Композиции, содержащие комплексы включения

Композиции, содержащие комплексы включения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область, к которой относится изобретение

Изобретение относится к композициям и способам, применяемым для доставки терапевтических агентов. Более конкретно, данное изобретение относится к композиции, содержащей полимер, терапевтический агент и комплексообразующий агент, в которой наблюдается взаимодействие "хозяин-гость" или "гость-хозяин" полимера с комплексообразующим агентом с образованием комплекса включения. Композицию по изобретению можно применять для доставки терапевтического агента при лечении различных нарушений.

Предпосылки создания изобретения

Циклодекстрины представляют собой циклические полисахариды, содержащие остатки природной D(+)-глюкопиранозы, соединенные α-(1,4)-мостиком. Наиболее широко распространены альфа (α)-циклодекстрины, бета (β)-циклодекстрины и гамма (γ)-циклодекстрины, которые содержат, соответственно, шесть, семь или восемь глюкопиранозных остатков. Структурно циклическая природа циклодекстрина выражается в виде очертаний тора или тороида с внутренней неполярной или гидрофобной полостью, вторичными гидроксильными группами, находящимися на одной стороне циклодекстринового тора, и первичными гидроксильными группами, находящимися на другой стороне тора. Так, на приведенном ниже примере (β)-циклодекстрина показано схематическое изображение циклодекстрина:

Сторона, на которой расположены вторичные гидроксильные группы, имеет больший диаметр, чем сторона, на которой расположены первичные гидроксильные группы. Гидрофобная природа внутренней полости циклодекстрина делает возможным включение множества соединений (Comprehensive Supramolecular Chemistry, Volume 3, J.L. Atwood et al., eds., Pergamon Press (1996); Т. Cserhati, Analytical Biochemistry, 225:328-332 (1995); Husain et al., Applied Spectroscopy, 46:652-658 (1992); Французский патент 2665169).

Циклодекстрины использовались в качестве носителей различных терапевтических соединений благодаря своей способности образовывать комплексы включения с различными лекарственными веществами, которые могут прилегать к гидрофобной полости циклодекстрина, или благодаря образованию нековалентно ассоциированных комплексов с другими биологически активными молекулами, такими как олигонуклеотиды и их производные. Например, в патенте США 4727064 описаны фармацевтические препараты, состоящие из лекарственного вещества с очень низкой растворимостью в воде и аморфной растворимой в воде смеси на основе циклодекстрина. Лекарственное вещество образует комплекс включения с циклодекстрином из этой смеси. В патенте США 5691316 описана клеточная система доставки олигонуклеотидов на основе циклодекстринов. В такой системе олигонуклеотид связывается с циклодекстрином нековалентной связью, образуя комплекс, или же олигонуклеотид может ковалентной связью связываться с адамантаном, который, в свою очередь, нековалентно ассоциируется с циклодекстрином.

Различные циклодекстринсодержащие полимеры и методы их получения также известны в технике (Comprehensive Supramolecular Chemistry, Volume 3, J.L. Atwood et al., eds., Pergamon Press (1996)). Способ получения полимеров, содержащих иммобилизованный циклодекстрин, описан в патенте США 5608015. В соответствии с этим способом производное циклодекстрина реагирует либо с мономерным галоидангидридом α,β-ненасыщенной кислоты или его производным, либо с α,β-ненасыщенной кислотой или ее производным, содержащим концевую изоцианатную группу или ее производное. Производное циклодекстрина получают реакцией циклодекстрина с такими соединениями, как галоидангидриды или ангидриды кислоты. Образующийся полимер содержит циклодекстриновые фрагменты (остатки) в виде боковых цепей, вне основной линейной полимерной цепи.

В патенте США 5276088 описывается метод синтеза циклодекстриновых полимеров либо по реакции поливинилового спирта или целлюлозы или их производных с производными циклодекстрина, либо сополимеризацией производного циклодекстрина с винилацетатом или метилметакрилатом. Полученный в результате циклодекстрин содержащий полимер также содержит циклодекстриновый фрагмент в качестве дополнительного фрагмента, расположенного вне главной полимерной цепи.

