Профилактика и лечение инфекционных и других заболеваний с помощью соединений, основанных на моно- и дисахаридах

Профилактика и лечение инфекционных и других заболеваний с помощью соединений, основанных на моно- и дисахаридах

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к области медицины и биотехнологии и, в частности, касается способов и композиций для лечения и уменьшения интенсивности симптомов заболеваний и других состояний, таких как инфекционные заболевания, аутоиммунные заболевания и аллергические состояния. В способах используются соединения на основе моно- и дисахаридов для селективного стимулирования иммунных реакций у животных и растений.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Врожденная иммунная система координирует воспалительную реакцию на патогены с помощью системы, которая различает «своих» и «чужих» посредством рецепторов, идентифицирующих классы молекул, синтезируемых исключительно микробами. Эти классы иногда называют ассоциированными с патогенами молекулярными структурами, и они включают, например, липополисахарид (ЛПС), пептидогликаны, липотехоевые кислоты и бактериальные липопротеины (БЛП).

Липополисахарид (ЛПС) представляет собой вещество, в большом количестве находящееся на внешней стороне клеточных стенок грамотрицательных бактерий, распознаваемое врожденной иммунной системой. Хотя химическая структура ЛПС известна уже довольно давно, но молекулярная основа распознавания ЛПС белками сыворотки крови и/или клетками только недавно начала проясняться. В ряде последних сообщений мощную врожденную иммунную реакцию на ЛПС и другие микробные компоненты связывают с семейством рецепторов, называемых Толл-подобными рецепторами (TLR). Все члены семейства TLR представляют собой мембранные белки, имеющие один трансмембранный домен. Эти цитоплазматические домены содержат примерно 200 аминокислот и подобны цитоплазматическому домену рецептора IL-1. Внеклеточные домены Толл-семейства белков относительно велики (около 550-980 аминокислот) и могут содержать множественные сайты связывания лигандов.

Значение TLR для иммунного ответа на ЛПС была продемонстрирована по меньшей мере для двух Толл-подобных рецепторов, Тlr2 и Tlr4. Например, в исследованиях по трансфекции на клетках эмбриональных почек было показано, что человеческий Тlr2 отвечает за реактивность на ЛПС (Yang et al., Nature 395:284-288 (1998); Kirschning et al., J. Exp.Med. 11:2091-97 (1998)). Выяснилось, что для сильного ответа на ЛПС требуется наличия как связывающего ЛПС белка (СЛБ), так и CD14, который связывает ЛПС с высокой аффинностью. Прямое связывание ЛПС с Тlr2 наблюдали при сравнительно низкой аффинности, что подтверждает, что вспомогательные белки могут усиливать связывание и/или активацию Тlr2 липополисахаридами (ЛПС) in vivo.

Значение Tlr4 для иммунного ответа на ЛПС (LPS) была продемонстрирована в экспериментах с позиционным клонированием в мутантных по lps линиях мыши. Идентифицировали два мутантных аллеля гена lps мыши: полудоминантный аллель, встречающийся в линии С3Н/HeJ, и рецессивный аллель, присутствующий в линиях C57BL/10SCN и C57BL/10ScCr. Мыши, гомозиготные по мутантным аллелям гена lps, чувствительны к инфицированию грамотрицательными бактериями и устойчивы к индуцированному ЛПС септическому шоку. Локус lps из этих линий был клонирован и оказалось, что в обоих случаях мутации изменили мышиный ген Tlr4 (Portorak et al., Science 282:2085-2088 (1998); Qureshi et al., Exp.Med. 4:615-625 (1999)). Из этих сообщений было сделано заключение, что для ответа на ЛПС требуется Tlr4.

