Новые соединения, обладающие противовоспалительной активностью, и содержащие их фармацевтические композиции

Новые соединения, обладающие противовоспалительной активностью, и содержащие их фармацевтические композиции

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым противовоспалительным соединениям, их производным, их аналогам, их таутомерным формам, их стереоизомерам, их региоизомерам, их полиморфам, их фармацевтически приемлемым солям, их фармацевтически приемлемым сольватам и содержащим их фармацевтически приемлемым композициям. В частности, настоящее изобретение относится к новым гетероциклическим соединениям общей формулы (I), их производным, их аналогам, их таутомерным формам, их стереоизомерам, их региоизомерам, их полиморфам, их фармацевтически приемлемым солям, их фармацевтически приемлемым сольватам и содержащим их фармацевтически приемлемым композициям.

где R¹ представляет собой амино или замещенную или незамещенную группу, выбираемую из алкила, алкиламино, ациламино, циклоалкила, циклоамино, карбоэтоксикарбонилалкила, гидразино, гидразидо, аминокислотного остатка, арила, гетероарила или -N=CR(NR)₂, где R представляет собой водород или низшую алкильную группу; R² представляет собой галоген, гидрокси, циано, нитро, азидо, формил, оксималкил, тио или замещенную или незамещенную группу, выбираемую из амино, алкильной, алкокси, гидразино, гидразиноалкильной, гидразидо, гидразидоалкильной, аминокислотного остатка, алкиламинокислотного остатка, алкильной, ацильной, карбонилоксиалкильной, галогеналкильной, аминоалкильной, галогеналкокси, гидроксиалкильной, алкоксиалкильной, тиоалкильной, алкилтио, алкилсульфинильной, алкилсульфонильной, арильной, аралкильной, арилокси, аралкокси, арилоксиалкильной, аралкоксиалкильной, карбоксамидоалкильной, карбониламиноалкильной групп, или, когда группы -S(=O)_m-R¹ и R² находятся у соседних атомов углерода, R¹ и R² вместе с атомами, к которым они присоединены, могут также образовывать замещенную или незамещенную 5-7-членную циклическую структуру, содержащую атомы углерода, атом серы, и могут необязательно содержать один или два гетероатома, выбираемых из О, S или N; R³ представляет собой водород, атом галогена, гидрокси, нитро, циано, азидо или замещенную или незамещенную группу, выбираемую из гидразино, гидразиноалкильной, гидразидо, гидразидоалкильной, аминокислотных остатков, алкильной, алкокси, гидроксиалкильной, алкоксиалкильной, ациламино или аминогрупп; R⁴ и R⁵ могут быть одинаковыми или различными и независимо представлять собой водород, галоген, гидрокси, циано, нитро, тио, гидроксиламино, замещенную или незамещенную группу, выбираемую из алкила, алкокси, ацила, ацилокси, амино, гидразино, гидразиноалкила, гидразидо, гидразидоалкила, аминокислотных остатков, аминоацила, карбоксиалкила, карбоксиалкенила, арила, арилокси, аралкила, аралкокси, алкоксикарбонила, арилоксикарбонила, аралкоксикарбонила, гетероарила, гетероарилокси, гетероаралкила, гетероаралкокси, гетероарилкарбонила, гетероарилоксикарбонила, гетероаралкилкарбонила, гетероаралкоксикарбонила, гетероциклилкарбонила, аминокарбонила, аминокарбонилалкила, карбониламино,циклоалкилациламино, алкиламиноалкокси, алкиламиноацила, карбоновой кислоты или ее производных, насыщенного или частично насыщенного ароматического неконденсированного или конденсированного 5-7-членного карбоциклического кольца или насыщенного или частично насыщенного или ароматического, неконденсированного или конденсированного 5-7-членного гетероциклического кольца; R⁶ представляет собой водород, галоген, гидрокси, амино, циано, нитро, тио, гидроксиламино или незамещенную или замещенную группу, выбираемую из алкила, алкокси, карбоксиалкила; причем фураноновое кольцо, если это возможно, может быть сконденсировано с R⁴, R⁵ и R⁶ вместе могут представлять собой =C(R^a)(R^b), где R^a и R^b могут быть одинаковыми или различными и независимо представляют собой водород, замещенный или незамещенный (С₁-С₆)алкил или арил; =O или =NR⁷, где R⁷ представляет собой водород, арильную или гетероарильную группу; Х представляет собой кислород или NR⁸, где R⁸ представляет собой водород или незамещенную или замещенную группу, выбираемую из (С₁-С₆)алкила, арила, аралкила, гетероарила, гетероаралкила, аралкеноила, аралканоила, и m является целым числом от 0 до 2.