Ансамбль (сборка) биодеструктируемого полимера медицинского назначения с надмолекулярной структурой описан в Международной заявке WO 96/09073A1 и в патенте США 5855900. Ансамбль содержит ряд циклических соединений, несущих лекарственное вещество, полученных связыванием лекарственного вещества с α, β или γ-циклодекстрином с последующей укладкой нитей соединений лекарственное вещество/циклодекстрин вдоль линейного полимера с биодеструктируемыми фрагментами, связанными с обоими концами полимера. Как сообщают, такой ансамбль способен высвобождать лекарственное вещество в ответ на специфическую биодеструкцию в процессе заболевания. Такие ансамбли (самосборки) обычно называют "молекулярными ожерельями" на основе циклодекстриновых полимеров.

Однако в технике существует потребность в более эффективных невирусных системах доставки, проявляющих, например, такие свойства как повышенная стабильность (например, в физиологических условиях) и эффективные способности нацеливания (тагетирования). Данное изобретение решает эти задачи ("отвечает таким потребностям").

Сущность изобретения

Данное изобретение прежде всего включает в себя соединение формулы

где

J обозначает -NH-, -С(=O)NH-(CH₂)_d-, -NH-C(=O)-(CH₂)_d-, -CH₂SS-, -С(=O)O-(СН₂)_е-O-Р(=O)(O-(СН₂)_е-Y)O-,

пептидный или полипептидный остаток, или

-NH-(C=O)-CH(R¹)-NH-(C=O)-CH(R¹)-NH-;

Y обозначает дополнительную функциональность хозяин/гость;

R¹ обозначает -(СН₂)_а-CO₂Н, ее эфир или соль; или -(CH₂)_a-CONH₂;

PEG (ПЭГ) обозначает -O(CH₂CH₂O)_z-, где z варьируется от 2 до 500;

L обозначает Н, -NH₂, -NH-(C=O)-(CH₂)_e-(C=O)-CH₂-, -S(=O)₂-HC=CH₂-, - SS-, -С(=O)O- или углеводный остаток;

хозяин-гость выбирается из адамантила, нафтила, холестерола, циклодекстрина или любой их комбинации;

а обозначает 0 или 1;

b обозначает 0 или 1;

d имеет значение в интервале от 0 до 6;

е имеет значение в интервале от 1 до 6;

n имеет значение в интервале от 0 до 6;

q имеет значение в интервале от 1 до 5;

w имеет значение в интервале от 1 до 5;

y обозначает 1;

х обозначает 1; и

z имеет значение в интервале от 1 до 5.

Изобретение включает в себя также композицию, содержащую порошкообразный композит полимера и терапевтического агента, и комплекс включения указанного полимера и комплексообразующего агента, причем комплексообразующий агент содержит функциональную группу, а полимер содержит один или более фрагментов циклодекстрина.

Данное изобретение также относится к способам приготовления терапевтической композиции. Согласно изобретению по этому способу объединяют терапевтический агент, полимер с функциональностью хозяина или гостя и комплексообразующий агент с функциональностью гостя или хозяина с образованием терапевтической композиции. Комплексообразующий агент образует комплекс включения с полимером.

Данное изобретение также относится к способу доставки терапевтического агента. Согласно этому способу, терапевтически эффективное количество композиции по изобретению вводят млекопитающему (например, человеку или животному), признанному нуждающимся в терапевтическом агенте. Таким образом, изобретение охватывает лечение заболевания с применением композиции по изобретению для доставки соответствующего терапевтического агента.

Краткое описание Фигур

На Фигурах, отображающих различные варианты изобретения, соединение 12 также обозначено как βCDP6. Композиты, содержащие нуклеиновую кислоту и катионный полимер в конкретном композите, определяются как полиплексы. Ниже дано краткое описание фигур.

Фигура 1. Структуры различных молекул адамантан - ПЭГ

Фигура 2 Гидродинамический диаметр GALA и GALA-Ad модифицированных композиций. Пример 30.

Фигура 3. Дзета-потенциал композиций, модифицированных при использовании GALA и GALA-Ad, Пример 32.

Фигура 4. Всасывание клетками ВНК-21 композиций, модифицированных при использовании GALA и GALA-Ad, Пример 31.

Фигура 5. Всасывание клетками HUH-7 полиплекс-полиплексных композиций, модифицированных при использовании GALA и GALA-Ad, Пример 33.

Фигура 6. Трансфицирование клеток ВЕК-21 с помощью люциферазы при участии композиций на основе β-циклодекстрин-DMS сополимера 12, модифицированных при участии GALA и GALA-Ad, Пример 34.

Фигура 7. Токсичность полиплексов, модифицированных при участии GALA и GALA-Ad, в отношении клеток ВНК-21, Пример 35.

