоящее время андрогенных препаратов для женщин, например метилтестостерон для перорального применения, сложные эфиры тестостерона для внутримышечных инъекций или подкожные имплантаты тестостерона, не позволяет достичь постоянно, ежедневно воспроизводимых уровней сывороточного тестостерона.

А. Физиологические процессы тестостерона в женском организме.

Выделение андрогенных стероидов с мочой у взрослых женщин продемонстрировано более 50 лет назад. С этого момента физиологи и клиницисты изучили источники и биологические функции тестостерона и других эндогенных андрогенных гормонов в женском организме, см., например, Geist S.H., Androgen therapy in the human female, J. Clin. Endocrinol. 1941; 1: 154-161. Известно, что эти андрогены секретируются у женщин как в яичниках, так и в надпочечниках. Каждый источник вносит около 50% (непосредственно или в виде предшественников) (см., например, Abraham G.E., Ovarian and adrenal contribution to peripheral androgens during the menstrual cycle, J. Clin. Endocrinol. Metab. 1974; 39: 340-346) в примерно 300 мкг тестостерона, ежедневно продуцируемого в организме женщин с нормальным "циклом" (см., например, Southren A.L., et al., Further study of factors affecting the metabolic clearance rate of testosterone in man, J. Clin. Endocrinol. Metab. 1968; 28: 1105-1112). Хотя побочные эффекты избыточной продукции андрогенов, наблюдающейся при синдроме поликистоза яичников, хорошо описаны (см, например, Lobo R.A., Chapter 20: Androgen excess in Infertility, Contraception and Reproductive Endocrinology. Third Edition. DR Mishell, V.Davajan and R.Lobo, Editors. Blackwell Scientific Publications, Boston, pp.422-426, 1991), нормальные физиологические процессы андрогенов в женском организме изучены намного хуже. Как можно заключить из опытов на животных, из исследования физиологии мужского организма и на основании симптомов у женщин с недостаточной продукцией андрогенов, основное физиологическое действие андрогенов в организме нормальной женщины включает, но без ограничения, анаболическое влияние, оказываемое на мышцы, кожу, волосы и кости; стимулирующее влияние на эритропоэз; модулирующее воздействие, оказываемое на иммунную функцию; физиологическое воздействие, оказываемое на настроение, состояние здоровья и половую функцию.

Кроме того, эндогенные андрогены важны для развития лобковых волос и, как полагают, они модулируют воздействие эстрогенов и прогестинов на многие ткани с репродуктивной функцией. Полагают также, что андрогены играют важную роль в модулировании секреторной функции слезной железы.

Пятьдесят процентов циркулирующего тестостерона образуется при прямой овариальной секреции в текальных клетках под контролем лютеинизирующего гормона. Другая половина образуется при периферической конверсии предшественников андрогенов надпочечников дегидроэпиандростерона, андростенедиона и дегидроэпиандростерона сульфата. Тестостерон может также превращаться в дигидротестостерон или эстрадиол. Таким образом, тестостерон служит как в качестве гормона, так и в качестве прогормона.

Тестостерон циркулирует в крови на 98% в связанном виде. У женщин около 66% связывания представляет собой связывание с высокоаффинным глобулином, связывающим половые гормоны. Остальные 34% слабо связаны с альбумином. Таким образом, ряд определений для тестостерона можно сделать в клинических лабораториях. Термин "свободный" тестостерон, применяемый в данном описании, относится к части тестостерона, которая не связана с белком. Термин "общий тестостерон" или "тестостерон", применяемый в данном описании, обозначает свободный тестостерон плюс тестостерон, связанный с белком. Термин "биодоступный тестостерон", применяемый в данном описании, относится к тестостерону, не связанному с глобулином, связывающим половые гормоны, и включает тестостерон, слабо связанный с альбумином. Порядок аффинности для стероидов, наиболее прочно связываемых глобулином, связывающим половые гормоны, следующий: дигидротестостерон > тестостерон > андростенедион > эстроген. Глобулин, связывающий половые гормоны, слабо связывает дигидротестостерон, но не дигидротестостерон сульфат. В Таблице 1 показаны примерные гормональные уровни у здоровых женщин перед менопаузой.