Настоящее изобретение также относится к способу получения указанных выше новых соединений, их аналогов, их производных, их таутомерных форм, их стереоизомеров, их региоизомеров, их полиморфов, их фармацевтически приемлемых солей, фармацевтически приемлемых сольватов и содержащих их фармацевтических композиций.

Настоящее изобретение также относится к новым промежуточным соединениям, способам их получения и их применению для получения соединений (I).

Соединения общей формулы (I) полезны в качестве противовоспалительных, анальгетических, жаропонижающих, противоартритных, антибактериальных, противоопухолевых агентов или для лечения болезни Альцгеймера. Соединения настоящего изобретения также полезны для лечения заболеваний человека или животных, таких как боль, лихорадка или воспаление. Соединения формулы (I) также ингибируют простаноид-индуцированное сокращение гладкой мускулатуры путем предотвращения синтеза сократительных простаноидов и, следовательно, могут использоваться для лечения дисменореи, преждевременных родов и астмы. Соединения настоящего изобретения полезны для лечения боли, лихорадки и воспалений, связанных с общим переохлаждением, гриппом, вирусными инфекциями. Соединения настоящего изобретения могут использоваться для лечения артритов, таких как ревматоидный артрит, остеоартрит, подагрический артрит, ювенильный артрит, спондилозный артрит; системной красной волчанки, кожных воспалительных заболеваний, таких как экзема, ожог, дерматит, псориаз; болей внизу спины и в шее, головной боли, зубной боли, растяжения связок, растяжений, миозита, невралгии, синовиита, бурсита, тендовагинита, повреждений от хирургических и стоматологических процедур, постоперационного воспаления, включая офтальмологическую хирургию, такую как катаракта и преломляющая хирургия.

Соединения общей формулы (I) также являются полезными для лечения дисменореи, преждевременных родов, астмы и бронхита, гастрокишечных болезней, таких как синдром воспаленного кишечника, болезнь Крона, гастрит, синдром раздраженного кишечника, язвенный колит, дивертикулит, местный энтерит, язва желудка. Эти соединения могут также использоваться для лечения воспалений при заболеваниях, таких как сосудистые заболевания, мигреневые головные боли, узелковый периартериит, тиреоидит, апластическая анемия, синдром Бехката, болезни Ходжкина, склеродермия, тяжелая миастения, саркоидоз, нефротический синдром, диабет I типа, полимиозит, конъюктивит, гингивит, миокардиальная ишемия, нефрит, посттравматический отек, аллергия и им подобные. Соединения настоящего изобретения полезны для лечения аллергического ринита, респираторного дистресс синдрома, синдрома эндотоксического шока, атеросклероза и повреждения центральной нервной системы в результате шока, ишемии и травмы; легочных воспалений, таких как в случае вирусных инфекций и пузырный фиброз; офтальмологических заболеваний, таких как ретинит, ретинопатия, ювеит, окулярная фотофобия и острое повреждение тканей глаза. Соединения общей формулы (I) также полезны для лечения заболеваний центральной нервной системы, таких как кортикальная деменция (болезнь Альцгеймера), они также полезны для лечения боли, не ограничиваясь зубной болью, мышечной болью, болью при раке, постоперационной болью и полезны для лечения заболеваний, где НПВЛС используются с целью значительного уменьшения побочных эффектов.

Соединения общей формулы (I) являются ингибиторами циклооксигеназы и, следовательно, полезны для лечения заболеваний, опосредованных с циклооксигеназой. Соединения формулы (I) также полезны для лечения млекопитающих (не ограничиваясь человеком), таких как лошади, собаки, кошки, овцы, свиньи и т.д., а также для лечения крыс, мышей, кроликов и т.д. Соединения формулы (I) могут также использоваться в совместной терапии для лечения воспалений, болезни Альцгеймера или рака, вместо или вместе с обычными лекарственными средствами.

Соединения общей формулы (I) полезны в качестве частичного или полного заместителя для НПВЛС в композициях или препаратах, в которых они в настоящее время применяются в сочетании с другими агентами или ингредиентами. Настоящее изобретение также включает фармацевтические композиции для лечения заболеваний, опосредованных циклооксигеназой, как указано выше, включающие нетоксическое терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), как определено выше, и фармацевтически приемлемый носитель, необязательно содержащий один или более ингредиентов, таких как другой анальгетический агент, такой как ацетаминофен, фенацетин, потенциирующее вещество, такое как кофеин, антагонист Н₂, гидроксид алюминия или магния, симетикон, противоотечное средство, такое как фенилэфрин, фенилпропаноламин, псевдофедрин, оксиметазолин, эпинефрин, нефазолин, пропилгексадрин или ливодезоксиэфедрин, ксиломатазолин, седативный или неседативный антигистамин, агенты против кашля, такие как декстрометорфан, карбетапентан, карамифен, гидрокодеин и кодеин и им подобные, или диуретик. Настоящее изобретение также включает способ лечения заболеваний, опосредованных циклооксигеназой, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, нетоксичного терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или фармацевтической композиции, описанной выше.