Фигура 8. Схема ПЭГирования с помощью привитой сополимеризации после образования комплекса с ДНК, Пример 39.

Фигура 9. Размеры частиц конкретных композитов PEI и 12 и полиплекс-полиплексных композиций в процессе пост-ДНК-комплексообразования, Пример 39.

Фигура 10. Стабилизация полиплексных композиций с помощью ПЭГирования, Пример 40.

Фигура 11. Совместная доставка 12 с помощью PEG₃₄₀₀-FITC, Пример 42.

Фигура 12. Структура соединения Лактоза-12, Пример 37.

Фигура 13. Трансфекция 12 и полиплексов LAC-CDP6 в клетки HUH-7, Пример 43.

Фигура 14. Схематическое изображение экспериментального протокола, Пример 43.

Фигура 15. Диаметры частиц, Пример 47.

Фигура 16. Утрата ДНК вследствие осаждения комплекса. Пример 47.

Фигура 17. Комплексы включения для модификации композита 12/ДНК, Пример 48.

Фигура 18 Трансфекция модифицированных полиплексов в клетки HepG2, Пример 49.

Фигура 19. Эксперименты по конкурентному замещению. Пример 52.

Фигура 20. Синтез Адамантан-ПЭГ-трансферрина (Ad-PEG-Tf), Пример 55.

Фигура 21. Нагрузка железа на трансферрин, Пример 55.

Фигура 22. Аффинность связывания трансферрин-ПЭГ-Ad, Пример 55.

Фигура 23. Связывание трансферрина через группы лизина, Пример 56.

Фигура 24. Аффинность связывания трансферрин-ПЭГ-Ad с рецепторами трансферрина на клетках РСЗ, Пример 57.

Фигура 25. Изменение дзета-потенциала и размера частиц как функция модификации частиц в полиплексах, модифицированных с помощью трансферрина и ПЭГ, Пример 58.

Фигура 26. Измерения дзета-потенциала, Ad-анионный-ПЭГ, Пример 62.

Фигура 27. Измерения стабильности, Пример 62.

Фигура 28. Присоединение увеличивающегося комплексообразователя для трансферрина, Пример 62.

Фигура 29. Синтез гистидилированного 12.

Фигура 30. рН-чувствительные полимеры для эндосомного выделения (Синтез полимеров, содержащих вторичные амины).

Подробное описание изобретения

Данное изобретение относится к композиции, в которой используются комплексы включения для доставки терапевтических агентов. Комплексы включения представляют собой молекулярные соединения, имеющие характерную структуру аддукта, в котором молекула одного из соединений (молекула-"хозяин") пространственно ограничивает, по меньшей мере, часть молекулы другого соединения. Заключенная в этот объем молекула соединения (молекула-"гость") расположена в полости молекулы-хозяина таким образом, что она не влияет на остовную структуру хозяина. Характерной особенностью комплекса включения является то, что размер и конфигурация соответствующей полости чаще всего остаются неизменными, не считая легкой деформации, "хозяином" может являться любое соединение-хозяин или любая молекула-хозяин, известные в технике. Примеры подходящих "хозяев" включают, но без ограничения, циклодекстрины, карцеранды, кавитанды, краун-эфиры, криптанды, кукурбитурилы, каликсарены, сферанды и т.п. Примеры "гостей", пригодных в качестве комплексообразующих агентов, включают такие соединения, как адамантан, диадамантан, нафталин и холестерин (холестерол).

Циклодекстрины являются предпочтительными хозяевами, способными взаимодействовать со многими ионными и молекулярными соединениями и дающими в результате соединения включения, относящиеся к классу комплексов "гость-хозяин". Для того, чтобы реализовалось взаимодействие "хозяин-гость", соединения должны отвечать нескольким требованиям: одно из них - это то, что сайты связывания молекул хозяина и гостя должны быть комплементарными с точки зрения стереоэлектронных эффектов. Циклодекстрины способны образовывать комплексы включения с соединениями, размеры молекул которых сравнимы с размерами полости. Однако степень образования комплекса зависит также от полярности молекулы-"гостя". Образование комплекса с молекулами, значительно большими по объему, чем полость, также возможно при условии, что только некоторые группы или боковые цепи проникают в канал углевода. См. J. Szejtly, Akademiai Kiado, Cyclodextrins and their inclusion complexes, Budapest, 1982.