Биологически активная эндотоксическая подструктурная группа липосахарида (ЛПС) представляет собой липид А, фосфорилированный, многократно ацилированный жирными кислотами дисахарид глюкозамин, который служит для заякоривания всей структуры во внешней мембране грамотрицательных бактерий. Авторы настоящего изобретения ранее сообщали, что токсические эффекты липида А можно уменьшить путем селективной химической модификации липида А с получением соединений монофосфорил-липида А (иммуностимулятор MPL®; Corixa Corporation; Seattle, WA). Способы получения и использования иммуностимулятора MPL® и структурно подобных ему соединений в адъювантах для вакцин и для других применений описаны (см., например, патенты США US 4436727, 4877611, 4866034, 4912094 и 4987237; Johnson et al., J. Med. Chem. 42:4640-4649 (1999); Ulrich and Myers, in Vaccine Design: The Subunit and Adjuvant Approach; Powell and Newman, Eds.; Plenum: New York, 495-524, 1995, описания которых включены в настоящую заявку в качестве ссылок во всей их полноте). В частности, в этих и других ссылках показано, что иммуностимулятор MPL® и родственные ему соединения обладают значительной адъювантной активностью при использовании их в составах вакцин с белковыми и углеводными антигенами для усиления гуморального и/или клеточного иммунитета к антигенам.

Кроме того, авторы настоящего изобретения ранее описали класс синтетических моно- и дисахаридных имитаторов монофосфорил-липида А, называемых аминалкилглюкозаминид фосфатами (АГФ), например, в U.S. Ser. №№08/853826, 09/074720, 09/439839 и PCT/US 98/09385, описания которых включены в настоящую заявку в качестве ссылок во всей их полноте. Как и монофосфорил-липид А, эти соединения продемонстрировали сохранение значительных адъювантных свойств при введении их вместе с антигенами в композиции вакцин, и кроме того, они имеют сходные или улучшенные профили токсичности, по сравнению с монофосфорил-липидом А. Значительное преимущество АГФ состоит в том, что их легко получать в коммерческих масштабах с помощью синтетических способов.

Хотя монофосфорил-липид А и соединения АГФ описаны главным образом в связи с их использованием в комбинации с антигенами в составах вакцин, однако об их использовании в качестве монотерапии, в отсутствие антигена, для профилактики и/или лечения болезней и состояний растений и животных, таких как инфекционное заболевание, аутоиммунное заболевание и аллергические состояния, ранее не сообщалось.

В результате возросшего понимания некоторых механизмов активности монофосфорил-липида А и соединений АГФ, настоящее изобретение предлагает описываемые здесь новые терапевтические возможности.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном из своих вариантов настоящее изобретение касается способов лечения, облегчения (уменьшения интенсивности симптомов заболевания) или по существу предупреждения болезни или состояния у животного путем введения ему эффективного количества соединения, имеющего формулу:

и его фармацевтически приемлемых солей, где Х представляет собой -О- или -NH-; каждый из элементов R¹ и R² независимо представляет собой (C₂-C₂₄)ацильную группу, включающую насыщенные, ненасыщенные и разветвленные ацильные группы;

R³ представляет собой -Н или -РО₃R¹¹R¹², где каждый из элементов R¹¹ и R¹² независимо представляет собой -Н или (C₁-С₄)алкил; R⁴ представляет собой -Н, -СН₃ или -РО₃R¹³R¹⁴, причем каждый из элементов R¹³ и R¹⁴ независимо выбирают из -Н и (C₁-C₄) алкила; и Y представляет собой группу, выбранную из групп формулы:

где каждая из букв n, m, p и q независимо означает целое число от 0 до 6; R⁵ представляет собой (C₂-C₂₄) ацильную группу, (включающую, как указано выше, насыщенные, ненасыщенные и разветвленные ацильные группы); R⁶ и R⁷ независимо выбирают из Н и СН₃; R⁸ и R⁹ независимо выбирают из Н, ОН, (C₁-C₄) алкокси, -РО₃Н₂, -ОРО₃Н₂, -SO₃Н, -OSO₃Н, -NR¹⁵R¹⁶, SR¹⁵, -CN, -NO₂, -СНО, -CO₂R¹⁵, -CONR¹⁵R¹⁶, -РО₃R¹⁵R¹⁶, -ОРО₃R¹⁵R¹⁶, -SO₃R¹⁵ и -OSO₃R¹⁵, где каждый из элементов R¹⁵ и R¹⁶ независимо выбирают из Н и (C₁-C₄) алкила;

