Производные бензимидазолидинона в качестве агентов мускариновых рецепторов

Производные бензимидазолидинона в качестве агентов мускариновых рецепторов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Новые производные бензимидазолидинона были получены и идентифицированы в качестве соединений, проявляющих высокое сродство к мускариновым холинорецепторам М₁ и М₄. Ожидается, что они будут полезны в лечении психических расстройств, связанном с повышением активности холинергических рецепторов с помощью указанных новых соединений. Кроме того, указанные соединения обладают активностью антагониста допаминовых рецепторов D₂, что делает их особенно интересными в качестве антипсихотических средств.

Предпосылки к созданию изобретения

Мускариновые холинергические рецепторы опосредуют действие нейромедиатора ацетилхолина в центральной и периферической нервной системе. Мускариновые рецепторы играют важную роль в центральной нервной системе, опосредуя познавательные функции, а также в периферической парасимпатической нервной системе, где они опосредуют сердечные, респираторные, пищеварительные и эндокринные и экзокринные ответы. Идентифицировано пять различных подтипов мускариновых рецепторов М₁-М₅. Подтип мускариновых рецепторов М₁ преимущественно экспрессируется в коре головного мозга и, как полагают, участвует в контролировании высших познавательных функций; рецептор М₂ является преобладающим подтипом, обнаруженным в сердце и участвующим в контролировании частоты сердечных сокращений; рецептор М₃ широко экспрессируется во многих периферических тканях и, как полагают, участвует в стимулировании желудочно-кишечного тракта и мочевых путей, а также потоотделении и слюноотделении; рецептор М₄ находится в головном мозге и, возможно, связан с двигательной способностью; рецептор М₅ находится в головном мозге, где его роль в настоящее время недостаточно определена. Рецепторы М₁ и М₄, в частности, связаны с допаминергической системой.

Состояния, связанные с ухудшением познавательной деятельности, такие как болезнь Альцгеймера, сопровождаются снижением содержания ацетилхолина в головном мозге. Полагают, что подобное явление возникает вследствие дегенерации холинергических нейронов базального переднего мозга, которые в значительной степени иннервируют множественные участки головного мозга, включая ассоциативные зоны коры головного мозга и гиппокамп, которые существенно вовлечены в высшие процессы.

Усилия исследователей, направленные на увеличение уровней ацетилхолина, были сфокусированы на повышении уровней холина, предшественника в синтезе ацетилхолина, и на ингибировании ацетилхолинэстеразы (AChE), фермента, который расщепляет ацетилхолин. Попытки усилить центральную холинергическую функцию посредством введения холина или фосфатидилхолина оказались неуспешными. Ингибиторы AChE проявили терапевтическую эффективность, но, как оказалось, они имели частые холинергические побочные эффекты в связи со стимуляцией ацетилхолина в периферической системе, включая спастические боли в животе, тошноту, рвоту и диарею. Указанные побочные эффекты в желудочно-кишечном тракте наблюдали почти у трети больных, которые подвергались лечению. Кроме того, было показано, что некоторые ингибиторы AChE, такие как такрин, вызывают значительную гепатотоксичность с повышением уровня трансаминаз, наблюдаемую у приблизительно 30% больных. Неблагоприятное воздействие ингибиторов AChE весьма ограничивает их клиническое применение.

Допаминовая гипотеза возникновения шизофрении предполагает, что в основе положительных симптомов заболевания лежит повышенная нейротрансмиссия допамина, и такая гипотеза подтверждается тем фактом, что блокировка рецепторов допамина оказывается эффективной для уменьшения интенсивности таких психотических симптомов. Кроме того, лекарственные средства, которые усиливают нейротрансмиссию допамина в головном мозге, вызывают случаи психоза у человека и обостряют психотические симптомы у больных шизофренией. В исследованиях на животных было показано, что лекарственные средства, которые повышают нейротрансмиссию допамина, вызывают изменения в поведении животных, такие как повышение двигательной активности, повышение способности к лазанию и невозможность преодолеть пропульсию. Известные антипсихотические средства и антагонисты рецепторов допамина могут тормозить такие поведенческие реакции. К сожалению, антагонисты рецепторов допамина также вызывают тяжелые экстрапирамидальные побочные эффекты у больных, прогнозируемые в случае индукции каталепсии в моделях на животных. Указанные экстрапирамидальные побочные эффекты включают тремор, брадикинезию, акатизию и позднюю дискинезию.