Композиция по изобретению содержит, по меньшей мере, один полимер и, по меньшей мере, один терапевтический агент, главным образом, в виде порошкообразного композита, состоящего из полимера и терапевтического агента. Терапевтическая композиция также содержит один или более комплексообразующих агентов. По меньшей мере, один полимер порошкообразного композита взаимодействует с комплексообразующим агентом по схеме "хозяин-гость" или "гость-хозяин" с образованием комплекса включения, состоящего из полимера и комплексообразующего агента. Полимер и в особенности комплексообразующий агент можно использовать для введения функциональных групп в композицию по изобретению. В одном варианте изобретения, по меньшей мере, один полимер порошкообразного композита несет функциональность хозяина и образует комплекс включения с комплексообразующим агентом с функциональностью гостя. В другом варианте данного изобретения, по меньшей мере, один полимер порошкообразного композита имеет функциональность гостя и образует комплекс включения с комплексообразующим агентом с функциональностью хозяина. Еще в одном варианте изобретения полимер порошкообразного композита может содержать как функциональность хозяина, так и гостя и может образовывать комплексы включения с комплексообразующими агентами как в роли "гостя", так и в роли "хозяина".

1. Порошкообразный композит

Порошкообразный композит терапевтического агента и полимера представляет собой комбинацию или интеграцию терапевтического агента и полимера. Порошкообразный композит является ассоциированной структурой, содержащей один или более терапевтический агент внутри многомерной полимерной сетки. Можно использовать единственный полимер или смесь полимеров. Помимо способности образовывать полимерную многомерную сетку порошкообразного композита, как обсуждается ниже, носители функциональности гость и/или хозяин могут образовывать комплексы включения с одним или более комплексообразующих агентов.

А. Полимер

Любой тип полимера, способный образовывать порошкообразный композит с терапевтическим агентом и имеющий функциональность хозяин и/или гость, можно применять в композиции по изобретению. Полимер может быть линейным или разветвленным. Полимер может быть гомополимером или сополимером. Если используется сополимер, этот сополимер может быть статистическим сополимером или разветвленным сополимером. Предпочтительно, полимер диспергируется в воде, и более предпочтительно, полимер является водорастворимым. Например, подходящие полимеры включают, но без ограничения, полисахариды, сложные полиэфиры, полиамиды, простые полиэфиры, поликарбонаты, полиакрилаты и т.д. Для терапевтических фармацевтических целей полимер должен быть низкотоксичным и, предпочтительно, он должен быть нетоксичным или цитотоксичным. Как обсуждается ниже, предпочтительным полимером для применения в композиции по изобретению является полимер на основе циклодекстрина. Предпочтительными являются водорастворимые линейные сополимеры циклодекстринов, описанные ниже, имеющие молекулярные массы в интервале 3000-100000, а особенно предпочтительны такие сополимеры с молекулярной массой 3000-50000.

В соответствии с изобретением полимер в порошкообразном композите может быть единственным полимером или смесью двух или более полимеров, которые могут быть одинаковыми или различными полимерами. Каждый полимер порошкообразного композита может дополнительно содержать или может быть модифицирован таким образом, чтобы содержать сшивающую группу, с помощью которой можно осуществить ассоциацию полимеров с образованием порошкообразного композита.

По меньшей мере, один полимер порошкообразного композита представляет собой полимер, способный образовывать комплекс включения. "Полимер, способный образовывать комплекс включения", может представлять собой любой полимер, способный образовывать один или более ассоциатов типа "гость-хозяин" за счет несвязывающего взаимодействия (например, за счет сил Ван-дер-Ваальса, водородных связей, диполь-дипольных взаимодействий, взаимодействий по типу ионных пар, "солюофобных" взаимодействий) с другим соединением (комплексообразующим агентом) или заместителем в этом соединении. Другими словами, по меньшей мере, один полимер имеет функциональность гостя или хозяина при образовании комплекса включения с комплексообразующим агентом или с заместителем в комплексообразующем агенте. Функциональность хозяина или гостя может быть частью основной цепи полимера или может присутствовать в качестве заместителя либо в боковой, либо в разветвленной цепи. Примером полимера с функциональностью хозяина в основной цепи является линейный полимер циклодекстрина, описанный ниже. Примером полимера, у которого функциональность гостя не является частью основной цепи полимера, служит полимер с адамантановыми группами в боковой цепи. Другие примеры подходящих "хозяев", которые можно применять с полимером включают, но без ограничения, карцеранды, кавитанды, краун-эфиры, криптанды, кукурбитурилы, каликсарены, сферанды и т.п. Примеры "гостей" для комплексов включения, пригодных в качестве комплексообразующих агентов для таких хозяев, включают, но без ограничения, такие известные в технике соединения, как адамантан, диадамантан, нафталин и холестерин (холестерол).