Уровень техники

Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВЛС) широко используются для лечения артрита и боли. Эти агенты действуют путем ингибирования продуцирования простагландина, который играет важную роль в воспалительном процессе. Синтез простагландина ингибируется блокированием фермента циклооксигеназы (СОХ) (Vane J. R. Nature [New Biol.] 1971, 231-232). Однако указанные НПВЛС, как было обнаружено, хотя и снижают воспаление и связанные с ним симптомы, индуцированные простагландином, также действуют на простагландин, регулирующий другие нужные процессы, вызывая побочные эффекты [Allison М. С., и др., J. Med. 1992, 327, 749]. Побочными эффектами, проявляемыми НПВЛС, являются гиперсекреция и изжога, блокада агрегации тромбоцитов, ингибирование утерина, сократительной способности, ингибирование простагландина, регулирующего почечную функцию и аллергические реакции.

Недавно было обнаружено, что существуют две изоформы фермента циклооксигеназы, а именно СОХ-1 и СОХ-2. Хотя СОХ-1 является основной изоформой, обнаруженной в кровяных сосудах, желудке и почках, СОХ-2 вырабатывается в процессе воспаления. Следовательно, селективное ингибирование фермента СОХ-2 может быть полезным для лечения воспаления без появления побочных эффектов, обусловленных ингибированием СОХ-1.

С другой стороны, лейкотриены также являются медиаторами воспаления и связанных с ним заболеваний. Лейкотриены (LTB4, LTC4, LTD4 и т.д.) вырабатываются при 5-липоксигеназа-опосредованном окислении арахидоновой кислоты. Следовательно, ингибирование фермента 5-липоксигеназы (5-LO) также может быть полезным для лечения воспаления и связанных с ним заболеваний. Следовательно, возможно лечение воспаления агентами, которые могут селективно ингибировать СОХ-2 или 5-LO или их обоих без появления возможных побочных эффектов, возникающих при постоянном лечении обычными НПВЛС.

Недавно было показано, что в опухолях толстой кишки происходит увеличение экспрессии СОХ-2. Следовательно, агенты, которые могут ингибировать СОХ-2, могут также использоваться для лечения рака.

Исследования показали, что ткани мозга пациентов с болезнью Альцгеймера часто имеют высокий уровень СОХ-2. Это показывает пригодность использования СОХ-2 ингибиторов для лечения болезни Альцгеймера и для улучшения памяти.

Сообщалось о некоторых гетероциклических соединениях, их производных и их аналогах, полезных для лечения воспаления. Некоторые из этих соединений, описанных в уровне техники, приведены ниже.

(i) WO 97/34882 описывает соединения общей формулы (IIa)

где R¹ представляет собой алкил или группу NR⁴R⁵, где R⁴ и R⁵ каждый независимо представляет собой водород или алкильную или бензильную группу; R² представляет собой нафтил, тетрагидронафтил, незамещенный фенил или фенильную группу, замещенную 1-3 атомами галогена, алкилом, гидрокси, алкокси или трифторметильными группами, и R³ представляет собой водород или алкильную группу. Примеры этих соединений приведены в формуле (IIb)

(ii) DE 19753463 описывает соединения формулы (IIc)

где R¹ представляет собой водород, алкоксикарбонил, карбокси, галоген, алкил, фенил или алканоил; R², R³ и R⁴ представляют собой водород, алкил, алкокси или галоген; Х представляет собой алкил или NH₂.

Примером таких соединений является соединение формулы (IId)

(iii) WO 95/00501 описывает соединения формулы (IIe)

