Ингибиторы дипептидилпептидазы iv на основе конденсированных циклопропилпирролидинов и способ их применения

Ингибиторы дипептидилпептидазы iv на основе конденсированных циклопропилпирролидинов и способ их применения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к ингибиторам дипептидилпептидазы IV (DP-4) на основе конденсированных циклопропилпирролидинов и к способу лечения диабета, в частности диабета типа II, а также гипергликемии, синдрома X, диабетических осложнений, гиперинсулинемии, ожирения, атеросклероза и родственных заболеваний, а также различных иммуномодуляторных заболеваний и хронического воспалительного заболевания кишечника, использующему конденсированные циклопропилпирролидины, одни или в комбинации с антидиабетическим агентом другого типа и/или терапевтическим агентом другого типа.

Дипептидилпептидаза (IV - 4) представляет собой мембраносвязанную неклассическую сериновую аминопептидазу, которая локализуется в ряде тканей (кишечник, печень, легкие, почки), а также на Т-лимфоцитах крови (где фермент известен как CD-26). Она ответственна за метаболическое расщепление эндогенных пептидов (GLP-1 (7-36), глюкагона) in vivo и проявила протеолитическую активность в отношении ряда других пептидов (GHRH, NPY, GLP-2, VIP) in vitro.

GLP-1 (7-36) представляет собой пептид из 29 аминокислот, образующийся при посттрансляционном процессировании проглюкагона в малом желудочке. GLP-1 (7-36) проявляет различную активность in vivo, включая стимуляцию секреции инсулина, ингибирование секреции глюкагона, промотирование насыщения и замедление опорожнения желудка. Исходя из его физиологического профиля, полагают, что GLP-1 (7-36) оказывает положительное воздействие по предупреждению и лечению диабета типа II и потенциально ожирения. Это положение подтверждается тем, что экзогенное введение GLP-1 (7-36) (непрерывное вливание) диабетическим больным продемонстрировало эффективность в этой группе больных. К сожалению, GLP-1 (7-36) быстро разлагается in vivo и, как было показано, имеет короткий полупериод существования in vivo (t1/2≅1,5 мин). Изучение генетически выведенных мышей DP-4 и in vivo/in vitro испытания с применением селективных ингибиторов DP-4 показали, что DP-4 является первичным ферментом GLP-1 (7-36), распадающимся in vivo. GLP-1 эффективно расщепляется с помощью DP-4 до GLP-1 (9-36), который, как предполагают, ведет себя как физиологический антагонист GLP-1 (7-36). Следовательно, ингибирование DP-4 in vivo увеличивает уровни эндогенного GLP-1 (7-36) и уменьшает образование его антагониста GLP-1 (9-36) и таким образом способствует ослаблению симптомов диабета.

В соответствии с настоящим изобретением созданы соединения ряда конденсированных циклопропилпирролидинов, которые ингибируют DP-4 и имеют структуру I

где х обозначает 0 или 1 и у обозначает 0 или 1 (при условии, что

х=1, когда у=0 и

х=0, когда у=1);

n=0 или 1;

Х обозначает Н или CN (т.е. цианогруппа);

R¹, R², R³ и R⁴ одинаковы или различны и независимо выбираются из Н, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, бициклоалкила, трициклоалкила, алкилциклоалкила, гидроксиалкила, гидроксиалкилциклоалкила, гидроксициклоалкила, гидроксибициклоалкила, гидрокситрициклоалкила, бициклоалкилалкила, алкилтиоалкила, арилалкилтиоалкила, циклоалкенила, арила, аралкила, гетероарила, гетероарилалкила, циклогетероалкила, и циклогетероалкилалкила, все, при необходимости, имеют в качестве заместителей при соответствующем атоме углерода 1, 2, 3, 4 или 5 групп, выбираемых из водорода, галоида, алкила, полигалоидалкила, алкокси, галоидалкокси, полигалоидалкокси, алкоксикарбонила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкилалкила, полициклоалкила, гетероариламино, ариламино, циклогетероалкила, циклогетероалкилалкила, гидрокси, гидроксиалкила, нитро, циано, амино, замещенной амино, алкиламино, диалкиламино, тиола, алкилтио, алкилкарбонила, ацила, алкоксикарбонила, аминокарбонила, алкиниламинокарбонила, алкиламинокарбонила, алкениламинокарбонила, алкилкарбонилокси, алкилкалбониламино, алкилсульфониламино, алкиламинокарбониламино, алкоксикарбониламино, алкилсульфонила, аминосульфонила, алкилсульфинила, сульфонамидо или сульфонила;