R¹⁰ выбирают из Н, СН₃, -РО₃Н₂, ω-фосфоноокси (С₃-С₂₄) алкила и ω-карбокси (С₃-С₂₄) алкила; и Z представляет собой -О- или -S-; при условии, что если R³ представляет собой -РО₃R¹¹R¹², то R⁴ не является -РО₃R¹³R¹⁴.

В некоторых иллюстративных вариантах изобретения вышеупомянутые способы используют для лечения, облегчения или по существу предупреждения инфекционных заболеваний, аутоиммунных заболеваний и аллергических состояний.

В других своих вариантах настоящее изобретение предлагает фармацевтические композиции, включающие одно или более соединений, описанных выше, в подходящем наполнителе, полученных и/или вводимых в отсутствие экзогенного антигена.

ПЕРЕЧЕНЬ ФИГУР

На фигуре 1 приведен график, иллюстрирующий неспецифическую защиту мышей от летального инфицирования гриппом, после или одновременно с введением монофосфорил-липида А (МФЛ).

На фигуре 2 приведена диаграмма, иллюстрирующая клинические симптомы после интраназального введения мышам L-серил-аминоалкилглюкозаминид фосфатов (АГФ).

На фигуре 3 приведена диаграмма, иллюстрирующая клинические симптомы после монотерапии L-серил аминоалкилглюкозаминид фосфатами (АГФ) и заражения гриппом.

На фигурах 4-6 приведены графики, иллюстрирующие индукцию цитокинов с помощью RC522 по сравнению с МФЛ в суточных культурах цельной крови от трех человеческих доноров (доноры А-С, соответственно).

На фигуре 7 приведены графики, иллюстрирующие индукцию цитокинов с помощью RC522 по сравнению с МФЛ в краткосрочных культурах цельной крови от донора А.

На фигуре 8 приведены графики, иллюстрирующие индукцию цитокинов с помощью RC522 по сравнению с МФЛ в культурах селезенки мышей (линии Ba1b/c и C3H/HEJ).

На фигуре 9 приведены графики, иллюстрирующие индукцию цитокинов с помощью RC529 и RC522 по сравнению с МФЛ в периферических одноядерных клетках крови человека (РВМС).

ОПИСАНИЕ ИЛЛЮСТРАТИВНЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Иллюстративные варианты профилактики и лечения

Настоящее изобретение в широком смысле касается профилактических и терапевтических способов лечения некоторых заболеваний и других медицинских состояний посредством введения эффективного количества одного или более соединений моно- или дисахаридов или фармацевтической композиции, включающей одно или более таких соединений. В то время как некоторые соединения моно- или дисахаридов ранее описаны для применения в качестве адъювантов в комбинации с экзогенно вводимыми антигенами в составах вакцин, а также для использования в некоторых других применениях, настоящее изобретение предлагает новые терапевтические способы, в которых используются эти соединения, предпочтительно для применения в качестве монотерапии, т.е. в отсутствие экзогенно вводимого антигена.

Таким образом, в одном из своих вариантов настоящее изобретение предлагает способы лечения, уменьшения интенсивности симптомов (облегчения) и/или профилактики инфекционных заболеваний у эукариот, в частности у животных, предпочтительно у человека. Благодаря важности опосредованной TLR передачи сигнала для врожденного иммунного ответа на заражение микробами, возможность стимулирования таких путей селективно и с минимальной токсичностью представляет собой эффективный подход к профилактике и/или лечению, направленным против широкого круга инфицирующих агентов.