Отчасти в результате указанных наблюдений была предпринята попытка создания средств с активностью агониста М₁ рецепторов для лечения деменции. Однако у имеющихся средств отсутствует специфичность их действия по отношению к разным подтипам мускариновых рецепторов. Было показано, что известные агонисты М₁ мускариновых рецепторов, такие как ареколин, являются слабыми агонистами рецепторов М₂, а также подтипов рецепторов М₃, и являются неэффективными в лечении состояний, связанных с ухудшением познавательной деятельности, большей частью вследствие побочных дозозависимых эффектов, опосредованных М₂ и М₃ рецепторами.

Ксаномелин (Shannon et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994, 269, 271; Shannon et al., Schizophrenia Res. 2000, 42, 249) является предпочтительным для мускариновых рецепторов М₁/М₄ агонистом с незначительным сродством к допаминовым рецепторам или не имеющим сродства к таким рецепторам, несмотря на ингибирование А10, а не А9 допаминсодержащих клеток. Было показано, что производное тиадиазола РТАС (Shannon et al., European Journal of Pharmacology, 1998, 356, 109) имеет частичный агонистический эффект по отношению к мускариновым рецепторам М₂ и М₄ и антагонистический эффект по отношению к мускариновым рецепторам М₁, М₃ и М₅, а также проявляет функциональный антагонизм по отношению к допаминовым рецепторам.

Недавно на моделях животных было показано, что агонисты мускариновых рецепторов проявляют активность, подобную известным антипсихотическим лекарственным средствам, но не вызывают каталепсию (Bymaster et al., Eur. J. Pharmacol. 1998, 356, 109, Bymaster et al., Life Sci. 1999, 64, 527, Shannon et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999, 290, 901, Shannon et al., Schizophrenia Res. 2000, 42, 249). Кроме того, было показано, что ксаномелин ослабляет психотические поведенческие симптомы, такие как бред, мнительность, речевой взрыв и галлюцинации у больных, страдающих болезнью Альцгеймера (Bodick et al., Arch. Neurol. 1997, 54, 465), однако лечение вызывает побочные эффекты, которые в значительной степени ограничивают клиническое применение указанного соединения.

Было показано, что аналоги 1,2,5-тиадиазола (Saueberg et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 4378) имеют высокое сродство и избирательность по отношению к центральным мускариновым рецепторам, а также проявляют функциональный допаминовый антагонизм несмотря на отсутствие сродства к допаминовым рецепторам.

Авторы изобретения сконцентрировали свои усилия на разработке соединения, молекула которого способствует одновременному ослаблению положительных симптомов и усилению отрицательных симптомов и связанных с шизофренией ухудшений познавательной деятельности, в качестве нового средства для лечения психических расстройств. Целью изобретателей является показать, что агонисты мускариновых рецепторов М₁ и/или М₄, проявляющих одновременно активность антагониста D₂ допаминовых рецепторов, могут оказывать наилучшую антипсихотическую активность без побочных эффектов, обусловленных действием высокой дозы только антагониста D₂. Свойства указанных молекул, подобные свойствам антагониста D₂, могут вносить вклад в ослабление положительных симптомов данного заболевания.

Исходя из распределения рецепторов М₁ и М₄ в коре головного мозга и гиппокампе (участки, вовлеченные в познавательные функции высшего порядка) свойства указанных соединений как агонистов рецепторов М₁ и/или М₄ могут влиять на ослабление ухудшения познавательной деятельности и, возможно, на улучшение других отрицательных симптомов, связанных с шизофренией. (Friedman, Biol. Psychiatry, 1999, 45, 1; Rowley, J. Med. Chem. 2001, 44, 477; Felder, J. Med. Chem. 2000, 43, 4333). Указанная уникальная комбинация активностей в одной молекуле, проявляемых в центральной нервной системе, является беспримерной и может способствовать разработке целого нового класса антипсихотических лекарственных средств с наилучшими клиническими свойствами и без ограничивающих применение побочных эффектов.

Международная публикация WO99/32481 раскрывает производные, включающие 1-замещенные бензимидазолоны и их производные. Соединения согласно публикации WO 99/32481 предназначены для лечения глаукомы, близорукости, психоза и различных других состояний, в развитии которых принимают участие мускариновые рецепторы.

Патент США №4254127 раскрывает производные 1-(1-пиперидинил)алкилбензимидазолона, где пиперидин является замещенным в 4-положении арилалкилами, арилалкилкарбонилами, арилалкилкарбонильными производными и арилалкоксидами. Соединения согласно патенту США № 4254127, как сообщают, обладают психотропной активностью, действуя как антагонисты серотонина.