и R¹ и R³ могут, при необходимости, вместе образовывать (CR⁵R⁶)_m-, где m обозначает 1-6, а R⁵ и R⁶ одинаковы или различны и независимо выбираются из гидрокси, алкокси, циано, Н, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкилалкила, циклоалкенила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, циклогетероалкила, галоида, амино, замещенной амино, циклогетероалкилалкила, алкилкарбониламино, арилкарбониламино, алкоксикарбониламино, алкоксикарбонила или алкиламинокарбониламино, или R¹ и R², при необходимости, могут вместе образовывать (CR⁷R⁸)_p, где р обозначает 2-6, а R⁷ и R⁸ одинаковы или различны и независимо выбираются из гидрокси, алкокси, циано, Н, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкилалкила, циклоалкенила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, циклогетероалкила, галоида, амино, замещенной амино, циклогетероалкилалкила, алкилкарбониламино, арилкарбониламино, алкоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, алкоксикарбонила, арилоксикарбонила или алкиламинокарбониламино, или, при необходимости, R¹ и R³ вместе с образуют 5-7-членный цикл, содержащий в целом 2-4 гетероатома, выбираемых из N, О, S, SO или SO₂;

или, при необходимости, R¹ и R³ вместе с образуют 4-8-членный циклогетероалкил, при этом циклогетероалкильное кольцо содержит, при необходимости, конденсированный с ним арильный цикл, или, при необходимости, конденсированный с ним 3-7-членный циклоалкил;

и включая их фармацевтически приемлемые соли и их пролекарственные сложные эфиры и все их изомеры.

Таким образом, соединения формулы I по изобретению имеют следующее строение

Кроме того, в соответствии с данным изобретением предлагается способ лечения диабета, в частности диабета типа III, а также нарушенный гомеостаз глюкозы, пониженную толерантность к глюкозе, бесплодие, синдром поликистоза яичников, нарушения роста, слабость, артрит, отторжение аллотрансплантата при трансплантации, аутоиммунные заболевания (такие как склеродермия и рассеянный склероз), различные иммуномодуляторные заболевания (такие как красная волчанка или псориаз), СПИД, кишечные заболевания (такие как некротический энтерит, заболевание с включениями микроворсин или заболевание брюшной полости), синдром воспаления кишечника, атрофию или поражение слизистой оболочки кишечника, вызванные химиотерапией, нервную анорексию, остеопороз, Синдром X, дисметаболический синдром, осложнения при диабете, гиперинсулинемию, ожирение, атеросклероз и родственные заболевания, а также воспалительные заболевания кишечника (такие как болезнь Крона и язвенный колит), при этом больному, нуждающемуся в лечении, назначают прием терапевтически эффективного количества соединения строения I (которое ингибирует DP 4).

Состояния, нарушения и заболевания, в целом называемые «Синдром X» или метаболический синдром, подробно описаны в Johansson J. Clin. Endocrinol. Metab., 82, 727-734 (1997).

Кроме того, согласно данному изобретению предлагается способ лечения диабета и родственных выше- и нижеуказанных заболеваний, при этом нуждающемуся в лечении больному назначают прием терапевтически эффективного количества комбинации соединения строения I и одного, двух, трех или более антидиабетических агентов других типов (которые можно применять для лечения диабета и родственных заболеваний) и/или одного, двух или трех или более терапевтических агентов других типов.

Термин «диабет и родственные заболевания» относится к диабету типа II, диабету типа I, пониженной толерантности к глюкозе, ожирению, гипергликемии, Синдрому X, дисметаболическому синдрому, осложнениям при диабете и гиперинсулинемии.

Состояния, нарушения и заболевания, в целом называемые «осложнения при диабете (осложнения, вызванные диабетом)», включают ретинопатию, невропатию и нефропатию и другие известные осложнения, вызванные диабетом.