В предпочтительном варианте изобретения полимер может содержать различные типы функциональностей хозяина или гостя или полимер может содержать функциональность как гостя, так и хозяина. Это делает возможным получение более разнообразных комплексов включения на основе данного полимера. Наличие множества функциональностей хозяина, множества функциональностей гостя, или функциональностей как хозяина, так и гостя у одного и того же полимера увеличивает разнообразие функциональности, которую можно ввести в терапевтическую композицию по изобретению с помощью комплекса включения.

Вследствие ассоциации хозяин-гость полимер взаимодействует с комплексообразующим агентом с образованием комплекса включения. Предпочтительно, когда константы связывания образующегося в результате несвязывающего взаимодействия или ассоциации комплекса включения составляют, примерно, >10², предпочтительно, около >10³, и более предпочтительно, около >10⁴. Как правило, константы связывания находятся в пределах, примерно, 10²-10⁶.

Полимер порошкообразного композита можно модифицировать с помощью одного или более лигандов. Лиганд можно вводить в ходе или после образования порошкообразного композита с помощью модификации лиганда терапевтического агента и/или полимера порошкообразного композита. Лиганд может представлять собой любой лиганд, который делает возможным нацеливание на заданную клетку и/или связывание с ней. Специалисту в данной области понятно, что нацеливание и связывание с клеткой может включать присоединение к клеточному рецептору, что, в свою очередь, может привести к опосредуемому рецептором эндоцитозу. Если присоединяются два или более лигандов, лиганды могут быть одинаковыми или различными. Примеры соответствующих лигандов включают, но без ограничения, витамины (например, фолиевую кислоту), белки (например, трансферрин и моноклональные антитела), моносахариды (например, галактозу), пептиды и полисахариды. Выбор лиганда, как понимает рядовой специалист в данной области, может варьироваться в зависимости от заданного вида доставки. В качестве другого примера, лиганд может представлять собой мембранопермеабилизующим или мембранопроницаемым агентом, таким как белок ТАТ ВИЧ-1. Белок ТАТ является вирусным белком активации транскрипции, который активно импортирован в клеточное ядро. Torchilin, V.P. et al, PNAS. 98, 8786-8791 (2001).

В предпочтительном варианте изобретения, по меньшей мере, один из полимеров порошкообразного композита представляет собой практически линейный полимер, который имеет функциональность хозяина и/или гостя, способный образовывать комплекс включения. Практически линейный полимер можно получать любым известным в технике методом. Полимер можно получать из соответствующего мономера, способного образовывать комплекс включения, или из смеси мономеров, из которых, по меньшей мере, один имеет функциональность хозяина или гостя. Функциональность хозяина или гостя может находиться внутри полимерной цепи, в боковой (или разветвленной) цепи по отношению к полимерной цепи или присутствовать в виде концевой группы. Или же, после того, как полимер получен, его можно дополнительно модифицировать, присоединяя (добавляя) функциональность гостя или хозяина, как обсуждается выше, с образованием практически линейного полимера, способного образовывать комплекс включения. Практически линейный полимер может быть блоксополимером, в котором блоки вводят такие свойства, как функциональность хозяина, диспергируемость в воде и/или растворимость в воде. Примеры таких блоков включают, например, линейный полиэтиленимин (PEI), линейный циклодекстринсодержащий полимер, бис(2-аминоэтил)-1,3-пропандиамин (AEPD) и N₂,N₂,N₃,N₃-(3'-PEG₅₀₀₀аминопропан)-бис(2-аминоэтил)-1,3-пропандиаммоний дифторацетат (AEPD-PEG).