Описываемые здесь способы применимы по существу против любого типа инфицирующих агентов, включая бактерии, вирусы, паразиты и грибки. В качестве иллюстрации, изобретение полезно для профилактики и/или лечения бактериальных инфекций, вызываемых видами из Pseudomonas, Escherichia, Klebsiella, Enterobacter, Proteus, Serratia, Candida, Staphylococci, Streptococci, Chlamydia, Mycoplasma и многих других. Примеры вызываемых вирусами состояний, которые можно лечить в соответствии с настоящим изобретением, включают заболевания, вызываемые вирусами гриппа, аденовирусами, вирусами парагриппа, риновирусами, респираторно-синцитиальными вирусами (РСВ), вирусами герпеса, цитомегаловирусами, вирусами гепатита, например вирусами гепатита А и С, и другие. Примеры грибков включают Aspergillis, Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis и другие.

В одном из примеров своего осуществления настоящее изобретение касается лечения субъектов, в частности субъектов с ослабленным иммунитетом, у которых развились или для которых существует риск развития инфекций, таких как нозокомиальные (внутрибольничные) бактериальные или вирусные инфекции. У около 2 миллионов из 40 миллионов госпитализируемых ежегодно пациентов развиваются нозокомиальные инфекции во время их пребывания в больнице, и у около 1% из них, или у около 400000 пациентов, развивается нозокомиальная пневмония, при этом более 7000 из них умирают. Это делает нозокомиальную пневмонию основной причиной смерти от внутрибольничных инфекций. Таким образом, этот вариант осуществления изобретения отвечает настоятельной потребности в эффективных профилактических подходах к лечению нозокомиальных инфекций.

В связанном с этим варианте своего осуществления настоящее изобретение предлагает способы профилактики для пациентов с ослабленным иммунитетом, таких как ВИЧ-положительные пациенты, у которых развилась или для которых существует риск развития пневмонии, либо в результате воздействия условно-патогенных возбудителей, либо в результате реактивации подавленной или латентной инфекции. В 1992 году сообщалось об около 20000 случаев инфекции, вызванной Pneumocystis carinii, у больных СПИДом пациентов, только в США. Кроме того, у 60-70% от всех больных СПИДом пациентов инфекция, вызванная Р. carinii, развилась в какой-то момент во время их болезни. Таким образом, настоящее изобретение в этом варианте своего осуществления предлагает эффективные способы профилактики для популяции пациентов этой группы риска.

В другом связанном с этим варианте своего осуществления способы по настоящему изобретению используют для лечения другой популяции пациентов, которые могут иметь ослабленный иммунитет и/или для которых существует риск развития инфекционных заболеваний, включая, например, пациентов с муковисцидозом, с хроническим обструктивным легочным заболеванием и других пациентов с ослабленным иммунитетом и/или помещенных в специальные лечебные учреждения пациентов.

В поддержку этих и других вариантов осуществления изобретения авторы продемонстрировали, что введение перед инфицированием приведенного в качестве примера соединения по настоящему изобретению мышам с ослабленным иммунитетам обеспечивает значительную профилактическую защиту против инфекции, вызываемой Pneumocystis carinii (см. пример 1).

В другом варианте данного изобретения описываемые здесь соединения моно- и дисахаридов применяют в способах лечения, облегчения и существенного предупреждения аллергических нарушений и состояний, таких как синусит, хронический риносинусит, астма, атопический дерматит и псориаз. Этот подход основан, по меньшей мере частично, на способности соединений моно- и дисахаридов активировать выработку цитокинов из клеток-мишеней, которые могут конкурировать со стереотипическими, аллергического типа реакциями на цитокины, характеризующимися выработкой IL-4 или гиперчувствительностью к активности IL-4. Введение некоторых описанных здесь соединений моно- и дисахаридов приводит к экспрессии гамма-интерферона и IL-4 осуществляющими процессинг антигена и содержащими антиген клетками, что приводит к регуляции по типу обратной связи цитокинов, связанных с аллергическими реакциями, таких как IL-4, 5, 6, 10 и 13.