Термин «другой(ие) тип(ы) терапевтических агентов», применяемый в данном описании, относится к одному или более диабетическому агенту (отличному от ингибиторов DP4 формулы I, одному или более агенту против ожирения, и/или одному или более липид-модулирующему агенту (включая антисклеротические агенты), и/или одному или более агенту против бесплодия, одному или более агенту для лечения синдрома поликистоза яичников, одному или более агенту для лечения нарушения роста, одному или более агенту для лечения слабости, одному или более агенту для лечения артрита, одному или более агенту для предупреждения отторжения аллотрансплантата при тансплантапии, одному или более агенту для лечения аутоиммунных заболеваний, одному или более агенту против СПИДА, одному или более агенту против остеопороза, одному или более агенту для лечения иммуномодуляторных заболеваний, одному или более агенту для лечения хронического кишечного заболевания или синдрома и/или одного или более агента для лечения нервной анорексии.

Термин «липид-модулирующий» агент, применяемый в данном описании, относится к веществам, которые понижают LDL и/или повышают HDL, и/или понижают содержание триглицеридов, и/или понижают общий холестерин, и/или другие механизмы терапевтического лечения липидных нарушений.

В вышеприведенных способах по изобретению соединения строения I применяется в весовом отношении к антидиабетическому агенту или терапевтическому агенту другого типа (в зависимости от способа его действия), примерно, 0,01:1-500:1, предпочтительно, около 0,01:1-100:1, наиболее предпочтительно, около 0,2:1-10:1.

Предпочтительны соединения формулы I, в которых R³ обозначает Н или алкил, R¹ обозначает Н, алкил, циклоалкил, бициклоалкил, трициклоалкил, алкилциклоалкил, гидроксиалкил, гидрокситрициклоалкил, гидроксициклоалкил, гидроксибициклоалкил или гидроксиалкилциклоалкил, R² обозначает Н или алкил, n обозначает 0, Х обозначает CN, х обозначает 0 или 1 и у обозначает 0 или 1.

Наиболее предпочтительны соединения формулы I, описанные выше,

где Х обозначает или ,

и/или где конденсированная циклопропильная группа определяется как .

Следовательно, предпочтительные соединения формулы I по изобретению содержат фрагмент:

или

Особенно предпочтительными являются следующие соединения:

где R¹ обозначает алкил, циклоалкил, бициклоалкил, трициклоалкил, гидроксиалкил, гидроксициклоалкил, гидроксиалкилциклоалкил, гидроксибициклоалкил или гидрокситрициклоалкил;

где R¹ обозначает алкил, циклоалкил, бициклоалкил, трициклоалкил, гидроксибициклоалкил, гидрокситрициклоалкил, алкилциклоалкил, гидроксиалкил, гидроксициклоалкил или гидроксиалкилциклоалкил, а также следующие:

и

Соединения строения I можно получать способами, представленными на приведенных ниже реакционных схемах и в их описании.

Относительно Реакционной схемы 1: соединение 1, где PG₁ обозначает обычную защитную группу, такую как Boc, Cbz, или FMOC, а X¹ обозначает Н или CO₂R⁹, как представлено ниже, можно получать методами, представленными в данном описании или в литературе (например, см. Sagnard et al. Tet-Lett., 1995. 36. Pp.3148-3152, Tverezovsky et al., Tetrahedron, 1997, 53, pp.14773-14792, Hanessian et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, p. 2123-2128). Снятие защитной группы (PG₁) обычными методами (например, (1) ТФК или HCl, когда PG₁ обозначает Boc, или (2) Н₂/Pd/С, TMSI, когда PG₁ обозначает Cbz, или (3) Et₂NH, когда PG₁ обозначает FMOC), дает свободный амин 2. Амин 2 может присоединяться к защищенным аминокислотам, таким как 3 (где PG₂ может обозначать любую из PG₁ защитных групп), в стандартных условиях реакций пептидов (например, EDAC/HOAT, i-BuCOCOCl/TEA, PyBop/NMM), давая соответствующий дипептид 4. Снятие с аминогруппы защитной группы PG₂ дает соединение Ia по изобретению, где Х=Н.