В другом предпочтительном варианте изобретения полимер, применяемый для получения порошкообразного композита, представляет собой циклодекстринсодержащий полимер, более предпочтительно, практически линейный полимер циклодекстрина, как описано ниже. Полимер может также представлять собой полиэтиленимин (PEI) или полимер, содержащий боковые циклодекстриновые цепи. Линейный полимер циклодекстрина представляет собой полимер, содержащий циклодекстриновые фрагменты как неотъемлемую часть полимерной цепи. Полимеры, содержащие боковые циклодекстриновые фрагменты скорее не как часть основной полимерной цепи, а как фрагменты, присоединенные вне полимерной цепи, также могут использоваться в композициях по изобретению. Линейный циклодекстринсодержащий полимер может быть любым линейным полимером, содержащим, по меньшей мере, один циклодекстриновый фрагмент как часть основной полимерной цепи. Циклодекстринсодержащий полимер, предпочтительно, является водорастворимым. Более предпочтительно, линейный циклодекстринсодержащий полимер представляет собой линейный сополимер циклодекстрина или линейный сополимер окисленного циклодекстрина, каждый из которых описан ниже. Циклодекстриновые группы внутри полимера придают полимеру функциональность хозяина, позволяющую ему образовывать комплексы включения. Практически линейный полимер, способный образовывать комплекс включения, может дополнительно содержать, или его можно дополнительно модифицировать таким образом, чтобы он содержал дополнительную функциональную группу (например, тиольную группу).

Линейные циклодекстринсодержащие полимеры

Линейный сополимер циклодекстрина, который можно использовать для образования порошкообразного композита, содержит замещенные или незамещенные циклодекстриновые фрагменты, бифункционально связанные в основную линейную цепь сополимера за счет связи в 2, 3 или 6 положении, по меньшей мере, одного цикла глюкопиранозы циклодекстрина с двухвалентными фрагментами, связывающими молекулы циклодекстрина линейного полимера циклодекстрина. Как описывается в Международной патентной заявке WO 00/01734, такой линейный полимер циклодекстрина содержит повторяющийся элемент формулы Ia, Ib (см. ниже) или их комбинацию. Линейные сополимеры циклодекстрина, их получение и свойства также описаны в Gonzalez, H., Hwang, S. and Davis, M (1999) New class of polymers for the delivery of macromolecular therapeutics. Bioconjugate Chem., 10, 1068-1074 и Hwang, S., Bellock, N. and Davis, M (2001) Effects of Structure of Beta-Cyclodextrin-Containing Polymers on Gene Delivery. Bioconjugate Chem., 12(2), 280-290.

В формулах Ia и Ib С обозначает замещенный или незамещенный мономер циклодекстрин, а А обозначает сомономер связан, т.е. ковалентно связан, с циклодекстрином С. Полимеризация предшественника мономера циклодекстрина С с предшественником сомономера А дает линейный сополимер циклодекстрина. В отдельном линейном сополимере циклодекстрина мономерный элемент циклодекстрина С может быть одинаковым или различным и, аналогично, сомономер А может быть одинаковым или различным.

Предшественник мономера циклодекстрина может представлять собой любой известный в технике циклодекстрин или любое известное в технике его производное. Как обсуждается выше, циклодекстрин определяется как циклический полисахарид, обычно содержащий от шести до восьми остатков (элементов) природной D(+)-глюкопиранозы, соединенных α-(1,4)-связью. Предпочтительно, предшественник мономера циклодекстрина представляет собой циклодекстрин, содержащий шесть, семь и восемь фрагментов глюкозы, т.е., соответственно, альфа (α)-циклодекстрин, бета (β)-циклодекстрин и гамма (γ)-циклодекстрин. Производное циклодекстрина может быть любым замещенным циклодекстрином, известным в технике, в котором заместитель не препятствует сополимеризации с предшественником сомономера А, как описано ниже. Производное циклодекстрина может быть нейтральным, катионным или анионным. Примеры соответствующих заместителей включают, но без ограничения, гидроксиалкильные группы, такие, например, как гидроксипропильная, гидроксиэтильная; простые эфирные группы, такие, например, как дигидроксипропиловые эфиры, метилгидроксиэтиловые эфиры, этилгидроксиэтиловые эфиры и этилгидроксипропиловые эфиры; алкильные группы, такие, например, как гликозил и мальтозил; кислотные группы, например, карбоновые кислоты, фосфорные кислоты, тиофосфоновые кислоты и сульфокислоты; имидазольные группы; сульфатные группы; и защищенные тиольные группы.