Таблица 1.Уровни гормонов у здоровых женщин перед менопаузой
Гормон	Среднее ±sd	Срединное	Интервал
Тестостерон (нмол/л)	1,20±0,69	0,98	0,4-2,7
Свободный тестостерон (пмол/л)	12,80±5,59/	12,53	4,1-24,2
% Свободного тестостерона от общего тестостерона	1,4±1,1	1,1	0,4-6,3
Лютеинизирующий гормон (МЕ/л)	7,2±3,3	6,7	3,0-18,7
Фолликулостимулирующий гормон (МЕ/л)	4,7±3,6	4,2	1,5-21,4
Глобулин, связывающий половые гормоны (нмол/л)	66,1±22,7	71,0	17,8-114,0

Однако нет единодушного мнения о том, что такое "недостаточность тестостерона" у женщин, так как исторически было невозможно осуществить анализы, с помощью которых можно было бы определить столь малые гормональные уровни. Это в особенности справедливо для измерения уровней свободного или биодоступного тестостерона. Следовательно, доступные современные лабораторные оценки, включая определение уровней общего, свободного и биодоступного сывороточного тестостерона, не находили широкого применения для определения гипоандрогенного состояния у женщин.

В. Применение андрогена у женщин

По сравнению с другими состояниями гормональной недостаточности недостаточность тестостерона у женщин как нозологическая форма большей частью игнорировался. Тем не менее, имеются хорошо описанные группы больных, в которых продукция андрогена определенно недостаточна и у которых описана связанная с этим симптоматология, включая, например, женщин, перенесших в молодости овариэктомию/гистерэктомию, женщин в период менопаузы, проходящих курс эстрогензамещающей терапии, женщин, применяющих пероральные контрацептивы, женщин с дисфункцией яичников, женщин с индуцированной кортикостероидами супрессией надпочечников и женщин с положительной реакцией при тестировании на вирус иммунодефицита человека.

Несмотря на несомненные преимущества применения тестостерона как женщинами с нормальными уровнями тестостерона, так и женщинами с дефицитом тестостерона, почти все препараты, доставляющие тестостерон в организм человека, предназначены для гипогонадальных мужчин, которым требуется значительно более высокие количества тестостерона, чем женщинам с дефицитом тестостерона. В результате эти препараты и устройства непригодны для женщин, которьм требуются низкие дозы тестостерона. Внутримышечные инъекции сложных эфиров тестостерона, например, являются популярной формой замещения андрогенов у мужчин, но не годятся для женщин вследствие высоких уровней тестостерона в первые 2-3 дня после инъекции. Помимо этого, многие женщины сообщают об увеличении угрей и редкой клиторомегалии при таком способе применения. Пациенты, получающие лечение в виде инъекций, часто жалуются, что механизм доставки болезненен и вызывает местные кожные реакции.

Так как было показано, что повышение концентраций тестостерона изменяет половую активность и либидо, исследователи изучали методы доставки тестостерона в организме человека. Эти методы включают внутримышечные инъекции (43%), пероральное замещение (24%), имплантированные гранулы (23%) и трансдермальные капсулы (10%). Эти методы сведены в Таблицу 2.

Таблица 2.Способ применения и дозы различных препаратов тестостерона
Препарат	Способ применения	Полная замещающая доза
Применение в клинике
Тестостерон энантоат	Внутримышечная инъекция	200-25,0 г каждые 2-3 недели
Тестостерон ципионат	Внутримышечная инъекция	200 мг каждые 2 недели
Тестостерон ундеканоат	Перорально	2-4 капсулы по 40 мг в день
Трансдермальный пластырь с тестостероном	Через скротальную кожу	1 мембрана в день
Трансдермальный пластырь с тестостероном	Через нескротальную кожу	1 или 2 системы в день
Имплантаты тестостерона	Имплантация под кожу брюшной полости	3-6 имплантата по 20 мг каждые 6 месяцев
Во время развития
Тестостерон циклодекстрин	Подъязычно	2,5-5 мг дважды в день
Тестостерон ундеканоат	Внутримышечная инъекция	1000 мг каждые 8-10 недель
Тестостерон буциклат	Внутримышечная инъекция	1000 мг каждые 12-16 недель
Тестостерон микросферы	Внутримышечная инъекция	315 мг в течение 11 недель
Вышедшие из употребления
17α-Метилтестостерон	Перорально	25-5,0 г в день
Флуоксиместрон	Подъязычно	10-25 мг в день
	Перорально	10-20 мг в день