Еще в одном варианте данного изобретения описываемые здесь соединения моно- и дисахаридов применяют в способах лечения аутоиммунных болезней и состояний. Соединения моно- и дисахаридов для использования в этом варианте осуществления изобретения, как правило, выбирают из антагонистов, ингибиторов или других негативных модуляторов одного или нескольких Толл-подобных рецепторов, в частности Тlr2 и/или Tlr4, так, что аутоиммунная реакция, связанная с данным состоянием, облегчается или по существу предотвращается. В качестве примеров, способы, предлагаемые этим вариантом осуществления изобретения, можно использовать для лечения таких состояний, как воспалительные заболевания пищеварительного тракта, ревматоидный артрит, хронический артрит, рассеянный склероз и псориаз.

Хотя авторы настоящего изобретения не хотят связывать себя какой-либо теорией, они полагают, что эффективность описанных выше профилактических и терапевтических применений основана, по меньшей мере частично, на том, что соединения моно- и дисахаридов участвуют в модулировании активности Толл-подобных рецепторов. В частности, полагают, что Толл-подобные рецепторы Тlr2, Tlr4 и другие специфически активируются, конкурентно ингибируются или подвергаются иному влиянию нетоксичных производных ЛПС и их имитаторов, описанных здесь. Вследствие этого, способы по настоящему изобретению обеспечивают эффективный и селективный подход к модуляции путей врожденного иммунного ответа у животных, без повышения токсичности, часто связанной с нативными бактериальными компонентами, которые обычно стимулируют эти пути.

ПРИМЕРЫ СОЕДИНЕНИЙ МОНО- И ДИСАХАРИДОВ

Примеры соединений моно- и дисахаридов, используемых в описанных выше профилактических и терапевтических способах, включают соединения, имеющие формулу:

и их фармацевтически приемлемые соли, где Х представляет собой -О- или -NH-; каждый из элементов R¹ и R² независимо представляет собой (С₂-С₂₄) ацильную группу, включающую насыщенные, ненасыщенные и разветвленные ацильные группы;

R³ представляет собой -Н или -РО₃R¹¹R¹², где каждый из элементов R¹¹ и R¹² независимо представляет собой -Н или (C₁-С₄)алкил; R⁴ представляет собой -Н, -СН₃ или -РО₃R¹³R¹⁴, причем каждый из элементов R¹³ и R¹⁴ независимо выбирают из -Н и (C₁-C₄) алкила; и Y представляет собой группу, выбранную из групп формулы:

где каждая из букв n, m, p и q независимо означает целое число от 0 до 6; R⁵ представляет собой (С₂-С₂₄) ацильную группу (включающую, как и выше, насыщенные, ненасыщенные и разветвленные ацильные группы); R⁶ и R⁷ независимо выбирают из Н и СН₃; R⁸ и R⁹ независимо выбирают из Н, ОН, (C₁-С₄)алкокси, -РО₃Н₂, -ОРО₃Н₂, -SO₃Н, -OSO₃Н, -NR¹⁵R¹⁶, -SR¹⁵, -CN, -NO₂, -СНО, -CO₂R¹⁵, -CONR¹⁵R¹⁶, -РО₃Р¹⁵R¹⁶, -ОРО₃R¹⁵R¹⁶, -SO₃R¹⁵ и -OSO₃R¹⁵, причем каждый из элементов R¹⁵ и R¹⁶ независимо выбирают из Н и (C₁-C₄) алкила; R¹⁰ выбирают из Н, СН₃, -РО₃Н₂, ω-фосфоноокси (С₂-С₂₄) алкила и ω-карбокси (С₂-С₂₄) алкила; и Z представляет собой -О- или -S-; при условии, что если R³ представляет собой -РО₃R¹¹R¹², то R⁴ не является -РО₃R¹³R¹⁴.

Кроме того, если R³ представляет собой -РО₃Н₂, R⁴ представляет собой Н, R¹⁰ представляет собой Н, R¹ представляет собой n-тетрадеканоил, R² представляет собой n-октадеканоил и R⁵ представляет собой n-гексадеканоил, то Х не является -О-.