Патенты США № 5789425 и № 5726188 раскрывают 1-замещенные производные имидазолидин-2-она с активностью агонистов М₁ мускариновых рецепторов. Производные бензимидазолидинона не описаны в указанных патентах.

Международная публикация WO 96/13262 раскрывает производные бензимидазолидин-2-она, 1-замещенные 4-пиперидинильным фрагментом, который в свою очередь является 1-замещенным. Показано, что соединения согласно публикации WO 96/13262 обладают антимускариновой активностью, используемой при лечении близорукости. Производные бензимидазолидин-2-она с остатками, отличными от 4-пиперидинильной группы, не были раскрыты.

Международные публикации WO 97/16192, WO 97/16187 и патент США № 5756508 раскрывают новые 1,3-дигидро[1-(1-гетероарилпиперидин-4-ил)пиперидин-4-ил]-2Н-бензимидазолы. Показано, что соединения согласно международным публикациям WO 97/16192, WO 97/16187 и патенту США № 5756508 обладают антимускариновой активностью и указанные соединения применяют для лечения и/или предупреждения близорукости.

Международная публикация WO 97/16186 и патент США № 5718912 раскрывают 1-[циклоалкилпиперидин-4-ил]-2Н-бензимидазолоны в качестве избирательных агонистов мускариновых рецепторов подтипа М₂ с низкой активностью по отношению к рецепторам подтипа М₃, и когда их применяют для лечения глаукомы, они проявляют меньше побочных эффектов, чем в случаях лечения пилокарпином.

Исследователь Carik, B et al. описывает синтез и антиноцицептивную активность некоторых производных 1-(3-пиперидинопропил)бензотиазолона в публикации Farmaco, 1999, 54, 846.

В области психиатрии существует потребность в соединениях, которые усиливают передачу сигнала с помощью ацетилхолина или повышают его воздействие на головной мозг. Существует особая потребность в агонистах мускариновых рецепторов, которые проявляют активность по отношению к различным подтипам мускариновых рецепторов в центральной и периферической нервной системе. Кроме того, существует потребность в разработке более высокоизбирательных агонистов мускариновых рецепторов, таких как избирательные средства по отношению к М₁ и/или М₄ рецепторам, как в качестве фармакологических средств, так и потенциальных терапевтических агентов. Кроме того, существует потребность в соединениях для лечения психоза, которые обладают комбинированным действием как агонисты мускариновых рецепторов, так и антагонисты допаминовых рецепторов.

Краткое описание сущности изобретения

Настоящее изобретение направлено на разработку соединений, которые усиливают передачу сигнала с помощью ацетилхолина или повышают его действие в головном мозге, и высокоизбирательных мускариновых агонистов, в частности агонистов подтипов рецепторов М₁ и/или М₄, а также на разработку соединений, предназначенных для лечения психоза, которые проявляют комбинированное действие как мускариновых агонистов, так и допаминовых антагонистов.

В первом аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы I

или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарству, где

Х выбирают из группы, состоящей из C, O, N и S,

Z выбирают из группы, состоящей из CH и N,

Y выбирают из группы, состоящей из =O, =N и =S или их таутомеров, таких как Y-алкилированные таутомеры;

SPU является спейсерным элементом, создающим дистанцию d между Z и N, где

-SPU- представляет собой бирадикал, выбранный из группы, состоящей из -(CR⁶R⁷)_n-A- и C_3-8-циклоалкила

где n находится в области от 1 до 5, как, например, 1, 2, 3, 4 или 5 и

А отсутствует или необязательно замещен -С_3-8-циклоалкилом;

N вместе с R¹ и R² образуют гетероциклическое кольцо, где указанное гетероциклическое кольцо выбирают из группы, состоящей из пергидроазоцина, пергидроазепина, пиперидина, пирролидина, азетидина, азиридина и 8-азабицикло[3.2.1]октана,

и где гетероциклическое кольцо замещено одним или более заместителями R⁴, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, С_1-8-алкила, С_3-8-циклоалкила, С_1-8-алкокси, С_1-8-арилкарбонила, С_1-8-алкилидена, С_2-8-алкенила, С_2-8-алкинила, С_1-6-алкилоксиимино и С_1-6-алкилоксиамино, каждый из которых необязательно замещен заместителем R⁵,

