Способ выбора препарата для иммунотерапии гнойно-септических заболеваний

Способ выбора препарата для иммунотерапии гнойно-септических заболеваний

Реферат

Изобретение относится к медицине, а именно к иммунологии, и позволяет выбрать оптимальный иммуномодулятор для проведения иммунотерапии в комплексе лечения гнойно-септических заболеваний, что приводит к улучшению результатов лечения: сокращению сроков госпитализации, периоду гипертермии и исходов лечения.

Одной из наиболее актуальных проблем различных областей медицины продолжают оставаться вопросы лечения гнойно-септической патологии, вызываемой условно-патогенными бактериями у различных больных хирургического, терапевтического, травматологического и иных профилей [Белоцкий С.М., 1980; Боун Р., 1995; Смирнов B.C. и др., 2000; Стручков В.И. и др., 1978; Balk R.A., Bone R.C., 1989; Bone R.C., 1993; Bone R.C, Balk R.A., Cerra F.B. et al., 1992]. При этом важным условием успешного лечения является коррекция иммунодефицитных состояний, закономерно присутствующих у больных гнойно-воспалительными заболеваниями [Александров В.Н., 1989; Галеев Ф.С., 1995; Долгушин И.В. и др., 1989]. Несмотря на многочисленные исследования, предпринимаемые в данной области, и многообразие средств и методов, применяемых при этом [Столяров И.Д., 1999; Колкер И.И., 1986; Пинегин Б.В. и др., 1998; Хаитов P.M. и др., 1997], вопросы иммунотерапии и иммунопрофилактики гнойно-септических заболеваний нуждаются в дальнейшей разработке.

В настоящее время для лечения инфекционной патологии хирургического и терапевтического плана не вызывает сомнения подход, предполагающий сочетание хирургической санации очагов инфекции, адекватной антимикробной и патогенетической терапии с проведением мероприятий иммунотерапевтического плана, многократно повышающих возможности достижения радикальных результатов лечения или более длительной ремиссии [Еланский Н.Н., 1954; Лопухин Ю.М. и др., 1985; Лыткин М.И. и др., 1990; Glette I., Sandberg S., Heper G. et al., 1984]. Современный спектр препаратов для иммунотерапии достаточно широк и постоянно пополняется. При этом для лечения гнойно-септических заболеваний, вызываемых условно-патогенными бактериями, применяются многочисленные препараты, разнообразные как по происхождению (микробной, растительной, синтетической природы, животного и биотехнологического происхождения), так и по механизмам и направленности иммуномодулирующего действия (влияют на активность разных звеньев и факторов иммунной системы) [Алехин Е.К. и др., 1993; Арион В.Я. и др., 1994; Сибиряк С.В. и др., 1999; Магазов Р.Ш., 1995; Фрейдлин И.С., 1998; Hennessey L., 1994]. Ввиду этого особо актуальной становится проблема обоснования назначения и разработки критериев эффективного использования средств иммунотерапии [Азолов В.В. и др., 1999; Смирнов B.C. и др., 2000; Столяров И.Д., 1999; Беклемишев Н.Д. и др., 1980; Кадагидзе З.Г., 1998; Медведев Ю.А. и др., 2000; Hadden J., 1993].

Известно, что характер действия того или иного иммунотропного препарата в условиях конкретного терапевтического применения определяется его иммуномодулирующими свойствами, клинической формой и видом заболевания, и в значительной степени - характером иммунопатологии у соответствующего больного. Тем не менее, при гнойно-септических заболеваниях, вызываемых условно-патогенными бактериями, четкого алгоритма применения того или иного иммуномодулятора на основе данных клинического и иммунологического обследования до настоящего времени не разработано.

На сегодня существует несколько точек зрения на тактику применения иммуномодуляторов. По мнению одних авторов, их назначение должно всегда осуществляться на основании результатов клинического и иммунологического обследования, при этом клиническая картина служит главным критерием для назначения иммуномодуляторов [Р.М.Хаитов, Б.В.Пинегин. Вторичные иммунодефициты: клиника, диагностика, лечение. Ж. Иммунология, 1999 г., №1. М.: Медицина. С.14-17; Р.М.Хаитов, Б.В.Пинегин. Современные иммуномодуляторы: основные принципы их применения. Ж. Иммунология, 2000 г., №5. М.: Медицина. С.4-7.].