Предшественник мономера циклодекстрина можно дополнительно химически модифицировать (например, галоидировать, аминировать), чтобы облегчить сополимеризацию предшественника мономера циклодекстрина с предшественником сомономера А или повлиять на эту сополимеризацию, как описано ниже. Химическая модификация предшественника мономера циклодекстрина делает возможной полимеризацию только в двух положениях каждого циклодекстринового фрагмента, т.е. в результате модификации образуется бифункциональный фрагмент циклодекстрина. Ниже представлена нумерация для положений С1-С6 каждого кольца глюкопиранозы:

В предпочтительном варианте изобретения полимеризация идет по любым двум положениям С2, С3 и С6, включая их комбинации, циклодекстринового фрагмента. Например, один предшественник мономера циклодекстрина может полимеризоваться по двум С6-положениям, тогда как другой предшественник мономера циклодекстрина может полимеризоваться по положениям С2 и С6 фрагмента циклодекстрина. Ниже на примере β -циклодекстрина схематически показаны буквенные обозначения относительного положения каждого цикла глюкопиранозы в циклодекстрине

В предпочтительном варианте изобретения мономер циклодекстрина С линейного сополимера циклодекстрина по изобретению имеет приведенную ниже общую формулу (II):

В формуле (II) n и m обозначают целые числа, которые, вместе с двумя другими циклами глюкопиранозы, определяют общее число глюкопиранозных элементов в мономере циклодекстрина. Формула (II) показывает мономер циклодекстрина, который способен полимеризоваться по двум положениям С6 элемента циклодекстрина. Примеры мономеров циклодекстрина формулы (II) включают, но без ограничения, 6^A,6^B дидезокси-α-циклодекстрин (n=0, m=4), 6^A,6^C-дидезокси-α-циклодекстрин (n=1, m=3), 6^A,6^D-дидезокси-α-циклодекстрин (n=2, m=2), 6^A,6^B-дидезокси-β-циклодекстрин (n=0, m=5), 6^A,6^C дидезокси-β-циклодекстрин (n=1, m=4), 6^A,6^Dдидезокси-β-циклодекстрин (n=2, m=3), 6^A,6^B-дидезокси-γ-циклодекстрин (n=0, m=6), 6,6 -дидезокси-γ-циклодекстрин (n=1, m=5), 6^A,6^D-дидезокси-γ-циклодекстрин (n=2, m=4) и 6^A,6^E-дидезокси-γ-циклодекстрин (n=3, m=3).

В другом предпочтительном варианте линейный сополимер циклодекстрина по изобретению может содержать элемент С мономерного циклодекстрина с раскрытым циклом глюкозы, где глюкопиранозные циклы циклодекстрина раскрываются при сохранении циклической системы циклодекстрина. Общая формула (III) показывает циклодекстрин с раскрытым глюкопиранозным циклом, раскрывающимся в положениях С2 и С3.

В формуле (III) р варьируется от 5 до 7. В формуле (III), по меньшей мере, в одном из элементов D(+)-глюкопиранозы мономера циклодекстрина раскрывается цикл, что делает возможным полимеризацию по положению С2 и С3 циклодекстринового элемента. Мономеры циклодекстрина формулы (III), такие, например, как 2^A,3^A-диамино-2^A,3^A-дидезокси-β-циклодекстрин и 2^A,3^A-диальдегид-2^A,3^A-дидезокси-β-циклодекстрин выпускает фирма Carbomer в Westborough, МА. Примеры мономеров циклодекстрина формулы (III) включают, но без ограничения, 2^A,3^A-дидезокси-2^A,3^A-дигидро-α-циклодекстрин, 2^A,3^A-дидезокси-2^A,3^A-дигидро-β-циклодекстрин, 2^A,3^A-дидезокси-2^A,3^A-дигидро-γ-циклодекстрин, обычно называемые, соответственно, 2,3-дидезокси-α-циклодекстрин, 2,3-дидезокси-β-циклодекстрин и 2,3-дидезокси-β-циклодекстрин.

Предшественник сомономера А может быть линейным или разветвленным, симметричным или асимметричным соединением, которое в процессе реакции с предшественником мономера циклодекстрина, описанного выше, связывает вместе два мономера. Предпочтительно, предшественник сомономера А представляет собой соединение, содержащее, по меньшей мере, две сшивающие группы, за счет которых можно осуществить реакцию и, следовательно, соединить мономеры циклодекстрина. Примерами возможных связывающих групп, которые могут быть одинаковыми или различными, концевыми или внутренними, каждого предшественника сомономера А включают, но без ограничения, аминогруппу, кислотную группу, сложноэфирную группу, имидазольную группу и хлорангидридную группу и их производные. В предпочтительном варианте две сшивающие группы одинаковы и являются концевыми. При сополимеризации предшественника сомономера А с предшественником мономера циклодекстрина две молекулы циклодекстрина могут связываться за счет соединения стороны с первичными гидроксильными группами одного мономера циклодекстрина со стороной с первичными гидроксильными группами другого мономера циклодекстрина, за счет соединения стороны со вторичными гидроксильными группами одного мономера циклодекстрина со стороной со вторичными гидроксильными группами другого мономера циклодекстрина или за счет соединения стороны с первичными гидроксильными группами одного мономера циклодекстрина со стороной со вторичными гидроксильными группами другого мономера циклодекстрина. Таким образом, в полученном сополимере могут быть все комбинации, образующиеся в результате таких связей.