В случае, когда Х¹=СО₂R⁹ (где R⁹ обозначает алкильную или аралкильную группу, такую как метил, этил, трет-бутил или бензил), сложный эфир можно гидролизовать в разных условиях, например водной NaOH в соответствующем растворителе, таком как метанол, ТГФ или диоксан, получая кислоту 5. Превращение кислотной группы в первичный карбоксамид с образованием 6 можно активировать с помощью кислотной группы (например, применяя i-BuOCOCl/TEA или EDAC) с последующей обработкой NH₃ или эквивалентом аммиака в растворителе, таком как диоксан, эфир или метанол. Амидную группу можно превратить в нитрильную рядом стандартных методов (например, POCl₃/пиридин/имидазол или хлорангидрид циануровой кислоты/ДМФА или трифторуксусный ангидрид, ТГФ, пиридин) с образованием 7. Наконец, снятие PG₂ защитной группы, аналогичной приведенной выше, дает соединение по изобретению Ib.

При другой последовательности (Схема 2) соединение 1, где X¹ обозначает CO₂R⁹, можно омылить до кислоты, а затем амидировать, как описано выше, получая амид 8. Снятие PG₁ группы с последующим взаимодействием пептида с3 дает соединение 6, интермедиат в синтезе Ib.

Или же карбоксамидную группу в 8 можно превратить в нитрил, как описано выше, с образованием 9. Снятие PG₁ дает 10, который в стандартных условиях присоединения пептидов дает 7, промежуточное соединение в синтезе Ib. Соединение 10 можно также получать окислением амина 2 (например, NCS) с последующими гидролизом и обработкой нитрила. Соединение 10 можно получать в виде смеси стереоизомеров или в виде одного изомера/стереоизомера, который можно эпимеризовать (используя соответствующие методики) с образованием смеси стереоизомеров.

Схема 1

Схема 2

Подобным же образом β-аминокислоты, такие как

можно конденсировать с 2, свободным амином соединения 8, или 10 с образованием соответствующих амидов, которые могут быть превращены в производные аминокислот соединения Ia или Ib после аналогичной процедуры.

Если не указано иначе, термин «низший алкил», «алкил» или «alk», употребляемый в данном описании один или как часть другой группы, включает как линейные, так и разветвленные углеводородные цепи, содержащие 1-20 атомов углерода, предпочтительно, 1-10 атомов углерода, более предпочтительно, 1-8 атомов углерода в нормальной цепи, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, изобутил, пентил, гексил, изогексил, гептил, 4,4-диметилпентил, октил, 2,2,4-триметилпентил, нонил, децил, ундецил, додецил, их различные изомеры с разветвленной цепью и т.п., а также такие группы, содержащие 1-4 заместителя, таких как галоид, например F, Br, Cl или I или CF₃, алкил, алкокси, арил, арилокси, арил(арил) или диарил, арилалкил, арилалкилокси, алкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкилалкилокси, амино, гидрокси, гидроксиалкил, ацил, гетероарил, гетероарилокси, гетероарилалкил, гетероарилалкокси, арилоксиалкил, алкилтио, арилалкилтио, арилоксиарил, алкиламидо, алканоиламино, арилкарбониламино, нитро, циано, тиол, галоидалкил, тригалоидалкил и/или алкилтио.

Если не указано иначе, термин «циклоалкил», применяемый в данном описании один или как часть другой группы, включает насыщенные или частично ненасыщенные (содержащие 1 или 2 двойные связи) циклические углеводородные группы, содержащие 1-3 цикла, включающие моноциклический алкил, бициклический алкил (или бициклоалкил) и трициклический алкил (трициклоалкил), имеющие всего 3-20 углеродных атомов, образующих цикл, предпочтительно, 3-10 углеродных атомов, образующих цикл, и которые могут быть конденсированы с 1 или 2 ароматическими циклами, как описано для арила, которые охватывают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклодецил и циклододецил, циклогексенил, адамантил

причем каждый из этой группы может, при необходимости иметь 1-4 заместителя, таких как галоген, алкил, алкокси, гидрокси, арил, арилокси. Арилалкил, циклоалкил, гидроксиалкил, алкиламидо, алканоиламино, оксо, ацил, арилкарбониламино, амино, нитро, циано, тиол и/или алкилтио и/или любой заместитель для алкила.