Таким образом, при наличии хронического инфекционно-воспалительного процесса больному можно назначить иммуномодулирующие препараты даже в том случае, если иммунодиагностическое исследование не выявило существенных отклонений в иммунном статусе.

Другие авторы рекомендуют не назначать иммуномодулирующие препараты без проведения исследования иммунного статуса, чтобы вместо помощи не навредить пациенту [Р.И.Сепиашвили. Классификация и основные принципы применения иммуномодулирующих препаратов в клинической практике. Аллергология и иммунология. Том 3, №3, октябрь 2002 г. С.325-331]. Данный способ взят за прототип. При явно выраженных клинических признаках болезни, когда сдвигов в иммунной системе у больного не выявлено, рекомендуется провести динамическое наблюдение за иммунным статусом больного, прежде чем назначать иммунотропные препараты.

При проведении иммунотерапии существует тактика назначения иммуномодулятора с учетом преимущественного воздействия на определенные клетки или звенья иммунной системы [Р.М.Хаитов, Б.В.Пинегин. Вторичные иммунодефициты: клиника, диагностика, лечение. Ж. Иммунология, 1999 г., №1. М.: Медицина. С.14-17].

Однако до сих пор нет дифференциальной характеристики иммуномодуляторов и четкой инструкции, при каких заболеваниях лучше назначать тот или иной препарат; не разработаны показания и противопоказания для этих препаратов; не ясно, при каких условиях их надо обязательно назначать, при каких - желательно, а при каких - категорически запретить. [Р.И.Сепиашвили. Классификация и основные принципы применения иммуномодулирующих препаратов в клинической практике. Аллергология и иммунология. Том 3, №3, октябрь 2002 г. С.325-331.].

В исследовании с целью иммунотерапии применялись имунофан (по 0,05 мг внутримышечно, ежедневно, курс 7-10 инъекций) и ликопид (5 мг в сутки, курс - 5-10 дней). Указанные препараты применялись в комплексе лечения 60 пациентов с гнойно-воспалительными заболеваниями (сепсис, хронический остеомиелит, фурункулез, перитонит, абсцессы брюшной полости, гнойные раны), как правило, сразу после проведения оперативного лечения на основании клинических показаний к применению, указанных в инструкции этих препаратов. В стационаре больным проводилась базисная терапия в виде хирургической обработки очага инфекции, антибактериальная, дезинтоксикационная и витаминотерапия, физиопроцедуры.

Оценивались следующие общеклинические показатели эффективности лечения: продолжительность госпитализации пациента в стационаре, длительность периода гипертермии с момента начала иммунотерапии; клинические исходы заболевания (выздоровление, улучшение, летальный исход).

Процесс лечения контролировался общеклиническими лабораторными [Медведев В.В., Волчек Ю.З.. Клиническая лабораторная диагностика // Под ред. проф. В.А.Яковлева. - «Гиппократ», 1997. - 206 с.] и рентгенологическими методами исследования.

Состояние иммунной системы исследовалось с помощью комплекса тестов оценки иммунного статуса 1 и 2 уровней в динамике лечения, с определением содержания основных популяций и субпопуляций лимфоцитов. Полученные данные сравнивались с значениями нормы, принятыми в иммунологической лаборатории РКБ им. Г.Г.Куватова на основании результатов обследования 50 здоровых доноров. Исследование иммунной системы осуществлялось по общепринятым методикам [Методические рекомендации, М., 1984; Лабораторные методы исследования в клинике (под ред. Меньшикова В.В.), М., 1987].

Исследования иммунного статуса проводилось до начала, и после завершения курса иммунотерапии. В разработке методологии оценки состояния иммунной системы больных для диагностики иммунодефицитных состояний (ИДС) использованы данные об изменениях клинико-лабораторных параметров при различных типических патологических процессах воспалительной природы, приводимых в литературе [Петров Р.В. Иммунология. М.: Медицина. - 1987. - 311 с.; Земсков А.М., Караулов А.Н., Земсков В.М. Комбинированная иммунокоррекция. М.: Наука. - 1994. - 260 с.; Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Истамов Х.И. Экологическая иммунология. М., ВНИРО. - 1995. - 220 с.; Стефани Д.В., Вельтищев Ю.Е. Иммунология и иммунопатология детского возраста. М.: Медицина. - 1996. - 384 с.].