Однако ни один из современных тестостеронзамещающих продуктов, выпускаемых для применения у женщин, не утвержден в Соединенных Штатах к применению для лечения женщин с низким уровнем тестостерона, представленных в данном описании. Кроме того, выпускаемые в настоящее время продукты метилтестостерона, которые можно применять перорально, более не рекомендуются в качестве метода замещения тестостерона у гипогонадальных мужчин, см. например, Cooren L.J. G and Polderman К.Н., Safety aspects of androgens. In Testosterone: Action? Deficiency, Substitution. E.Nieschlag and HM.Behre, editors, Springer-Verlag, Heidelberg, p.136 (1990). Инъецируемые сложные эфиры тестостерона пролонгированного действия, такие как энантат или ципионат, приготовлены для применения мужчинами в виде высоких доз (например, 200-300 мг) и дают уровни гормонов, превышающие пределы физиологической нормы, даже когда даются в более низких дозах женщинам (например, 50-100 мг) (см., например, Sherwin B.B. and Gelfand M.M., Differential symptom response to parenteral estrogen and/or androgen administration in the surgical menopause, Am. J. Obstet. Gynecol. 1985; 151: 153-160). Имплантаты тестостерона, которые могли применять экспериментально в прошлом, аналогично могут давать у женщин уровни гормонов выше физиологических, см., например Burger H.G. et al., The management of persistent menopausal symptoms with oestradiol-testosterone implants: clinical, lipid and hormonal results, Maturitas 1984; 6: 351-358. Уровни андрогенов, обусловленные этими продуктами, превышающие пределы физиологической нормы, вызывают у некоторых больных побочные эффекты вирилизации, см., например, Burger et al., (1984). См. также, например, Sherwin B.B, and Gelfand M.M., (1985). См. также, например, Urman В., et al., Elevated serum testosterone, hirsutism and virilism associated with combined androgen-estrogen hormone replacement therapy, Obstet. Gynecol., 1991; 7: 595-598.

Тем не менее, даже учитывая все вышеизложенное, андрогенным продуктом, наиболее широко применяемым в Соединенных Штатах для лечения женщин, является ESTRATEST^®, который представляет собой комбинацию метилтестостерона и этерифицированных эстрогенов в виде пероральных таблеток. Однако в настоящее время существует только единственное одобренное показание к его применению для лечения от средней тяжести до тяжелых вазомоторных симптомов, связанных с менопаузой, у тех пациентов, у которых не наблюдается улучшения при использовании одного эстрогена. Фармакологические дозы метилтестостерона выше, чем фармакологические дозы, которые назначают гипогонадальным мужчинам, а также женщинам для лечения рака молочной железы. Однако при пероральном применении образуются неподходящие уровни тестостерона и возникают разговоры между пациентами о непрогнозируемом всасывании (Buckler 1998). Кроме этого, так как процесс обмена этого препарата происходит в печени, существует риск гепатотоксичности, не говоря уже о первичном метаболизме.

Гранулы тестостерона (50 или 100 мг тестостерона), имплантированные под местным наркозом в стенку желудка, используют в сочетании с имплантатами гранул эстрогена в течение многих лет. Уровни тестостерона достигают пика примерно через один месяц после имплантации, а затем к пятому или шестому месяцу возвращаются до базового уровня. Уровни тестостерона в течение этого периода высоки и характеризуются значительными подъемами и падениями через нескольких месяцев и заметными индивидуальными изменениями. Кроме того, имплантаты требуют хирургической процедуры, которую многие мужчины и женщины просто не желают переносить. У гипогонадальных мужчин, например, имплантация включает риск вытеснения (8,5%), кровотечения (2,3%) или инфицирования (0,6%).