где -Y-Z- выбирают из группы, состоящей из -CH₂CH₂CH₂-, -С(O)СН₂СН₂-, -СН₂СН₂С(O)-, CR⁵(R⁵)-O-C(O)-, -C(O)-O-CR⁵(R^5'), CH₂-NR³-CH₂-, CR⁵(R⁵')-NR³-C(O)-, -CR⁴=CR^4'-S-, -S-CR⁴=CR^4'-, -S-N=CH-, -CH=N-S-, -N=CR⁴-O-, -O-CR⁴=N-, -N=CR⁴-NH-, -N=CR⁴-S-, -S-CR⁴=N-, -C(O)-NR³-CR⁵(R^5')-, -NR³-CH=CH-, при условии, что R¹ не является -S(O)₂Me, -CH=CH-NR³-, при условии, что R не является -S(O)₂Me; когда сторона b является двойной связью и стороны а и с являются простыми связями и X-Y-Z- выбирают из группы, состоящей из =СН-O-СН=, =СН-NR³-СН=, =N-S-CH=, =CH-S-N=, =N-O-CH=, =CH-O-N=, =N-S-N=, =N-O-N=, когда стороны а и с являются двойными связями и сторона b является простой связью; R' выбирают из группы, состоящей из S(O)₂СН₃, S(O)₂NH₂, S(O)₂NHC(O)CF₃, S(O)(NH)CH₃, S(O)(NH)NH₂, S(O)(NH)NHC(O)CF₃, Р(O)(СН₃)ОН и Р(O)(СН₃)NH₂; R² выбирают из группы, состоящей из (С₁-С₆)алкила; (С₃-С₇)циклоалкила; моно, ди или тризамещенного фенила, где заместитель выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, (С₁-С₆) алкокси, (С₁-С₆)алкилтио, CN, CF₃, (С₁-С₆)алкила, N₃, -CO₂Н, -CO₂-(С₁-С₄)алкила, -С(R⁵)(R⁶)-OH, -С(R⁵)(R⁶)-O-(C₁-C₄)алкила и -(С₁-С₆)алкил-СО₂-R⁵; моно, ди или тризамещенного гетероарила, где гетероарил представляет собой моноциклическое ароматическое кольцо из 5 атомов, причем указанное кольцо имеет один гетероатом, который представляет собой S, О или N и необязательно 1, 2, 3 или 4 дополнительных атомов N, указанные заместители выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, включая фтор, хлор, бром и йод, (С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)алкокси, ( С₁-С₆)алкилтио, CN, CF₃, N₃, -С(R⁵)(R⁶)-ОН и -C(R⁵)(R⁶)-О-(C₁-C₄)алкила; R³ выбирают из группы, состоящей из водорода, CF₃, CN, (С₁-С₆)алкила, гидрокси(С₁-С₆)алкила, -С(O)-(С₁-С₆)алкила и необязательно замещенного -(С₁-С₅)алкил-Q, -(С₁-С₃)алкил-O-(С₁-С₃)алкил-Q, -(С₁-С₃)алкил-S-(С₁-С₃)алкил-Q, -(С₁-С₅)алкил-O-Q или -(С₁-С₅)алкил-S-Q, где заместители расположены на алкиле, и заместитель представляет собой (C₁-С₃)алкил; или R³ представляет собой -Q; R⁴ и R⁴ каждый независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, CF₃, CN, (С₁-С₆)алкила, -Q, -O-Q, -S-Q, и необязательно замещенных (С₁-С₅)алкил-Q, -O-(С₁-С₅)алкил-Q, -S-(С1-С5)алкил-Q, -(C₁-С₃)алкил-O-(С₁-С₃)алкил-Q, -(С₁-С₃)алкил-S-(С₁-С₃)алкил-Q, -(С₁-С₅)алкил-O-Q или -(С₁-С₅)алкил-S-Q, где заместители расположены на алкиле, и заместитель представляет собой (С₁-С₃)алкил; и R⁵, R^5′, R⁶, R⁷ и R⁸ каждый независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, (С₁-С₆)алкила или R⁵, R^5′, R⁶, R⁷ и R⁸ вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют моноциклическое насыщенное углеродное кольцо из 3, 4, 5, 6 или 7 атомов. Q представляет собой СО₂Н, CO₂-(С₁-С₄)алкил, тетразолил-5-ил, C(R⁷)(R⁸)(OH) или C(R⁷)(R⁸)-O-(С₁-С₄)алкил; при условии, что, когда X-Y-Z представляет собой S-CR⁴=CR^4', тогда R⁴ и R^4' являются отличными от CF₃.

Примером таких соединений является соединение формулы (IIf)

(iv) WO 96/384312 описывает соединения формулы (IIg)