и где, по меньшей мере, одним из указанных заместителей R⁴ является R^4′, выбранный из группы, состоящей из С_1-8-алкила, С_3-8-циклоалкила, С_1-8-алкокси, С_1-8-алкилкарбонила, С_1-8-алкилидена, С_1-8-алкилоксиимино и С_1-8-алкилоксиамино, каждый из которых, необязательно замещен заместителем R⁵;

R⁵ выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, С_1-8-алкила, С_1-8-алкокси, С_3-8-циклоалкила, С_3-8-гетероциклила, С_1-8-алкилкарбонила, С_1-8-алкилидена, С_2-8-алкенила и С_2-8-алкинила;

R^X может отсутствовать или может быть выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного С_1-8-алкила, необязательно замещенного С_3-8-циклоалкила, необязательно замещенного С_2-8-алкенила, необязательно замещенного С_2-8-алкинила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, СН₂-N(R⁵)(R⁵), CH₂-OR⁵, CH₂-SR⁵, CH₂-O-C(=O)R⁵, CH₂-O-C(=S)R⁵;

R³ может присутствовать 0-4 раза и может быть выбран из группы, состоящей из галогена, гидрокси, необязательно замещенного С_1-8-алкила, С_1-8-алкокси, необязательно замещенного С_1-8-алкилидена, необязательно замещенного С_2-8-алкенила, необязательно замещенного С_2-8-алкинила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного С_3-8-циклоалкила, необязательно замещенного С_3-8-гетероциклила и необязательно замещенного С_1-8-алкилкарбонила;

каждый R⁶ и R⁷ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, необязательно замещенного С_1-8-алкила, С_1-8-алкокси, необязательно замещенного С_1-8-алкилидена, необязательно замещенного С_2-8-алкенила, необязательно замещенного С_2-8-алкинила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного С_3-8-циклоалкила, необязательно замещенного С_3-8-гетероциклила и необязательно замещенного С_1-8-алкилкарбонила.

Второй аспект изобретения относится к способу повышения активности холинергического рецептора, включающему в себя взаимодействие холинергического рецептора или системы, содержащей холинергический рецептор, по меньшей мере, с одним соединением формулы I в эффективном количестве.

Повышение активности холинергического рецептора и холинергической системы, как обсуждалось выше, связано с активностью антипсихотических средств. Таким образом, следующие аспекты настоящего изобретения относятся к способу лечения или предотвращения психического расстройства у млекопитающего, такого как человек, включающему в себя введение эффективного количества соединения формулы I, и к применению соединения формулы I, его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции, содержащей активную основу, для приготовления лекарственного средства с целью профилактики или лечения психоза, либо с целью ослабления симптомов психоза. В контексте настоящего изобретения млекопитающее может быть выбрано из группы, состоящей из мышей, крыс, кроликов, морских свинок, собак, кошек, овец, коз, коров, приматов, таких как обезьяны, шимпанзе и человекообразные обезьяны, и людей. Наиболее предпочтительным млекопитающим является человек.

Аспекты настоящего изобретения относятся к соединениям формулы I, применяемым в качестве избирательных модуляторов мускариновых рецепторов М₁ и/или М₄ с целью лечения расстройств, связанных с участием мускариновых рецепторов и, особенно, указанных подтипов рецепторов.

Как сказано выше, соединения формулы I неожиданно проявили избирательность по отношению к подтипам мускариновых рецепторов М₁ и М₄. Преимущество терапевтического лечения такими соединениями может быть связано с их избирательностью. Дополнительная польза от терапевтического лечения такими соединениями может быть получена благодаря их сопутствующей (комбинированной) активности как агонистов мускариновых рецепторов М₁ и М₄ и как антагонистов допаминовых рецепторов D₂.

Соединения формулы I могут вовлекаться в регуляцию процессинга амилоидного предшественника путем модуляции мускариновых рецепторов, в частности путем активации М₁ рецептора. Таким образом, следующий аспект настоящего изобретения относится к способу модулирования или предотвращения прогрессирующего развития или образования амилоидных бляшек у индивидуума, предрасположенного к болезни Альцгеймера или пораженного ею, путем введения эффективного количества соединения формулы I, причем указанное эффективное количество является достаточным для модулирования процессинга амилоидного белка-предшественника.

Краткое описание фигур

Фиг.1 представляет собой график, отображающий снижение спонтанной двигательной активности у мышей при введении внутрибрюшинно 10 мг/кг соединения 61KS19.

Фиг.2 представляет собой график, показывающий снижение повышенной активности, индуцированной амфетамином, у мышей при введении внутрибрюшинно 3 и 10 мг/кг соединения 61KS19.