Состояние различных звеньев иммунной системы оценивалось по следующим критериям:

- иммунопоэз - по абсолютному содержанию лейкоцитов в венозной крови;

- клеточное звено - по абсолютному содержанию CD3⁺-лимфоцитов в венозной крови;

- фагоцитарное звено - по уровню фагоцитарного индекса;

- гуморальное звено - по содержанию сывороточных иммуноглобулинов классов G.

Исследования проводились по следующим методикам:

а) идентификация популяций и субпопуляций лимфоцитов методом CD-типирования (идентификация клеток с серологическим определением антигенов «кластера дифференцировки» - CD) в реакции непрямой иммунофлюоресценции с использованием моноклональных антител;

б) исследование функциональной активности нейтрофилов: фагоцитоз частиц латекса с подсчетом фагоцитарного индекса (процентное содержание нейтрофилов, вступивших в фагоцитоз, от общего их числа);

в) количественное определение иммуноглобулинов классов G, А, М в сыворотке крови методом радиальной иммунодиффузии в геле;

г) количественное определение лейкоцитов.

Это послужило основанием для разделения всех пациентов в рамках каждого вида иммунодефицита на 2 группы: в первую группу вошли пациенты, у которых значение рассматриваемого иммунологического показателя на фоне иммунотерапии повышалось, во вторую группу - пациенты, у которых значение рассматриваемого иммунологического показателя на фоне иммунотерапии снижалось.

В дальнейшем совокупность исходных значений (полученных до начала иммунотерапии) иммунологического показателя по каждой клинической группе подвергают статистическому анализу с определением среднего арифметического и границ возможных колебаний данного показателя [компьютерная программа Excel 2000 с использованием стандартных методик вариационной статистики; Основные методы статистического исследования. Методические указания // Санкт-Петербург. - 1997. - 101 с.] (таблица 1).

Одновременно каждую клиническую группу в рамках определенного вида ИДС сравнивают по общеклиническим показателям (таблица 2): продолжительности госпитализации пациента в стационаре, длительности периода гипертермии с момента начала иммунотерапии; клиническим исходам заболевания (выздоровление, улучшение, летальный исход).

Таким образом определяют клиническую группу с наилучшими результатами лечения и становится очевидно - увеличение или снижение исходного значения иммунологического показателя в комплексе терапии способствовало улучшению качества лечения.

Способ осуществляется следующим образом. До начала иммунотерапии по результатам иммунограммы определяют исходный уровень лейкоцитов в венозной крови, содержание CD3-лимфоцитов, содержание сывороточных Ig класса G, фагоцитарный индекс. В случае если у пациента фагоцитарный индекс менее 54,97%, содержание CD3-лимфоцитов менее 1,00·10⁹/л, содержание сывороточных Ig класса G более 10,93 г/л, содержание лейкоцитов в венозной крови более 6,13·10⁹/л с целью иммунотерапии целесообразно применение имунофана. Если в исходных показателях иммунограммы фагоцитарный индекс менее 51,19%, содержание CD3-лимфоцитов менее 1,17·10⁹/л, содержание сывороточных Ig класса G менее 14,76 г/л, содержание лейкоцитов в венозной крови менее 5,19·10⁹/л с целью иммунотерапии целесообразно применение ликопида.