Как предшественник сомономера А, так и сомономер А в конечном сополимере могут быть нейтральными, катионными (например, за счет присутствия протонированных групп, таких, например, как четвертичные аммониевые группы) или анионными (например, за счет наличия депротонированных групп, таких, например, как сульфатная, фосфатная или карбоксильная анионная группа). Противоионом имеющего заряд предшественника сомономера А или сомономера А может быть любой подходящий противоанион или противокатион (например, противоионом катионного предшественника сомономера А может быть анион галоида (например, анион хлора). Заряд сомономера А сополимера можно корректировать, корректируя рН.

Примеры подходящих предшественников сомономера А включают, но без ограничения, цистамин, 1,6-диаминогексан, диимидазол, дитиоимидазол, спермин, дитиоспермин, дигистидин, дитиогистидин, сукцинимид (например, дитиобис (сукцинимидилпропионат) DSP) и дисукцинимидилсуберат (DSS)) и имидаты (например, диметил-3,3'-дитиобиспропионимидат (DTBP)).

Сополимеризация предшественника сомономера А с мономером циклодекстрина ведет к образованию линейного полимера циклодекстрина, содержащего мостики (связи) сомономера А, имеющие представленные ниже общие формулы:

-HNC(O)(CH₂)_xC(O)NH-, -HNC(O)(CH₂)_xSS(CH₂)_xC(O)NH-, -⁺H₂N(CH₂)_xSS(CH₂)_xNH₂ ⁺-, -HNC(O)(CH₂CH₂O)_xCH₂CH₂C(O)NH-, =NNHC(O)(CH₂CH₂O)_xCH₂CH₂C(O)NH=, -⁺H₂NCH₂(CH₂CH₂O)_xCH₂CH₂CH₂, NH₂ ⁺-, -HNC(O)(CH₂CH₂O)_xCH₂CH₂SS(CH₂CH₂O)_x CH₂CH₂ C(O) NH-, -HNC(NH₂ ⁺)(CH₂CH₂O)_xCH₂CH₂C(NH₂ ⁺)NH-, -SCH₂CH₂NHC(NH₂ ⁺)(CH₂)_xC(NH₂ ⁺)NHCH₂CH₂S-, -SCH₂CH₂NHC(NH₂ ⁺)(CH₂)_xSS(CH₂)_xC(NH₂ ⁺)NHCH₂CH₂S-, -SCH₂CH₂NHC(NH₂ ⁺)CH₂CH₂(OCH₂CH₂)_xC(NH₂ ⁺)NHCH₂CH₂S-,

и

В вышеприведенных формулах х=1-50, a y+z=x. Предпочтительно, х=1-30. Более предпочтительно, х=1-20. В предпочтительном варианте сомономер А содержит биологически разлагаемый мостик (связь). Сомономер А может также включать неустойчивую в кислой среде функциональную группу, такую как сложноэфирные группы и другие неустойчивые при действии кислот группы, известные специалистам в данной области техники.

В другом предпочтительном варианте изобретения предшественник сомономера А и, следовательно, сомономер А могут селективно выбираться, чтобы соответствовать заданному применению. Например, для того, чтобы доставлять низкомолекулярный терапевтический агент, заряженный полимер может не потребоваться, а сомономер А может представлять собой или может содержать гидрофильную группу, такую как полиэтиленгликоль, дополнительно повышающий растворимость в воде. В случае полипептидных терапевтических агентов, таких как ДНК или белки, сомономер А, предпочтительно, несет заряд катиона (плюс), повышая способность линейного полимера циклодекстрина образовывать порошкообразный композит с полипептидным терапевтическим агентом. Понятно также, что линейный полимер циклодекстрина может содержать смесь сомономерных групп А.

Линейный сополимер циклодекстрина можно получать сополимеризацией предшественника мономера циклодекстрина, содержащего в качестве заместителей две уходящие группы, с предшественником сомономера А, способным замещать уходящие группы. Уходящие группы, которые могут быть одинаковыми или различными, могут представлять собой любые уходящие гр