Фиг.3 представляет собой график, показывающий снижение повышенной активности, индуцированной скополамином, у мышей при введении внутрибрюшинно 1,3 и 10 мг/кг соединения 61KS19.

Фиг.4 представляет собой график, показывающий снижение повышенной активности, индуцированной МК-801, у мышей при введении внутрибрюшинно 10 мг/кг соединения 61KS19.

Фиг.5 отображает результат сравнения между галоперидолом и 61KS19 и показывает, что в отличие от галоперидола 61KS19 (10 мг/кг внутрибрюшинно) не индуцирует каталепсию.

Подробное описание предпочтительных аспектов

В первом аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы I

или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарству, где

Х выбирают из группы, состоящей из C, O, N и S,

Z выбирают из группы, состоящей из CH и N,

Y выбирают из группы, состоящей из =O, =N и =S или их таутомеров, таких как Y-алкилированные таутомеры;

SPU является спейсерным элементом, создающим дистанцию d между Z и N, где

-SPU- представляет собой бирадикал, выбранный из группы, состоящей из -(CR⁶R⁷)_n-A- и C_3-8-циклоалкила

где n находится в области от 1 до 5, как, например, 1, 2, 3, 4 или 5 и

А отсутствует или, необязательно замещен -С_3-8-циклоалкилом;

N вместе с R¹ и R² образуют гетероциклическое кольцо, где указанное гетероциклическое кольцо выбирают из группы, состоящей из пергидроазоцина, пергидроазепина, пиперидина, пирролидина, азетидина, азиридина и 8-азабицикло[3.2.1]октана,

и где гетероциклическое кольцо замещено одним или более заместителями R⁴, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, С_1-8-алкила, С_3-8-циклоалкила, С_1-8-алкокси, С_1-8-арилкарбонила, С_1-8-алкилидена, С_2-8-алкенила, С_2-8-алкинила, С_1-6-алкилоксиимино и С_1-6-алкилоксиамино, каждый из которых может быть, необязательно, замещен заместителем R⁵,

и где, по меньшей мере, одним из указанных заместителей R⁴ является R^4′, выбранный из группы, состоящей из С_1-8-алкила, С_3-8-циклоалкила, С_1-8-алкокси, С_1-8-алкилкарбонила, С_1-8-алкилидена, С_1-8-алкилоксиимино и С_1-8-алкилоксиамино, каждый из которых, необязательно, замещен заместителем R⁵;

R⁵ выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, С_1-8-алкила, С_3-8-циклоалкила, С_3-8-гетероциклила, С_1-8-алкилкарбонила, С_1-8-алкилидена, С_2-8-алкенила и С_2-8-алкинила;

R^X может отсутствовать или может быть выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного С_1-8-алкила, необязательно замещенного С_3-8-циклоалкила, необязательно замещенного С_2-8-алкенила, необязательно замещенного С_2-8-алкинила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, СН₂-N(R⁵)(R⁵), CH₂-OR⁵, CH₂-SR⁵, CH₂-O-C(=O)R⁵, CH₂-O-C(=S)R⁵;

R³ может присутствовать 0-4 раза и может быть выбран из группы, состоящей из галогена, гидрокси, необязательно замещенного С_1-8-алкила, С_1-8-алкокси, необязательно замещенного С_1-8-алкилидена, необязательно замещенного С_2-8-алкенила, необязательно замещенного С_2-8-алкинила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного С_3-8-циклоалкила, необязательно замещенного С_3-8-гетероциклила и необязательно замещенного С_1-8-алкилкарбонила;

каждый R⁶ и R⁷ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, необязательно замещенного С_1-8-алкила, С_1-8-алкокси, необязательно замещенного С_1-8-алкилидена, необязательно замещенного С_2-8-алкенила, необязательно замещенного С_2-8-алкинила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного С_3-8-циклоалкила, необязательно замещенного С_3-8-гетероциклила и необязательно замещенного С_1-8-алкилкарбонила.

Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к форме соединения, которая не приводит к значительному повреждению организма, в который ее вводят, и не нивелирует биологическую активность и свойства соединения. Фармацевтические соли могут быть получены путем взаимодействия соединения согласно изобретению с основанием с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, паратолуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и тому подобное. Фармацевтические соли были также получены путем взаимодействия соединения согласно изобретению с образованием соли, такой как аммониевая соль, соль щелочного металла, такая как натриевая или калиевая соль, соль щелочноземельного металла, такая как кальциевая или магниевая соль, соль органических оснований, такая как дициклогексиламин, N-метил-D-глюкамин, трис(гидроксиметил)метиламин, и соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и тому подобное.