Пример 1. Пациент М., 34 года, поступил в Республиканский противосептический центр (Республиканская клиническая больница) с диагнозом хронический посттравматический остеомиелит правой голени в стадии обострения. Проведено оперативное лечение - секвестрнекрэктомия, антибактериальная, симптоматическая терапия и физиопроцедуры. При поступлении и при выписке исследовался иммунный статус. Сразу после оперативного лечения начата иммунотерапия имунофаном. Динамика иммунологических показателей была следующая: содержание лейкоцитов венозной крови снизилось с 6,3 до 6,2·10⁹/л; сывороточных иммуноглобулинов класса G - с 28,2 до 26,1 г/л; увеличился показатель фагоцитарного индекса с 33 до 45%; увеличилось содержание CD3⁺-лимфоцитов с 0,65 до 0,8·10⁹/л. Гипертермии в послеоперационном периоде не было, срок госпитализации составил 18 дней, пациент выписан с выздоровлением (полное заживление раны, отсутствие осложнений).

Пример 2. Пациент А., 21 год, поступил в Республиканский противосептический центр с диагнозом хронический посттравматический остеомиелит правой стопы в стадии обострения. Проведено оперативное лечение - секвестрнекрэктомия, антибактериальная, симптоматическая терапия и физиопроцедуры. При поступлении и при выписке исследовался иммунный статус. Сразу после оперативного лечения начата иммунотерапия имунофаном. Динамика иммунологических показателей была следующая: содержание лейкоцитов венозной крови повысилось с 4,4 до 6,4·10⁹/л; сывороточных иммуноглобулинов класса G - с 8,4 до 14,2 г/л; снизился показатель фагоцитарного индекса с 65 до 41%; увеличилось содержание CD3⁺-лимфоцитов с 0,69 до 1,1·10⁹/л. Гипертермия в послеоперационном периоде сохранялась в течение 2 дней, срок госпитализации составил 26 дней, пациент выписан с улучшением состояния здоровья (сохранялось сукровичное отделяемое из раны).

Сравнивая результаты лечения пациентов, приведенные в примере 1 и 2, выясняется, что они хуже в примере 2. Этому способствовало и неоптимальное назначение Имунофана, т.е. назначение иммуномодулятора без учета разработанных интервалов. Так, исходное содержание лейкоцитов (4,4·10⁹/л), сывороточных иммуноглобулинов класса G (8,4 г/л) и фагоцитарного индекса (65%) не соответствовали интервалам для оптимального назначения имунофана. Назначение данного иммуномодулятора сопровождалось таким направлением динамики рассматриваемых иммунологических показателей, при котором лечение заканчивается худшими клиническими исходами (таблицы 1 и 2). Пример 2 приведен как вариант неоптимального использования имунофана.

Пример 3. Пациент А., 24 года, поступил в Республиканский противосептический центр (Республиканская клиническая больница) с диагнозом хронический посттравматический остеомиелит левой голени в стадии обострения. Проведено оперативное лечение - секвестрнекрэктомия, антибактериальная, симптоматическая терапия и физиопроцедуры. При поступлении и при выписке исследовался иммунный статус. Сразу после оперативного лечения начата иммунотерапия ликопидом. Динамика иммунологических показателей была следующая: содержание лейкоцитов венозной крови повысилось с 3,7 до 6,7·10⁹/л; сывороточных иммуноглобулинов класса G - с 6,6 до 15,21 г/л; фагоцитарный индекс - с 42 до 55%; содержание CD3⁺-лимфоцитов - с 0,57 до 0,91·10⁹/л. Гипертермия в послеоперационном периоде составила 1 день, срок госпитализации составил 15 дней, пациент выписан с выздоровлением (полное заживление раны, отсутствие осложнений).

В данном случае по исходному содержанию фагоцитарного индекса (42%) и CD3⁺-лимфоцитов (0,57·10⁹/л) возможно назначение как ликопида, так и имунофана. Но показатели содержания лейкоцитов и иммуноглобулинов класса G соответствуют интервалам для оптимального назначения только ликопида (таблица 3).