Термин «циклоалкенил», применяемый в данном описании один или как часть другой группы, относится к циклическим углеводородам, содержащим 3-12 атомов углерода, предпочтительно, 5-10 атомов углерода и 1 или 2 двойные связи. Примеры циклоалкенильных групп включают циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктенил, циклогексадиенил и циклогептадиенил, которые, при необходимости, являются замещенными, как это определено для циклоалкила.

Термин «циклоалкилен», применяемый в данном описании, относится к «циклоалкильной» группе, которая содержит свободные связи и, следовательно, является связывающей группой, такой как

и т.п., и могут, при необходимости, быть замещенными, как определено для «циклоалкила».

Термин «алканоил», применяемый в данном описании один или как часть другой группы, относится к алкилу, связанному с карбонильной группой. Если не указано иначе, термин «низший алкенил» или «алкенил», применяемый в данном описании сам по себе или как часть другой группы, относится к линейным или разветвленным радикалам, содержащим 2-20 углеродных атомов, предпочтительно, 2-12 углеродных атомов и, более предпочтительно, 1-8 атомов углерода в нормальной цепи, таким как винил, 2-пропенил, 3-бутенил, 2-бутенил, 4-пентенил, 3-пентенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 2-гептенил, 3-гептенил, 4-гептенил, 3-октенил, 3-ноненил, 4-деценил, 3-ундеценил, 4-додеценил, 4,8,12-тетрадекатриенил и т.п., и которые, при необходимости, могут иметь 1-4 заместителя, а именно галоген, галоидалкил, алкил, алкокси, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, циклоалкил, амино, гидрокси, гетероарил, циклогетероалкил, алканоиламино, алкиламидо, арилкарбониламино, нитро, циано, тиол, алкилтио и/или любой представленный в данном описании алкильный заместитель.

Если не указано иначе, термин «низший алкинил» или «алкинил», применяемый в данном описании самостоятельно или как часть другой группы, относится к линейным или разветвленным радикалам, содержащим 2-20 углеродных атомов, предпочтительно, 2-12 углеродных атомов и, более предпочтительно, 2-8 углеродных атомов в нормальной цепи, которые имеют одну тройную связь в нормальной цепи, таким как 2-пропинил, 3-бутинил, 2-бутинил, 4-пентинил, 3-пентинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 2-гептинил, 3-гептинил, 4-гептинил, 3-октинил, 3-нонинил, 4-децинил, 3-ундецинил, 4-додецинил и т.п., и которые, при необходимости, могут иметь 1-4 заместитель, а именно галоген, галоидалкил, алкил, алкокси, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, циклоалкил, амино, гетероарил, циклогетероалкил, гидрокси, алканоиламино, алкиламидо, арилкарбониламино, нитро, циано, тиол и/или алкилтио, и/или любой из представленных в данном описании алкильных заместителей.

Термины «арилалкенил» и «арилалкинил», применяемые в данном описании самостоятельно или как часть другой группы, относятся к алкенильным и алкинильным группам, описанным выше, имеющим арильный заместитель.

Если алкильные группы, описанные выше, имеют простые (ординарные) связи для связывания с другими группами у двух различных атомов углерода, они называются «алкиленовыми» группами и, при необходимости, могут иметь заместители, описанные выше для «алкила».

Если описанные выше алкенильные группы и описанные выше алкинильные группы, соответственно, имеют простые связи для присоединения у двух различных углеродных атомов, они именуются «алкениленовые группы» и «алкиниленовые группы», соответственно, и могут, при необходимости, иметь заместители, указанные выше для «алкенила» и «алкинила».

Термин «галоген» или «галоид» («гало»), применяемый в данном описании самостоятельно или как часть другой группы, относится к хлору, брому, фтору и йоду, а также к CF₃, при этом предпочтительными являются хлор или фтор.

Термин «ион металла» относится к ионам щелочных металлов, таких как натрий, калий или литий, и ионам щелочно-земельных металлов, таких как магний или кальций, а также к ионам цинка и алюминия.