"Пролекарство" относится к агенту, который превращается в исходное лекарственное вещество in vivo. Пролекарства используют довольно часто, поскольку в некоторых ситуациях они могут легче вводиться, чем основное лекарственное вещество. Они могут, например, быть биодоступными при пероральном введении, в то время как основное лекарственное вещество не может. Пролекарство также может иметь лучшую растворимость в фармацевтических композициях по сравнению с основным лекарственным веществом. Примером пролекарства, без ограничения, может быть соединение согласно настоящему изобретению, которое вводят в виде сложного эфира ("пролекарство") для облегчения его прохождения через клеточную мембрану, поскольку способность соединения растворяться в воде оказывает негативное влияние на его способность к перемещению, однако затем указанный сложный эфир метаболически гидролизуется до карбоновой кислоты, активной основы, внутри клетки, где способность соединения растворяться в воде является благотворной. Следующим примером пролекарства может быть короткий пептид (полиаминокислота), связанный с кислотной группой, где пептид метаболизируется с образованием активного фрагмента.

Термин "избирательный" или "избирательность" означает способность соединения вызывать желаемый ответ отдельного типа рецепторов, подтипа, класса или подкласса рецепторов, в то время как у других типов рецепторов соединение вызывает меньший или несущественный ответ. "Избирательный" или "избирательность" в отношении агонистического соединения для мускариновых рецепторов М₁ или М₄ означает способность соединения повышать активность М₁ или М₄ мускаринового рецептора соответственно и в то же время вызывать несущественное увеличение, почти или совсем не вызывать повышение активности других подтипов, включая М₃ и М₅ подтипы, и предпочтительно М₂ подтип. Соединения согласно настоящему изобретению также могут проявлять избирательность по отношению как к М₁, так и М₄ рецепторам, т.е. повышать активность как М₁, так и М₄ мускариновых рецепторов, и в то же время почти или совсем не вызывать повышение активности других подтипов, включая М₃ и М₅ подтипы, и предпочтительно М₂ подтип.

В настоящем контексте, термин "С_1-8-алкил" означает линейную или разветвленную насыщенную углеводородную цепь, где самые длинные цепи содержат от одного до восьми углеродных атомов, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, гептил и октил. Разветвленная углеводородная цепь означает С_1-8-алкил, замещенный у любого углерода углеводородной цепью.

В настоящем контексте термин "С_2-8-алкенил" означает линейную или разветвленную углеводородную группу, имеющую от двух до восьми углеродных атомов и содержащую одну или более двойных связей. Иллюстративные примеры С_2-8-алкенильных групп включают в себя аллил, гомоаллил, винил, кротил, бутенил, пентенил, гексенил, гептенил и октенил. Иллюстративные примеры С_2-10-алкенильных групп с более чем одной двойной связью включают в себя бутадиенильные, пентадиенильные, гексадиенильные, гептадиенильные, гексатриенильные, гептатриенильные и октатриенильные группы, а также их разветвленные виды. Положение ненасыщения (двойная связь) может находиться в любом положении вдоль углеродной цепи.

В настоящем контексте термин "С_1-8-алкилиден" означает радикал с линейной или разветвленной углеводородной цепью, где самая длинная цепь имеет от одного до восьми углеродных атомов и ненасыщенную связь у местоположения радикала. Связи далее местоположения радикала также могут быть ненасыщенными.

В настоящем контексте термин "С_2-8-алкинил" означает линейные или разветвленные углеводородные группы, содержащие от двух до восьми углеродных атомов и содержащих одну или более тройных связей. Иллюстративные примеры С_2-8-алкинильных групп включают в себя этинильные, пропинильные, бутинильные, пентинильные, гексинильные, гептинильные и октинильные группы, а также их разветвленные виды. Положение ненасыщения (тройная связь) может находиться в любом положении вдоль углеродной цепи. Более чем одна связь может быть ненасыщенной, так что "С_2-8-алкинил" означает диин или енедиин, как известно квалифицированному специалисту в данной области.

В настоящем контексте термин "С_3-8-циклоалкил" охватывает трех-, четырех-, пяти-, шести-, семи- и восьмичленные кольца, содержащие только атомы углерода, в то время как термин "гетероциклил" означает трех-, четырех-, пяти-, шести-, семи- и восьмичленные кольца, где указанное кольцо составляют атомы углерода вместе с 1-3 гетероатомами. Гетероатомы независимо выбирают из кислорода, серы и азота.