где А представляет собой 5- или 6-членный кольцевой заместитель, выбираемый из частично ненасыщенного гетероциклического и карбоциклического колец, А может быть необязательно замещен радикалом, выбираемым из ацила, галогена, алкила, галогеналкила, циано, нитро, карбоксила, алкокси, оксо, аминокарбонила, алкоксикарбонила, карбоксиалкила, цианоалкила и гидроксиалкила; Y представляет собой радикал, выбираемый из окси, тио, сульфинила, сульфонила, алкила, алкенила, алкинила, алкилокси. алкилтио, алкилкарбонила, циклоалкила, арила, галогеналкила, гидроксиалкила, гидроксиалкилокси, гидроксиалкилоксиалкила, гидроксиалкилтио, гидроксиалкилтиоалкила, оксиминоалкокси, оксиминоалкоксиалкила, (алкил)оксиминоалкокси, (алкил)оксиминоалкоксиалкила, оксиминоалкилтио, оксиминоалкилтиоалкила, (алкил)оксиминоалкилтио, (алкил)оксиминоалкилтиоалкила, карбонилалкилокси, карбонилалкилоксиалкила, карбонилалкилтио, карбонилалкилтиоалкила, гетероцикло, циклоалкенила, аралкила, гетероциклоалкила, ацила, алкилтиоалкила, алкилоксиалкила, алкенилтио, алкинилтио, алкенилокси, алкинилокси, алкенилтиоалкила, алкенилоксиалкила, алкинилоксиалкила, арилкарбонила, аралкилкарбонила, аралкенила, алкиларилалкинилокси, алкиларилалкенилокси, алкиларилалкинилтио, алкиларилалкенилтио, галогеналкилкарбонила, алкоксиалкила, алкиламинокарбонилалкила, гетероаралкоксиалкила, гетероарилоксиалкила, гетероарилтиоалкила, гетероаралкилтиоалкила, гетероаралкокси, гетероаралкилтио, гетероарилокси, гетероарилтио, арилтиоалкила, арилоксиалкила, галогенарилоксиалкила, аралкилтиоалкила, аралкоксиалкила, алкоксиаралкоксиалкила, алкоксикарбонилалкила, алкоксикарбонилцианоалкенила, аминокарбонилалкила, N-алкиламинокарбонила, N-ариламинокарбонила, N,N-диалкиламинокарбонила, N-алкил-N-ариламинокарбонила, циклоалкиламинокарбонила, гетероциклоаминокарбонила, карбоксиалкиламинокарбонила, алкилкарбонилалкила, аралкоксикарбонилалкиламинокарбонила, галогенаралкила, карбоксигалогеналкила, алкоксикарбонилгалогеналкила, аминокарбонилгалогеналкила, алкиламинокарбонилгалогеналкила, N-алкиламино, N,N-диалкиламино, N-ариламино, N-аралкиламино, N-алкил-N-аралкиламино, N-алкил-N-ариламино, аминоалкила, N-алкиламиноалкила, N,N-диалкиламиноалкила, N-ариламиноалкила, N-аралкиламиноалкила, N-алкил-N-аралкиламиноалкила, N-алкил-N-ариламиноалкила, аминоалкокси, аминоалкоксиалкила, аминоалкилтио, аминоалкилтиоалкила, циклоалкилокси, циклоалкилалкилокси, циклоалкилтио, циклоалкилалкилтио, арилокси, аралкокси, арилтио, аралкилтио, алкилсульфинила, алкилсульфонила, аминосульфонила, N-алкиламиносульфонила, N-ариламиносульфонила, арилсульфонила, N,N-диалкиламиносульфонила, N-алкил-N-ариламиносульфонила, или Y представляет собой следующие группы

Ar выбирают из арила и гетероарила, Ar может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбираемыми из галогена, гидроксила, меркапто, амино, нитро, циано, карбамоила, алкила, алкенилокси, алкокси, алкилтио, алкилсульфонила, алкилсульфонила, алкиламино, диалкиламино, галогеналкила, алкоксикарбонила, N-алкилкарбамоила, N,N-диалкилкарбамоила, алканоиламино, цианоалкокси, карбамоилалкокси, алкоксикарбонилалкокси и

где R¹ представляет собой один или более заместителей, выбранных из гетероцикла, циклоалкила, циклоалкенила и арила, R¹ может быть необязательно замещен в замещаемом положении одним или более радикалами, выбираемыми из алкила, галогеналкила, циано, карбоксила, алкоксикарбонила, гидроксила, гидроксиалкила, галогеналкокси, амино, алкиламино, ариламино, нитро, алкоксиалкила, алкилсульфинила, галогена, алкокси и алкилтио; R² выбирают из алкила и амино; где R³ и R⁴ вместе образуют группу формулы -В-Х-В¹, которая вместе с атомом углерода, к которому В и В¹ присоединены, образуют кольцо, имеющее 6 кольцевых атомов, где В и В¹, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой алкилен, и Х представляет собой окси, и кольцо может включать один, два или три заместителя, которые могут быть одинаковыми или различными, выбираемыми из гидроксила, алкила, алкокси, алкенилокси и алкинилокси; где R⁵ выбирают из гидроксила, алкокси, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонила, ацила и циано; где R⁶ выбирают из гидридо, алкила, арила и аралкила; где R⁷ выбирают из алкила, алкокси, алкенила и алкинила; где R⁸ представляет собой оксимино, необязательно замещенный алкилом; где n имеет значение 0 или 1; при условии, что Ar замещен

где R³, R⁴ R⁵, R⁸ и n являются такими, как определено выше.