Если не указано иначе, термин «арил», применяемый в данном описании самостоятельно или как часть другой группы, относится к моноциклическим и бициклическим ароматическим группам, содержащим 6-10 атомов углерода в циклическом фрагменте (таком как фенил или нафтил, включая 1-нафтил и 2-нафтил), и, при необходимости, могущим иметь один-три дополнительных цикла, конденсированных с карбоциклическим фрагментом или гетероциклическим фрагментом (такие как арил, циклоалкил, гетероарил или циклогетероалкил, например

и, при необходимости, могущие иметь, при соответствующих атомах углерода, иметь в качестве заместителей 1, 2 или 3 группы, выбираемые из водорода, галоида, галоидалкила, алкила, алкокси, галоидалкокси, алкенила, алкенила, трифторметила, трифторметокси, алкинила, циклоалкилалкила, циклогетероалкила, циклогетероалкилалкила, арила, гетероарила, арилалкила, арилокси, арилоксиалкила, арилалкокси, арилтио, арилазо, гетероарилалкенила, гетероарилгетероарила, гетероарилокси, гидрокси, нитро, циано, амино, замещенная аминогруппа, причем амино включает 1 или 2 заместителя (которыми являются алкил, арил или любой другой из указанных в определениях арильных соединений), тиол, алкилтио, арилтио, гетероарилтио, арилтиоалкил, алкоксиарилтио, алкилкарбонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкилкарбониламино, арилкарбониламино, арилсульфинил, арилсульфинилалкил, арилсульфониламино или арилсульфон - аминокарбонила и/или любого из алкильных заместителей, представленного в данном описании.

Если не указано иначе, термин «низший алкокси», «алкокси», «арилокси» или «аралкокси», применяемый в данном описании самостоятельно или как часть другой группы, включает любую из вышеприведенных алкильных, аралкильных или арильных групп, связанную с атомом кислорода.

Если не указано иначе, термин «замещенный(ая) амино», применяемый в данном описании самостоятельно или как часть другой группы, относится к аминогруппе, имеющей один или два заместителя, которые могут быть одинаковыми или различными, такими как алкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероарилалкил, циклогетероалкил, циклогетероалкилалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, галоидалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил или тиоалкил. Эти заместители могут быть дополнительно замещены любой из R¹-групп или заместителей для R¹, указанных выше. Кроме того, заместители при аминогруппе вместе с атомом азота, с которым они связаны, образовывать 1-пирролидинил, 1-пиперидинил, 1-азепинил, 4-морфолинил, 4-тиаморфолинил, 1-пиперазинил, 4-алкил-1-пиперазинил, 4-арилалкил-1-пиперазинил, 4-диарилалкил-1-пиперазинил, 1-пирролидинил, 1-пиперидинил или 1-азепинил, при необходимости, имеющий заместители алкил, алкокси, алкилтио, галоид, трифторметил или гидрокси.

Если не указано иначе, термин «низший алкилтио», «алкилтио», «арилтио» или «аралкилтио», применяемый в данном описании самостоятельно или как часть другой группы, включает любую из вышеприведенных алкильных, аралкильных или арильных групп, связанную с атомом серы.

Если не указано иначе, термин «низший алкиламино», «алкиламино», «ариламино» или «арилалкиламино», применяемый в данном описании самостоятельно или как часть другой группы, включает любую из вышеприведенных алкильных, арильных или арилалкильных групп, связанную с атомом азота.

Если не указано иначе, термин «ацил», применяемый в данном описании самостоятельно или как часть другой группы по определению в данном описании, относится к органическому радикалу, связанному с карбонильной группой; примеры ацильных групп включают любую R¹-группу, связанную с карбонилом, такую как алканоил, алкеноил, ароил, аралканоил, гетероароил, циклоалканоил, циклогетероалканоил и т.п.

Если не указано иначе, термин «циклогетероалкил», применяемый в данном описании самостоятельно или как часть другой группы, относится к 5-, 6- или 7-членному насыщенному или частично ненасыщенному циклу, который содержит 1-2 гетероатома, таких как азот, кислород и/или сера, связанных через атом углерода или гетероатом, где это возможно, при необходимости, через линкер (СН₂)_r (где r обозначает 1, 2 или 3), например:

и т.п. Вышеприведенные группы могут включать 1-4 заместителя, таких как алкил, галоид, оксо и/или любой из алкильных заместителей, представленных в данном описании. Кроме того, любой из циклогетероалкильных циклов может быть конденсирован с циклоакильным, арильным, гетероарильным или циклогетероалкильным кольцом.