Кольца С_3-8-циклоалкила и гетероциклила могут, необязательно, содержать одну или более ненасыщенных связей, расположенных таким образом, однако, что не образуется ароматическая система π-электронов.

Иллюстративными примерами предпочтительных групп "С_3-8-циклоалкила" являются карбоциклы циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклопентен, циклопентадиен, циклогексан, циклогексен, 1,3-циклогексадиен, 1,4-циклогексадиен, циклогептан, циклогептен, 1,2-циклогептадиен, 1,3-циклогептадиен, 1,4-циклогептадиен и 1,3,5-циклогептатриен.

Иллюстративными примерами "гетероциклов" являются гетероциклы 2Н-типиран, 3Н-типиран, 4Н-типиран, тетрагидротиопиран, 2Н-пиран, 4Н-пиран, тетрагидропиран, пиперидин, 1,2-дитиин, 1,2-дитиан, 1,3-дитиин, 1,3-дитиан, 1,4-дитиин, 1,4-дитиан, 1,2-диоксин, 1,2-диоксан, 1,3-диоксин, 1,3-диоксан, 1,4-диоксин, 1,4-диоксан, пиперазин, 1,2-оксатиин, 1,2-оксатиан, 4Н-1,3-оксатиин, 1,3-оксатиан, 1,4-оксатиин, 1,4-оксатиан, 2Н-1,2-тиазин, тетрагидро-1,2-тиазин, 2Н-1,3-тиазин, 4Н-1,3-тиазин, 5,6-дигидро-4Н-тиазин, 4Н-1,4-тиазин, тетрагидро-1,4-тиазин, 2Н-1,2-оксазин, 4Н-1,2-оксазин, 6Н-1,2-оксазин, 2Н-1,3-оксазин, 4Н-1,3-оксазин, 4Н-1,4-оксазин, малеимид, сукцинимид, диоксопиперазин, гидантоин, морфолин, триоксан, 4Н-1,2,3-тритиин, 1,2,3-тритиан, 1,3,5-тритиан, гексагидро-1,3,5-триазин, тетрагидротиофен, тетрагидрофуран, пирролин, пирролидин, пирролидон, пирролидион, пиразолин, пиразолидин, имидазолин, имидазолидин, 1,2-диоксол, 1,2-диоксолан, 1,3-диоксол, 1,3-диоксолан, 3Н-1,2-дитиол, 1,2-дитиолан, 1,3-дитиол, 1,3-дитиолан, изоксазолин, изоксазолидин, оксазолин, оксазолидин, тиазолин, тиазолидин, 3Н-1,2-оксатиол, 1,2-оксатиолан, 5Н-1,2-оксатиол, 1,3-оксатиол, 1,3-оксатиолан, 1,2,3-тритиол, 1,2,3-тритиолан, 1,2,4-тритиолан, 1,2,3-триоксол, 1,2,3-триоксолан, 1,2,4-триоксолан, 1,2,3-триазолин и 1,2,3-триазолидин. Связывание с гетероциклом может иметь место у гетероатома или через атом углерода гетероцикла.

В настоящем контексте, термин "арил" означает карбоциклическое ароматическое кольцо или систему колец. Кроме того, термин "арил" включает в себя системы конденсированных колец, где, по меньшей мере, два арильных кольца или, по меньшей мере, один арил и, по меньшей мере, один С_3-8-циклоалкил, или, по меньшей мере, один арил и, по меньшей мере, один гетероциклил имеют общую, по меньшей мере, одну химическую связь. Иллюстративные примеры "арильных" колец включают в себя, необязательно, замещенный фенил, нафталенил, фенантренил, антраценил, аценафтиленил, тетралинил, флуоренил, инденил, индолил, кумаранил, кумаринил, хроманил, изохроманил и азуленил. Предпочтительной арильной группой является фенил.

В настоящем контексте, термин "гетероарил" означает арильную группу, где один или более атомов углерода в ароматическом кольце были замещены одним или более гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из азота, серы, фосфора и кислорода.

Кроме того, в настоящем контексте, термин "гетероарил" включает в себя системы конденсированных колец, где, по меньшей мере, одно арильное кольцо и, по меньшей мере, одно гетероарильное кольцо, по меньшей мере, два гетероарила, по меньшей мере, один гетероарил и, по меньшей мере, один гетероциклил, или, по меньшей мере, один гетероарил и, по меньшей мере, один С_3-8-циклоалкил участвуют в образовании имеют, по меньшей мере, одну общую химическую связь.