Учитывая трудности, связанные с методами доставки тестостерона с помощью инъекций, перорального применения и имплантации, исследователи недавно начали проводить эксперименты с препаратами, выделение которые проще контролировать и которые могут обеспечивать доставку устойчивых уровней тестостерона в пределах физиологической нормы в организме женщин. В прошедшее десятилетие трансдермальный способ доставки эстрадиола признан безопасным, физиологичным и благоприятным для больных способом эстрогензаместительной терапии у женщин. Второе поколение пластырей эстрадиола, в которых применяют технологию адгезивной матрицы, недавно стали выпускать в Соединенных Штатах и в Европе. В настоящее время матричная технология применяется для трансдермального введения одного тестостерона в количестве, соответствующем физиологической норме, для лечения андрогенной недостаточности у женщин. Так как в описанной выше группе больных более чем у 50% наблюдается низкий уровень продукции тестостерона, созданы трансдермальные системы для доставки примерно половины нормальной ежедневной нормы продукции тестостерона или около 150 мкг/день. Трансдермальное введение тестостерона с помощью матричной технологии успешно применено для лечения у женщин истощения, вызванного синдромом приобретенного иммунодефицита, и дисфункции женских половых органов после овариэктомии.

В условиях клиники испытаны два пластыря с тестостероном для женщин. Buckler и его сотрудники исследовали пластырь с тестостероном (Ethical Pharmaceutical, UK), с помощью которого можно доставлять 840, 1100, 3000 мкг тестостерона в день, накладываемый дважды в неделю на живот спереди, но не раскрывают состав пластыря (Buckler 1998). Другой пластырь, пластырь TMTDS (Watson Laboratories, Salt Lake Cite, UT), представляет собой прозрачный пластырь с площадью поверхности 18 см², в котором в качестве энхансера проницаемости используют сорбитан моноолеат и акриловый адгезив с пониженной аллергенностью на безспиртовой подложке. Среднее содержание тестостерона в каждом пластыре составляет 4,1 мг. Каждый пластырь предназначен для доставки номинально 150 мкг тестостерона в день в течение периода применения - трех-четырех дней. Следовательно, пластырь TMTDS накладывают дважды в неделю (Javanbakht et al., 2000).

Хотя клинические исследования показали, что тестостеронсодержащий пластырь способен повышать концентрацию тестостерона у женщин по механизму контролируемого выделения, пластыри не обеспечивают гибкости дозирования. Кроме того, их внешний вид может быть эстетически неприемлем для некоторых женщин и они могут спадать, особенно в момент интенсивных физических упражнений.

В международной заявке WO 98/34621 раскрыт способ лечения нарушений, обусловленных недостаточностью тестостерона у женщин, путем нанесения андрогенного стероида на слизистую оболочку гениталий. Однако он не позволяет обеспечить стабильно воспроизводимых уровней тестстерона и, кроме того, неудобен для применения.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Исходя из предшествующего уровня техники задачей настоящего изобретения является создание способа лечения, предупреждения и снижения развития нарушения - недостаточности тестостерона у нуждающихся в этом женских особей млекопитающих, который бы обеспечивал гибкость дозирования вводимого тестостерона, поддержание постоянно, ежедневно воспроизводимых уровней его и в то же время был бы удобен в практическом применении.

Данная задача решается настоящим изобретением благодаря созданию способа, который заключается в нанесении на кожу субъекта геля, содержащего от 0,1 до 10 вес.% тестостерона, от 0,1 до 5 вес.% изопропилмиристата, до 98 вес.% этанола и от 0,1 до 5 вес.% загустителя.

Предпочтительное содержание тестостерона в геле от 0,5 до 1 вес.%, а изопропилмиристата, около 0,5 вес.%.

В качестве загустителя целесообразно использовать полиакриловую кислоту (около 1 вес.%) или карбоксиметилцеллюлозу.

Гель может дополнительно содержать 0,1 N едкого натра и воду.

Гель используется в количестве, обеспечивающем уровень сывороточного тестостерона от 20 до 80 нг/дл.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к способам лечения, предупреждения или уменьшения риска развития нарушения - недостаточности тестостерона, или симптомов, обусловленных недостаточностью тестостерона, или связанных с недостаточностью тестостерона у нуждающихся в этом женских особей млекопитающих. Способ заключается во введении через кожу эффективного при расстройстве, связанном с недостаточностью тестостерона, количества тестостерона женской особи млекопитающего. Настоящее изобретение включает способы реверсирования, остановки или замедления развития недостаточности тестостерона, когда оно становится клинически очевидным, или лечения симптомов, обусловленных нарушением - низким содержанием тестостерона, или связанных с нарушением - низким содержанием тестостерона. У пациента уже может быть низкое содержание тестостерона во время применения или существует повышенный риск развития недостаточности тестостерона.