Примером указанных соединений является соединение формулы (IIh)

(v) WO 96/24585 описывает соединения формулы (IIi)

где R¹ представляет собой галогеналкил; R² представляет собой арил, необязательно замещенный в подходящем положении одним или более радикалами, независимо выбираемыми из алкилсульфинила, алкила, циано, карбоксила, алкоксикарбонила, галогеналкила, гидроксила, гидроксиалкила, галогеналкила, амино, алкиламино, ариламино, нитро, галогена, алкокси и алкилтио; R³ представляет собой арил, замещенный в подходящем положении радикалом, выбираемым из алкилсульфонила и сульфамила, и R⁴ выбирают из галогена, алкокси и алкинилокси.

Примером указанных соединений является соединение формулы (IIj)

(vi) DE 19533643 описывает соединения формулы (IIk)

где А представляет собой О, S или NH; R¹ представляет собой необязательно замещенный циклоалкил, арил или гетероарил; R² представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, аралкил, арил, гетероарил или (СН₂)_n-Х; Z представляет собой CH₂, CH₂СН₂, СН₂СН₂СН₂, СН₂СН=СН, СН₂СО, NHCO, NHCH₂, N=CH, NHCH, CH₂CH₂NH, СН=СН, C=O, S(O)_m или необязательно замещенный NH; m имеет значение 0-2; n имеет значение 0-8; Х представляет собой галоген, NO₂, необязательно замещенный ОН, СОН, СООН, ОСООН, CONHOH, CONH₂, SH, S(O)H, SO₂H, NH₂, NHCOH или NHSO₂H или CN; R⁶ представляет собой необязательно замещенный (С₁-С₄)алкил.

Примером указанных соединений является соединение формулы (III)

(vii) WO 95/15316 описывает соединения формулы (IIm)

где R² выбирают из гидридо, алкила, галогеналкила, алкоксикарбонила, циано, цианоалкила, карбокси, аминокарбонила, алкиламинокарбонила, циклоалкиламинокарбонила, ариламинокарбонила, карбоксиалкиламинокарбонила, карбоксиалкила, аралкоксикарбонилалкиламинокарбонила, аминокарбонилалкила, алкоксикарбонила, цианоалкенила и гидроксиалкила; где R³ выбирают из гидридо, алкила, циано, гидроксиалкила, циклоалкила, алкилсульфонила и галогена; R⁴ выбирают из аралкенила, арила, циклоалкила, циклоалкенила и гетероциклила, R⁴ представляет собой необязательно замещенный в подходящем положении один или более радикалов, выбираемых из галогена, алкилтио, алкилсульфонила, циано, нитро, галогеналкила, алкила, гидроксила, алкенила, гидроксиалкила, карбоксила, циклоалкила, алкиламино, диалкиламино, алкоксикарбонила, аминокарбонила, алкокси, галогеналкокси, сульфамила, гетероцикла и амино; при условии, что R² и R³ не являются одновременно гидридо; также при условии, что R² не является карбоксилом или метилом, когда R³ является гидридо, и когда R⁴ представляет собой фенил; также при условии, что R⁴ не является триазолилом, когда R² представляет собой метил; также при условии, что R⁴ не является аралкенилом, когда R² представляет собой карбоксил, аминокарбонил или этоксикарбонил; также при условии, что R⁴ не является фенилом, когда R² представляет собой метил и R³ представляет собой карбоксил; а также при условии, что R⁴ не является незамещенным тиенилом, когда R² представляет собой трифторметил.

Примером указанных соединений является соединение формулы (IIn)

(viii) WO 96/19462 описывает соединения формулы (IIo)

где один из R, R¹ представляет собой метилсульфонилфенил, аминосульфонилфенил или алкиламиносульфонилфенил, а другой представляет собой 5-7-углеродный циклоалкил, необязательно замещенный алкилом, тиенилом или фурилом, необязательно замещенным алкилом или галогеном; R² представляет собой низший алкил.