Иллюстративные примеры гетероарила могут быть выбраны из группы, состоящей из фуранила, тиенила, пирролила, феноксазонила, оксазолила, тиазолила, изотиазолила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, имидазолила, изотиазолила, оксадиазолила, фуразанила, триазолила, тиадиазолила, пиперидинила, пиридинила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, пиразолила и триазинила, изоиндолила, индолинила, бензофуранила, бензотиофенила, бензопиразолила, индазолила, бензимидазолила, бензтиазолила, пуринила, хинолизинила, хинолинила, изохинолинила, циннолинила, фталазинила, хиназолинила, хиноксалинила, нафтиридинила, птеридинила, тиенофуранила, карбазолила, акридинила, феназинила, фенотиазинила, феноксазинила и тиантренила.

При употреблении в тексте термина "С_1-8-алкокси" он означает С_1-8-алкилокси, например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, изопентокси, неопентокси и гексокси.

Термин "галоген" включает в себя фтор, хлор, бром и йод.

В настоящем контексте, т.е. в связи с терминами "арил", "гетероарил", "С_3-8-циклоалкил", "гетероциклил", "С_1-8-алкил", "С_1-8-алкокси", "С_2-8-алкенил" и "С_2-8алкинил", термин "необязательно замещенный" означает, что рассматриваемая группа может быть замещена один или несколько раз, например, от 1 до 5 раз, предпочтительно от 1 до 3 раз, наиболее предпочтительно 1-2 раза, одной или более группами, выбранными из С_1-8-алкила, С_1-8-алкокси, оксо (которая может быть представлена в таутомерной енольной форме), карбоксила, амино, гидрокси (которая, находясь в енольной системе, может быть представлена в таутомерной кето-форме), нитро, сульфоно, сульфанила, С_1-8-карбоксила, С_1-8-алкоксикарбонила, С_1-8-алкилкарбонила, формила, арила, арилокси, арилоксикарбонила, арилкарбонила, гетероарила, амино, моно- и ди(С_1-8-алкил)амино; карбамоила, моно- и ди(С_1-8-алкил)аминокарбонила, амино-С_1-8-алкиламинокарбонила, моно- и ди(С_1-8-алкил)амино-С_1-8-алкиламинокарбонила, С_1-8-алкилкарбониламино, циано, гуанидино, карбамидо, С_1-8-алканоилокси, С_1-8-алкилсульфонилокси, дигалоген-С_1-8-алкила, тригалоген-С_1-8-алкила, галогена, где арил или гетероарил, представляющие собой заместители, могут быть замещены 1-3 раза группами С_1-8-алкила, С_1-8-алкокси, нитро, циано, гидрокси, амино или галогеном. Вообще, указанные выше заместители могут допускать дальнейшее необязательное замещение.

Термин "соли" означает фармацевтически приемлемые аддитивные соли присоединения кислоты, получаемые путем обработки основной формы функциональной группы, такой как амин, соответствующими кислотами, такими как неорганические кислоты, например, галоидводородные кислоты, обычно хлористоводородная, бромистоводородная, фтористоводородная или йодистоводородная кислота; серная кислота; азотная кислота; фосфорная кислота и тому подобное; или органические кислоты, например, уксусная, пропионовая, оксиуксусная, 2-оксипропановая кислота, 2-оксопропановая кислота, этандикислота, пропандикислота, бутандикислота, (Z)-2-бутандикислота, (Е)-бутандикислота, 2-оксибутандикислота, 2,3-диоксибутандикислота, 2-окси-1,2,3-пропантрикарбоновая кислота, метансульфокислота, этансульфокислота, бензолсульфокислота, 4-метилбензолсульфокислота, циклогексансульфаминовая кислота, 2-оксибензойная кислота, 4-амино-2-оксибензойная кислота, этандисульфокислота и другие кислоты, известные опытному практику.

В некоторых аспектах настоящего изобретения спейсерный элемент SPU включает в себя ряд необязательно замещенных метиленовых групп CR⁶R⁷. Под фразой "каждый R⁶ и каждый R⁷ возможно и независимо выбирают" следует понимать, что не все R⁶ группы могут быть идентичными и не все R⁷ группы могут быть идентичными. Таким образом, каждая замещенная метиленовая группа может иметь заместители R⁶ и R⁷, которые отличаются от любых других R⁶ и R⁷ заместителей на других метиленовых группах. В некоторых аспектах, некоторые из R⁶ или R⁷ заместителей могут быть идентичными в од