Помимо применения для лечения человека, настоящее изобретение также пригодно для ветеринарии при лечении домашних млекопитающих, экзотических животных и сельскохозяйственных животных, включая млекопитающих, грызунов и т.п. В одном варианте изобретения млекопитающие включают лошадей, собак и кошек.

Класс стероидов, участвующих в синтетическом метаболическом пути тестостерона, применимые в способах, наборах, комбинациях и композициях по данному изобретению, включают стероиды в анаболическом и катаболическом пути обмена веществ. В широком аспекте данного изобретения активные ингредиенты, применяемые в композиции, могут включать анаболические стероиды, такие как андроизоксазол, боластерон, клостебол, этилэстренол, формилдиенолон, 4-гидрокси-19-нортестостерон, метенолон, метилтриенолон, нандролон, оксиместерон, хинболон, стенболон, тренболон; андрогенные стероиды, такие как болденон, флуоксиместерон, местанолон, местеролон, 17α-метилтестостерон, 17альфа-метилтестостерон-3-циклопентиловый эфир енола, норэтандролон, норметандрон, оксандролон, оксиметолон, прастерон, станлолон, станозолол, дигидротестостерон, тестостерон; и прогестероны, такие как анагестон, хлормадинон ацетат, делмадинон ацетат, демегестон, диметистерон, дигидрогестерон, этинилэстренол, этистерон, этинодиол, этинодиол диацетат, флурогестон ацетат, гестоден, гестонорон капроат, галопрогестерон, 17-гидрокси-16-метиленпрогестерон, 17альфа-гидроксипрогестерон капроат, медрогестон, медроксипрогестерон, мегестрол ацетат, меленгестрол, норэтиндрон, норэтиндрон ацетат, норэтинодрел, норгестерон, норгестимат, норгестрел, норгестриенон, 19-норпрогестерон, норвинистерон, пентагестрон, прогестерон, промегестон, хингестрон и тренгестон; все соли, сложные эфиры, амиды, энантиомеры, изомеры, таутомеры, пролекарства и производные этих соединений (на основе перечня, приведенного в The Merk Index, Merk & Co. Rahway, N.Y. (1998)). Могут применяться комбинации вышеуказанных стероидов.

В одном варианте изобретения препарат тестостерона готовят в виде водно-спиртового геля. В другом варианте изобретения гель содержит тестостерон, один или более низших спиртов, таких как этанол или изопропанол, энхансер проницаемости, загуститель и воду. Кроме этого, гель необязательно включает соли, сложные эфиры, амиды, энантиомеры, изомеры, таутомеры, пролекарства или производные тестостерона, а также мягчители, стабилизаторы, антимикробные средства, ароматизаторы и диспергаторы.

К примеру, некоторые препараты по данному изобретению доставляют больному с помощью дозирующего устройства около 0,01-100,0 г тестостерона или его эквивалент. В другом варианте изобретения препарат доставляет больному с помощью дозирующего устройства около 0,1-10,0 г тестостерона или его эквивалент. Еще в одном варианте настоящего изобретения препараты по данному изобретению доставляют больному с помощью дозирующего устройства около 0,17-0,5 г тестостерона или его эквивалент. Еще в одном варианте настоящего изобретения препараты по данному изобретению доставляют больному с помощью дозирующего устройства около 0,25 г тестостерона или его эквивалент. Таким образом, например, гель тестостерона, приготовленный в виде однократной дозы для введения один раз в день, содержит около 0,17 г, или около 0,25 г, или около 0,5 г тестостерона, тогда как гель, приготовленный в виде однократной дозы для введения один раз в неделю, содержит около 1,19 г, или около 1,75 г, или около 3,50 г тестостерона соответственно.

В одном варианте изобретения препарат представляет собой гель и содержит следующие вещества в примерных количествах:

Таблица 3.Состав геля тестостерона
Вещество	Количество (вес/вес) на 100 г геля
Тестостерон	1,0 г
Carbopol 980	0,90 г
Изопропил миристат	0,50 г
0,1 N NaOH	4,72 г
Этанол (95 вес.%)	72,5 г*
Очищенная вода (qs)	100 г
*Соответствует 67 г этанола.

Гель втирают в чистую сухую кожу верхней части внешней стороны бедра и таза один раз в день. После нанесения гель высыхает на воздухе. Пациент моет руки. Применение геля обеспечивает повышенный уровень тестостерона с заданными фармакокинетическими показателями, сходными с показателями здоровых женщин. Следовательно, гель применим для лечения ряда состояний и заболеваний у женщин.