Примером указанных соединений является соединение формулы (IIp)

Задача изобретения

Для разработки новых соединений для лечения и/или профилактики болезней или состояний, опосредованных с циклооксигеназой, более конкретно СОХ-2 и других родственных болезней, таких как боль, лихорадка или воспаление, для ингибирования простаноид-индуцированного сокращения гладкой мускулатуры, для лечения болезни Альцгеймера, рака толстой кишки, для лечения боли, лихорадки и воспаления, связанных с общим переохлаждением, гриппом, вирусными инфекциями, для лечения артрита, такого как ревматоидный артрит, остеоартрит, подагрический артрит, ювенильный артрит, спондилический артрит; системной красной волчанки, кожных воспалительных заболеваний, таких как экзема, ожог, дерматит, псориаз; боли внизу спины и в шее, дисменореи, головной боли, зубной боли, растяжения связок, растяжений, миозита, невралгии, синовиита, бурсита, тендовагинита, повреждений от хирургических и стоматологических процедур, постоперационного воспаления, включая офтальмологическую хирургию, такую как удаление катаракты и хирургические операции, направленные на исправление рефракции, с лучшей эффективностью, активностью и более низкой токсичностью были разработаны новые соединения, эффективные для лечения указанных выше заболеваний. Исследование в этом направлении привело к разработке соединений общей формулы (I).

Основной задачей настоящего изобретения является, следовательно, получение новых соединений и их производных, их аналогов, их таутомерных форм, их стереоизомеров, их региоизомеров, их полиморфов, их фармацевтически приемлемых солей, их фармацевтически приемлемых сольватов и содержащих их фармацевтических композиций или их смесей.

Другой задачей настоящего изобретения является получение новых соединений и их производных, их аналогов, их таутомерных форм, их стереоизомеров, их региоизомеров, их полиморфов, их фармацевтически приемлемых солей, их фармацевтически приемлемых сольватов и содержащих их фармацевтических композиций или их смесей, имеющих повышенную активность, без токсического действия или с пониженным токсическим действием.

Еще одной задачей настоящего изобретения является разработка способа получения новых соединений и их производных формулы (I), как определено выше, их аналогов, их таутомерных форм, их стереоизомеров, их региоизомеров, их полиморфов, их фармацевтически приемлемых солей и их фармацевтически приемлемых сольватов.

Следующей задачей настоящего изобретения является получение фармацевтических композиций, содержащих соединения общей формулы (I), их аналоги, их производные, их таутомеры, их стереоизомеры, их региоизомеры, их полиморфы, их соли, сольваты или их смеси в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями, растворителями, разбавителями и другими средами, обычно используемыми при получении таких композиций, необязательно содержащие один или более ингредиентов, таких как другой анальгетический агент, подобно ацетаминофену, фенацетину, потенциирующее вещество, такое как кофеин, антагонист Н₂, гидроксид алюминия или магния, симетикон, противоотечное средство, такое как фенилэфрин, фенилпропаноламин, псевдофедрин, оксиметазолин, эпинефрин, нефазолин, пропилгексадрин или ливодезоксиэфедрин, ксиломатазолин, седативный или неседативный антигистамин, агенты против кашля, такие как декстрометорфан, карбетапентан, карамифен, гидрокодеин и кодеин и им подобные, или диуретик.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения заболеваний, опосредованных циклооксигеназой, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, нетоксичного терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или фармацевтической композиции, описанной выше.

Настоящее изобретение также относится к новым промежуточным соединениям формул (I-1), (I-3), (I-5), (I-7), (II-1), (II-2) и (II-4).

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к новому соединению, имеющему общую формулу (I)