Если не указано иначе, термин «гетероарил», применяемый в данном описании самостоятельно или как часть другой группы, относится к 5- или 6-членному ароматическому циклу, который содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, таких как азот, кислород или сера, и такие циклы конденсированы с арильным, циклоалкильным, гетероарильным или циклогетероалкильным кольцом (например, безотиофенил, индолил) и могут включать N-оксиды. Гетероарильная группа может, при необходимости, включать 1-4 заместителя, такого как любой из заместителей, указанных выше для алкила. Примеры гетероарильных групп включают следующие:

Термин «циклогетероалкилалкил», применяемый в данном описании самостоятельно или как часть другой группы, относится к циклогетероалкильным группам по определению выше, связанным через атом С или гетероатом с цепью (СН₂)_r.

Термин «гетероарилалкил» или «гетероарилалкенил», применяемый в данном описании самостоятельно или как часть другой группы, относится к гетероарильной группе по определению (см. выше), связанной через атом С или гетероатом с -(CH₂)_r-цепью, алкиленом или алкениленом по определению (см. выше).

Термин «полигалоидалкил», применяемый в данном описании, относится к «алкильной» группе по определению выше, которая содержит 2-9, предпочтительно, 2-5, галоидных заместителей, таких как F или Cl, предпочтительно, F, например, CF₃СН₂, CF₃ или CF₃CF₃СН₂.

Термин «полигалоидалкокси», применяемый в данном описании, относится к «алкокси» или «алкилокси»-группе по определению выше, которая содержит 2-9, предпочтительно, 2-5 галоидных заместителей, таких как F или Cl, предпочтительно, F, такой как CF₃СН₂О, CF₃O или CF₃CF₃СН₂О.

Охватываются все стереоизомеры соединений по данному изобретению, либо в смеси, либо чистом или практически чистом виде. Соединения по данному изобретению могут иметь асимметрические центры при любом атоме углерода, включая любой из заместителей R. Следовательно, соединения формулы I могут существовать в энантиомерной или диастереомерной формах или в виде их смесей. В процессе получения можно использовать рацематы, энантиомеры или диастереомеры в качестве исходных веществ. Когда получают диастереомерные или энантиомерные продукты, их можно разделять обычными методами, например, хроматографией или фракционной кристаллизацией.

Если требуется, соединения строения I можно применять в комбинации с одним или более антидиабетических агентов других типов (применяемых для лечения диабета и родственных заболеваний) и/или одним или более терапевтических агентов других типов, которые можно вводить перорально в той же лекарственной форме, в виде отдельной пероральной лекарственной формы или в виде инъекции.

Антидиабетический агент другого типа, который можно, при необходимости, применять в комбинации с ингибитором DP4 формулы I, может представлять собой 1, 2, 3 или более антидиабетических агентов или антигипергликемических агентов, включая средства, усиливающие секрецию инсулина, или сенсибилизаторы инсулина, или другие антидиабетические агенты, предпочтительно, имеющие механизм действия, отличный от ингибирования DP4, и может включать бигуаниды, сульфонилмочевины, ингибиторы глюкозидазы, PPAR γ агонисты. Такие как тиазолидиндионы, ингибиторы SGLT₂, PPAR α/γ двойные агонисты, ингибиторы аР2, ингибиторы гликогенфосфорилазы, ингибиторы конечных продуктов «прогрессивного» гликозилирования (AGE), и/или меглитиниды, а также инсулин и/или глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) или их миметики.

Полагают, что применение соединений строения I в сочетании с 1, 2, 3 или более других антидиабетических агентов дает лучшие антигипергликемические результаты, чем можно ожидать в случае самостоятельного применения каждого из этих медикаментов, и лучшие, чем аддитивный гипергликемический эффект этих медикаментов.