С помощью геля тестостерона удается достичь доставки намеченных доз, что можно оценить по фармакокинетике геля тестостерона у мужчин. Величины средней сывороточной концентрации (Cavg) у мужчин после нанесения различных количеств геля на верхнюю половину тела даны ниже, в Таблице 4.

Таблица 4.Усредненные значения средней сывороточной концентрации тестостерона и ежедневная доза доставки после применения 1% геля тестостерона у мужчин
Доза (мкл) (грамм)	Средние Cavg (нг/дл)	Ежедневная доставляемая доза (мкг/день)а
5,0	555 (±225)	3330
7,5	601 (±309)	3606
10,0	713 (±209)	4278
а Ежедневная скорость клиренса тестостерона при метаболизме =600 л/день

Результаты, полученные при наблюдении за мужчинами, показывают, что при дозе геля 0,5 грамм в день доставляется около 300 мкг тестостерона в день.

Наглядный пример: при терапии взрослых женщин количество тестостерона, эффективное для лечения недостаточности тестостерона, при введении ежедневной дозы доставляет в кровь как правило примерно от 100-150 мкг до 300 мкг тестостерона в день. Таким образом, для того чтобы достичь в сыворотке крови уровня около 100 мкг тестостерона, вводят RELIBRA™ (торговая марка, присвоенная гелеобразному продукту, выпускаемому заявителем для женщин) в количестве примерно 0,17 г/день, в этом случае к коже доставляется около 1,7 мг/день тестостерона, из которых всасывается примерно 0,1 мг; или для того, чтобы достичь в сыворотке крови уровня около 150 мкг тестостерона, вводят RELIBRA в количестве примерно 0,25 г/день, в этом случае к коже доставляется около 2,5 мг/день тестостерона, из которых всасывается примерно 0,15 мг; или для того, чтобы достичь в сыворотке крови уровня около 300 мкг тестостерона, вводят RELIBRA в количестве примерно 0,5 г/день, в этом случае к коже доставляется около 5 мг/день тестостерона, из которых всасывается примерно 0,3 мг.

Специалист в данной области поймет, что составляющие этой рецептуры могут изменяться количественно, но при этом продолжают соответствовать сущности и объему настоящего изобретения. Например, композиция может содержать около 0,01-100,0 г тестостерона, около 0,1-5,0 г карбопола, около 0,1-5,0 г изопропилмиристата и около 30,0-98 г этанола.

Термин "около", применяемый в данном описании, означает "примерно", и применение термина "около" указывает, что дозы, незначительно отклоняющиеся от приведенных интервалов, также могут быть эффективны и безопасны, и такие дозы также входят в объем формулы настоящего изобретения.

Выражение "фармацевтически приемлемый", применяемое в качестве прилагательного в данном описании, обозначает, что поясняемое им существительное пригодно для применения в качестве фармацевтического продукта. Фармацевтически приемлемые катионы включают ионы металлов и органические ионы. Более предпочтительные соединения ионов металлов включают, но без ограничения, соответствующие соли щелочных металлов, соли щелочноземельных металлов и другие физиологически приемлемые соли металлов. Примеры ионов включают ионы алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка с их обычной валентностью. Предпочтительные органические ионы включают катионы протонированных третичных аминов и четвертичные аммониевые катионы, включая, отчасти, катионы, образуемые триметиламином, диэтиламином, N,N'-дибензилэтилендиамином, хлорпрокаином, холином, диэтаноламином, этилендиамином, меглумином (N-метилглюкамином) и прокаином. Примеры фармацевтически приемлемых кислот включают, без ограничения, хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, фосфорную кислоту, серную кислоту, метансульфоновую кислоту, уксусную кислоту, муравьиную кислоту, винную кислоту, малеиновую кислоту, яблочную кислоту, лимонную кислоту, изолимонную кислоту, янтарную кислоту, молочную кислоту, глюконовую кислоту, глюкуроновую кислоту, пировиноградную кислоту, щавелевоуксусную кислоту, муравьиную кислоту, пропионовую кислоту, аспарагиновую кислоту, глутаминовую кислоту, бензойную кислоту и т.п.