где R¹ представляет собой амино или замещенную или незамещенную группу, выбираемую из алкила, алкиламино, ациламино, циклоалкила, циклической амино, карбоэтоксикарбонилалкила, гидразино, гидразидо, аминокислотного остатка, арила, гетероарила или -N=CR(NR)₂, где R представляет собой водород или низшую алкильную группу; R² представляет собой галоген, гидрокси, циано, нитро, азидо, формил, оксималкил, тио или замещенную или незамещенную группу, выбираемую из амино, алкила, алкокси, гидразино, гидразиноалкила, гидразидо, гидразидоалкила, аминокислотного остатка, алкиламинокислотного остатока, ацила, карбонилоксиалкила, галогеналкила, аминоалкила, галогеналкокси, гидроксиалкила, алкоксиалкила, тиоалкила, алкилтио, алкилсульфинила, алкилсульфонила, арила, аралкила, арилокси, аралкокси, арилоксиалкила, аралкоксиалкила, карбоксамидоалкила, карбониламиноалкильной группы или, когда группы -S(=O)_m-R¹ и R² находятся у соседних атомов углерода, R¹ и R² вместе с атомами, к которым они присоединены, могут также образовывать замещенную или незамещенную 5-7-членную циклическую структуру, содержащую атомы углерода, атом серы и могут необязательно содержать один или два гетероатома, выбираемых из О, S или N; R³ представляет собой водород, атом галогена, гидрокси, нитро, циано, азидо или замещенную или незамещенную группу, выбираемую из гидразино, гидразиноалкила, гидразидо, гидразидоалкила, аминокислотных остатков, алкила, алкокси, гидроксиалкила, алкоксиалкила, ациламино или амино групп; R⁴ и R⁵ могут быть одинаковыми или различными и независимо представляют собой водород, галоген, гидрокси, циано, нитро, тио, гидроксиламино, замещенную или незамещенную группу, выбираемую из алкила, алкокси, ацила, ацилокси, амино, гидразино, гидразиноалкила, гидразидо, гидразидоалкила, аминокислотных остатков, аминоацила, карбоксиалкила, карбоксиалкенила, арила, арилокси, аралкила, аралкокси, алкоксикарбонила, арилоксикарбонила, аралкоксикарбонила, гетероарила, гетероарилокси. гетероаралкила, гетероаралкокси, гетероарилкарбонила, гетероарилоксикарбонила, гетероаралкилкарбонила, гетероаралкоксикарбонила, гетероциклилкарбонила, аминокарбонила, аминокарбонилалкила, карбониламино, циклоалкилациламино, алкиламиноалкокси, алкиламиноацила, карбоновой кислоты или ее производных, насыщенного или частично насыщенного или ароматического неконденсированного или конденсированного 5-7-членного карбоциклического кольца или насыщенного или частично насыщенного или ароматического, неконденсированного или конденсированного 5-7-членного гетероциклического кольца; R⁶ представляет собой водород, галоген, гидрокси, амино, циано, нитро, тио, гидроксиламино или замещенную или незамещенную группу, выбираемую из алкила, алкокси, карбоксиалкила; фураноновое кольцо может быть конденсировано с R⁴, если это возможно; R⁵ и R⁶ вместе могут представлять собой =C(R^a)(R^b), где R^a и R^b могут быть одинаковыми или различными и независимо представляют собой водород, (C₁-С₆)алкил или арил; =O или -NR⁷, где R⁷ представляет собой водород, арил или гетероарильную группу; Х представляет собой кислород или NR⁸, где R⁸ представляет собой водород или замещенную или незамещенную группу, выбираемую из (C₁-С₆)алкила, арила, аралкила, гетероарила, гетероаралкила, аралкеноила, аралканоила, и m является целым числом в интервале от 0 до 2.

Подробное описание изобретения

Подходящие группы, представляющие R¹, могут выбираться из амино, замещенной или незамещенной линейной или разветвленной (С₁-С₆)алкильной группы, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, гексил и им подобные; (С₁-С₆)алкиламиногруппы, такой как метиламино, этиламино, пропиламино, бутиламино, пентиламино, гексиламино и им подобные, которые могут быть замещены; ациламиногрупп, таких как NHCOCH₃, NHCOC₂H₅, NHCOC₃Н₇, NHCOC₆H₅ и им подобные, которые могут быть замещены; (С₃-С₈)циклоалкильной группы, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и им подобные, которые могут быть замещены; циклической аминогруппы, такой как азиридин, пирролидин, пиперидин и им подобные, циклическая аминогруппа может быть замещена; карбоэтоксикарбонил(С₁-С₆)алкильной группы, такой как карбоэтоксикарбонилметил, карбоэтоксикарбонилэтил, карбоэтоксикарбонилпропил и им подобные, карбоэтоксикарбонил(С₁-С₆)алкильная группа может быть замещена; гидразино, который может быть замещен; гидразидо, который может быть замещен; аминокислотных остатков, где аминокислоту выбирают из глицина, аланина, фенилаланина, лизина и им подобных, которые могут быть замещены; арильной группы, такой как фенил, нафтил и им подобные, арильная группа может быть замещена; гетероарильной группы, такой как пиррол, фуран, пиридин, тиофен и им подобные, гетероарильная группа может быть замещена; или -N=C(NR)₂.

Подходящие группы, представляющие R, выбирают из водорода или (С₁-С₆)алкильной группы, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и им подобные.

Подходящие группы, представляющие R², могут выбираться из атома галогена, такого как хлор, фтор, бром или йод; гидрокси, циано, нитро, азидо, формила, оксим(С₁-С₆)алкильных групп, таких как оксимметил, оксимэтил, оксимпропил и им подобные; тио, аминогруппы, которая может быть замещена; замещенной или незамещенной линейной или разветвленной (С₁-С₆)алкильной группы, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изо-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, гексил и им подобные; (С₁-С₆)алкокси, такой как метокси, этокси, пропилокси, бутилокси, изо-пропилокси и им подобные, которые могут быть замещены; гидразино, который может быть замещен; гидразино(С₁-С₆)алкильной группы, такой как гидразинометил, гидразиноэтил, гидразинопропил и им подобные, которые могут быть замещены; гидразидо, который может быть замещен; гидразидо(С₁-