Таблица 1.Статистическая характеристика исходных иммунологических показателей в группах с последующим их повышением и снижением на фоне иммунотерапии имунофаном и ликопидом при лечении гнойно-септических заболеваний.
Группы больных	Показатели иммунограммы	Имунофан	Ликопид
М	m	M+2m	M-2m	M	m	M+2m	M-2m
Повышение показателей	Лейкоциты, ·109/л	4,2	0,13	4,46	3,94	4,48	0,35	5,19	3,77
СD3-лимф., ·109/л	0,88	0,06	1,00	0,75	0,96	0,1	1,17	0,76
IgG, г/л	12,9	2,13	17,19	8,67	11,9	1,5	14,76	8,94
Ф.И., %	45,0	4,9	54,97	35,03	42,9	4,1	51,19	34,65
Понижение показателей	Лейкоциты, ·109/л	7,26	0,57	8,39	6,13	6,41	0,52	7,45	5,36
СD3-лимф., ·109/л	1,2	0,19	1,59	0,81	1,58	0,27	2,11	1,05
IgG, г/л	14,0	1,53	17,07	10,93	20,3	1,9	24,10	16,49
Ф.И., %	56,9	3,22	63,32	50,43	57,2	4,67	66,54	47,86
Примечание:М - средняя арифметическая;m - средняя ошибка среднего арифметического;M+2m - возможное максимальное значение показателя с 95,5% доверительной вероятностью;M-2m - возможное минимальное значение показателя с 95,5% доверительной вероятностью;IgG - содержание сывороточных иммуноглобулинов класса G;Ф.И. - фагоцитарный индекс.

Таблица 2.Клиническая характеристика пациентов с учетом повышения или снижения иммунологических показателей на фоне иммунотерапии имунофаном и ликопидом при лечении гнойно-септических заболеваний.
Группы больных	Показатели иммунограммы	Имунофан	Ликопид
Т, °С	Койк./дни	Вызд., %	Улуч., %	Т, °С	Койк./дни	Вызд., %	Улуч., %
Повышение показателей	Лейк., ·109/л	0,38	21,30	45	55	0,10	14,38	57	43
CD3-лимф., ·109/л	0,12	15,33	75	25	0,12	13,00	61	39
IgG, г/л	0,4	20,20	55	45	0,13	13,50	57	43
Ф.И., %	0,13	16,5	70	30	0,07	15,09	60	40
Понижение показателей	Лейк., ·109/л	0,29	17,47	75	25	0,25	15,29	50	50
СD3-лимф., ·109/л	0,33	20,80	25	75	0,66	14,71	33	67
IgG, г/л	0,36	18,00	80	20	0,33	16,86	50	50
Ф.И., %	0,47	20,67	55	45	0,31	15,53	50	50
Примечание:Т, °С - длительность гипертермии в послеоперационном периоде; Койк./дни - длительность госпитализации;Вызд. - доля выписанных пациентов с выздоровлением;Улуч. - доля выписанных пациентов с улучшением;IgG - содержание сывороточных иммуноглобулинов класса G;Ф.И. - фагоцитарный индекс.

Таблица 3.Иммунологические критерии для оптимального назначения Имунофана и Ликопида при лечении гнойно-септических заболеваний.
Показатели	Границы нормы	Имунофан	Ликопид
Лейкоциты, ·109/л	4,00-8,00	более 6,13	менее 5,19
CD3-лимф., ·109/л	1,06-1,36	менее 1,00	менее 1,17
Ф.И, %	40,00-80,00	менее 54,97	менее 51,19
IgG, г/л	7,00-20,00	более 10,93	менее 14,76
Примечание:CD3-лимф. - CD3+-лимфоциты;IgG - содержание сывороточных иммуноглобулинов класса G;Ф.И. - фагоцитарный индекс.

Способ выбора препарата для иммунотерапии гнойно-септических заболеваний на фоне общепринятого лечения, включающий определение исходного содержания лейкоцитов в венозной крови, CD3-лимфоцитов, сывороточных Ig класса G и фагоцитарного индекса, отличающийся тем, что при значениях фагоцитарного индекса менее 54,97%, содержании CD3-лимфоцитов менее 1,00·10⁹/л, содержании сывороточных Ig класса G более 10,93 г/л, содержании лейкоцитов в венозной крови более 6,13·10⁹/л считают целесообразным применение Имунофана, при значениях фагоцитарного индекса менее 51,19%, содержании CD3-лимфоцитов менее 1,17·10⁹/л, содержании сывороточных Ig класса G менее 14,76 г/л, содержании лейкоцитов в венозной крови менее 5,19·10⁹/л считают целесообразным применение Ликопида.