Выражение "энхансер проницаемости" относится к агенту, который, как известно, ускоряет доставку лекарственного вещества через кожу. Такие агенты также называют ускорителями, адъювантами и промоторами всасывания и в целом их в данном описании называют "энхансеры". Этот класс соединений включает агенты с различными механизмами действия, включая вещества, улучшающие растворимость и диффузионную способность лекарственного вещества, и агенты, повышающие всасывание через кожу за счет изменения способности роговидного слоя удерживать влагу, за счет смягчения кожи, увеличения проницаемости кожи. Этот класс агентов включает агенты с различными механизмами действия, включая механизмы, улучшающие растворимость и диффузионную способность лекарственного вещества, и механизмы, повышающие всасывание через кожу за счет изменения способности роговидного слоя удерживать влагу, смягчения кожи, увеличения проницаемости кожи, действующие как вещества, способствующие проникновению (всасыванию) или открывающие волосяные фолликулы или изменяющие состояние кожи, например, пограничного слоя.

Усилитель (энхансер) всасывания по настоящему изобретению представляет собой функциональное производное жирной кислоты, которое включает изостерические модификации жирных кислот или не-кислые производные жирной кислоты по карбоксильной функциональной группе или их изостерические модификации. В одном варианте изобретения функциональное производное жирной кислоты представляет собой ненасыщенную алкановую кислоту, в которой -СООН- группа замещена ее функциональным производным, таким как спирты, полиолы, амиды, и их замещенными производными. Термин "жирная кислота" обозначает жирную кислоту, содержащую от четырех (4) до двадцати четырех (24) атомов углерода.

He-ограничивающие примеры энхансеров всасывания включают жирные кислоты С8-С22, такие как изостеариновая кислота, октановая кислота и олеиновая кислота; жирные спирты С8-С22, такие как олеиловый спирт и лауриловый спирт; низшие алкиловые эфиры жирных кислот С8-С22, такие как этилолеат, изопропилмиристат, бутилстеарат и метиллаурат; ди(низшие)алкиловые эфиры дикарбоновых кислот С6-С22, такие как диизопропиладипинат; моноглицериды жирных кислот С8-С22, такие как глицерилмонолаурат; эфир тетрагидрофурфурилового спирта и полиэтиленгликоля; полиэтиленгликоль, пропиленгликоль; 2-(2-этоксиэтокси)этанол; монометиловый эфир диэтиленгликоля; алкилариловые эфиры полиэтиленоксида; монометиловые эфиры полиэтиленоксида; диметиловые эфиры полиэтиленоксида; диметилсульфоксид; глицерин; этилацетат; ацетоуксусный эфир; N-алкилпирролидон; терпены.

Загустители, применяемые в данном описании, могут включать анионные полимеры, такие как полиакриловая кислота (CARBOPOL^® от B.F.Goodrich Specialty Polymers and Chemicals Division of Cleveland, Ohio), карбоксиметилцеллюлоза и т.п. Другие загустители, энхансеры и адъюванты можно, как правило, найти в Remington's The Science and Practice of Pharmacy, Meade Publishing Co., United States Pharmacopeia/National Fonnulary.

Применяемый в данном описании термин "низший спирт", один или в сочетании, обозначает линейный или разветвленный радикал со спиртовой группой, содержащий примерно один-шесть атомов углерода. В одном варианте изобретения низший спирт содержит примерно один-четыре углеродных атома, а в другом варианте низший спирт содержит примерно один-три углеродных атома. Примеры таких спиртов включают метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, вт.-бутанол и трет.-бутанол.

Применяемый в данном описании термин "низший алкил", один или в комбинации, обозначает линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий примерно один-шесть углеродных атомов. В одном варианте изобретения низший алкил содержит примерно один-четыре углеродных атома. Примеры таких радикалов включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, вт.-бутил и трет.-бутил.

Термин "лечить" или "лечение", применяемый в данном описании, относится к любому лечению состояния, нарушения или заболевания млекопитающего, связанного с андрогенной недостаточностью или с недостаточностью тестостерона, и включает, но без ограничения, предупреждение состояния, нарушения или заболевания у млекопитающего, которое может быть предрасположено к состоянию, нарушению или заболеванию, но у них еще не диагностировано состояние, нарушение или заболевание; ингибирование состояния, нарушения или заболевания, например прекращение развития состояния, нарушения или заболевания; облегчение состояния, нарушения или заболевания, например, которого добиваются, вызывая регрессирование состояния, нарушения или заболевания; или облегчение состояния, вызванного заболеванием или нарушением, например прекращение симптомов заболевания или нарушения.