Другой антидиабетический агент может представлять собой пероральный антигипергликемический агент, предпочтительно, бигуанид, такой как метформин или фенформин или их соли, предпочтительно, метформин HCl.

Если другой антидиабетический агент представляет собой бигуанид, соединения структуры I применяют в весовом отношении к бигуаниду, примерно, 0,01:1-100:1, предпочтительно. Около 0,1:1-5:1.

Другой антидиабетический агент может также предпочтительно представлять собой сульфонилмочевину, такую как глибурид (также известный как глибенкламид), глимепирид (описанный в Патенте США 4379785), глипизид, гликлазид или хлорпропамид, другие известные сульфонилмочевины или другие антигипергликемические агенты, которые действуют на АТФ-зависимый канал β-клеток, при этом предпочтительными являются глибурид и глипизид, которые можно вводить в виде общей или раздельных пероральных лекарственных форм.

Соединения структуры I применяют с сулфонилмочевинами в весовом соотношении, примерно, 0,01:1-100:1, предпочтительно, около 0,05:1-5:1.

Пероральный диабетический агент может также представлять собой ингибитор глюкозидазы, такой как акарбоза (описанная в Патенте США 4904769) или миглитол (описанный в Патенте США 4639436), которые можно вводить в виде общей или раздельных пероральных лекарственных доз.

Соединения структуры I применяют в весовом отношении к ингибитору глюкозидазы, примерно, 0,01:1-100:1, предпочтительно, около 0,2:1-50:1.

Соединения структуры I можно применять в комбинации с PPAR γ агонистом, таким как пероральный антидиабетический агент ряда тиазолидиндиона, или другими сенсибилизаторами инсулина (которые повышают чувствительность к инсулину у больных NIDDM), такими как троглитазон (Rezulin® фирмы Warner - Lambert, раскрываемый в Патенте США 4572912), розиглитазон (SKB), пиоглитазон (Takeda), MCC-555 фирмы Mitsubishi (раскрываемый в Патенте США 5594016), GL-262570 фирмы Glaxo - Wellcome, эглитазон (СР-68722, Pfizer) или дарглитазон (СР-86325, Pfizer), изаглитазон (MIT/J and J), JTT-501 (JPNT/P and U), L-895645 (Merck), R-119702 (Sankyo/WL), NN-2344 (Dr. Reddy/NN) или YM (Yamanouchi), предпочтительно, розиглитазон и пиоглитазон.

Соединения структуры I применяются в весовом отношении к тиазолидиндиону, примерно, 0,01:1-100:1, предпочтительно, около 0,1:1-10:1.

Сульфонилмочевина и тиазолидиндион в количествах менее, примерно, 150 мг перорального антидиабетического агента могут входить в состав единой таблетки с соединениями строения I.

Соединения строения I могут также применяться в комбинации с антигипергликемическим агентом, таким как инсулин, или с глюкагоноподобным пептидом-1 (GLP-1), таким как амид GLP-1 (1-36), амид GLP-1 (7-36), амид GLP-1 (7-37) (раскрываемый в Патенте США 5614492, выданном Habener, который вводится в данное описание в качестве ссылки) или имитатор (миметик) GLP-1, такой как АС2993 или Exendin - 4 (Amylin) и LY-315902 или LY-307167 ((Lilly) и NN2211 (Novo - Nordisk), которые можно вводить с помощью инъекции, интраназально или с помощью трансдермальных или внутриротовых устройств.

Если присутствуют метформин, сульфонилмочевины, такие как глибурид, глимепирид, глипирид, глипизид, хлорпропамид и гликлазид, и ингибиторы глюкозидазы акарбоза или миглитол, или инсулин (инъецируемая, легочная, внутриротовая или пероральная форма), то они применяются в препаратах, как описано выше, в количествах и дозировках, указанных в Настольном врачебном справочнике (PDR).

Если присутствуют метформин или его соль, то они применяются в количествах около 500-2000 мг в день, которые можно вводить в виде разовой дозы или в виде разделенных доз один-четыре раза в день.

Антидиабетический агент ряда тиазолидиндиона, при его наличии, может применяться в количествах около 0,01-2000 мг/день, которые можно вводить в виде однократной (разовой) или разделенных доз один-четыре