Термин "предупреждать" ("предотвращать") или "предупреждение" ("предотвращение") по отношению к состоянию, нарушению или заболеванию, связанному с недостаточностью тестостерона, обозначает отсутствие развития состояния, нарушения или заболевания, связанного с недостаточностью тестостерона, если это состояние, нарушение, заболевание еще не наблюдается, или отсутствие дальнейшего развития состояния, нарушения или заболевания, связанного с недостаточностью тестостерона, если уже произошло развитие состояния, нарушения или заболевания, связанного с недостаточностью тестостерона.

Выражение "недостаточность тестостерона" относится к состоянию, нарушению или заболеванию млекопитающего вследствие недостатка продукции эндогенного тестостерона. У женщин такие состояния, нарушения или заболевания включают, но без ограничения, гипогонадизм, половую дисфункцию, пониженное либидо, гиперхолистеринемию, аномальные электрокардиограммы, вазомоторные симптомы, диабетическую ретинопатию, гипергликемию, гиперинсулинемию, гипоинсулинемию, избыточное содержание жировой клетчатки в организме, гипертензию, ожирение, остеопороз, нарушение остеогенеза, вагинальную сухость, истончение вагинальной стенки, симптомы менопаузы и "приливы", когнитивную дисфункцию, сердечно-сосудистое заболевание, болезнь Альцгеймера, слабоумие, катаракту и рак шейки матки, рак матки или рак молочной железы.

Пониженная продукция тестостерона у женщин может быть вызвана несколькими факторами, включая, но без ограничения, применение пероральных контрацептивов; хирургическую операцию, например удаление матки (гистерэктомия) или удаление одного или обоих яичников (оофорэктомия/овариэктомия); эстрогензаместительную терапию у женщин в постменструальный период; преждевременное нарушение овуляции; дисфункцию надпочечников, например первичную почечную недостаточность; индуцируемое кортикостероидами угнетение яичников; гипофизарную кахексию; хроническое заболевание, такое как системная красная волчанка, ревматоидный артрит, инфицирование вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), хроническое обструкционное заболевание легких и заболевание почек в последней стадии.

Физиологические и психологические расстройства, связанные с недостаточностью тестостерона у женщин, включают, например, пониженное либидо и пониженную половую активность, пониженную плотность минералов кости и родственных маркеров, ослабленный организм, синдром истощения, вызванный вирусом иммунодефицита человека, пониженные когнитивные способности, плохое настроение и заниженную самооценку, уменьшенную мышечную массу и пониженную активность, предменструальный синдром и аутоиммунное заболевание.

Выражения "эффективное воздействие на недостаточность тестостерона" или "количество, эффективно действующее на недостаточность тестостерона" характеризуют количество тестостерона, требующееся для лечения или предупреждения нарушения - недостаточности тестостерона в организме млекопитающих или для некоторого облегчения одного или более симптомов, обусловленных или связанных с недостаточностью тестостерона в организме млекопитающих. У женщин это лечение или предупреждение включает, но без ограничения, нормализацию гипогонадизма; восстановление половой функции; повышение полового влечения; нормализацию уровней холестерина; нормализацию аномальной кардиограммы пациентов и ослабление симптомов сердечно-сосудистых нарушений; ослабление диабетической ретинопатии, а также уменьшение потребности в инсулине у больных диабетом; снижение процентного содержания жировой клетчатки; нормализацию уровней глюкозы; уменьшение факторов риска сердечно-сосудистого заболевания, включая нормализацию артериального давления и лечение ожирения; предупреждение остеопороза, остеопении, вагинальной сухости и истончения вагинальной стенки; облегчение симптомов менопаузы и "приливов"; повышение когнитивной функции; лечение, предупреждение или ослабление сердечно-сосудистого заболевания, болезни Альцгеймера, слабоумия и катаракты; и лечение, предупреждение или снижение риска заболевания раком шейки матки, раком матки или раком молочной железы.

Композиции по данному изобретению применяются в "количестве, эффективно действующем на недостаточнос