В приведенной выше общей формуле конфигурация 3'-стереогенных центров, к которым присоединены нормальные ацильные остатки жирных кислот, представляет собой R или S, но предпочтительно R. Стереохимия атомов углерода, к которым присоединены R⁶ и R⁷, может представлять собой R или S. Все стереоизомеры, энантиомеры, диастереоизомеры и их смеси рассматриваются как входящие в объем настоящего изобретения.

В одной группе предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения Y имеет формулу:

В этой группе вариантов осуществления изобретения ацильные группы R¹, R² и R⁵ выбирают так, чтобы по меньшей мере две из этих групп представляли собой (С₂-С₆)ацил. Предпочтительны также такие варианты осуществления изобретения, в которых общее число атомов углерода в R¹, R² и R⁵ составляет от 6 до 22, более предпочтительно - от 12 до 18. В других предпочтительных вариантах осуществления изобретения Х представляет собой О и Z представляет собой О. Буквы n, m, p и q предпочтительно означают целые числа от 0 до 3, более предпочтительно - от 0 до 2. Из остальных заместителей R⁶ и R⁷ предпочтительно представляют собой Н. Настоящее изобретение охватывает также такие варианты его осуществления, в которых предпочтительные заместители объединены в одной молекуле.

В другой группе вариантов осуществления изобретения R¹, R² и R⁵ выбирают из (C₁₂-C₂₀) ацила, при условии, что общее число атомов углерода в R¹, R² и R⁵ составляет от 44 до 60. Более предпочтительно, общее число атомов углерода в R¹, R² и R⁵ составляет от 46 до 52. Еще более предпочтительны те варианты осуществления изобретения, в которых оба элемента Х и Z представляют собой -О-.

В другой группе вариантов осуществления настоящего изобретения Y имеет формулу:

Как и в описанной выше группе вариантов осуществления изобретения, в этой группе ацильные группы R¹, R² и R⁵ также выбирают так, чтобы по меньшей мере две из этих групп представляли собой (С₂-С₆)ацил. Предпочтительны также такие варианты осуществления изобретения, в которых общее число атомов углерода в R¹, R² и R⁵ составляет от 6 до 22, более предпочтительно - от 12 до 18. В других предпочтительных вариантах осуществления изобретения Х представляет собой О. Из остальных заместителей R³ предпочтительно представляет собой фосфоно (-РО₃Н₂), а R⁴ предпочтительно представляют собой Н. Настоящее изобретение охватывает также те варианты осуществления, в которых различные комбинации предпочтительных заместителей объединены в одной молекуле.

В другой группе вариантов осуществления изобретения R¹, R² и R⁵ выбирают из (C₁₂-C₂₄) ацила, при условии, что общее число атомов углерода в R¹, R² и R⁵ составляет от 44 до 60. Более предпочтительно, общее число атомов углерода в R¹, R² и R⁵ составляет от 46 до 52. Особо предпочтительно, чтобы жирнокислотные группы для R¹, R² и R⁵ представляли собой нормальные жирнокислотные группы С¹⁴, С¹⁶ и С¹⁸. Еще более предпочтительны те варианты осуществления изобретения, в которых Х представляет собой -О-. Подобно представленным выше вариантам осуществления изобретения с более короткой ацильной цепью, R³ предпочтительно представляет собой фосфоно (-РО₃Н₂), а R⁴ предпочтительно представляет собой Н.

В других предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения Y представляет собой радикал формулы (Ib), Х представляет собой О, R³ представляет собой фосфоно, R⁴ представляет собой Н, а R¹, R² и R⁵ выбирают из (C₁₂-C₂₄) ацила, при условии, что общее число атомов углерода в R¹, R² и R⁵ составляет от 46 до 52. Еще более предпочтительны такие соединения, в которых R² представляет собой (C₁₆-C₁₈) ацил.

Термин «алкил» сам по себе или как часть другого заместителя обозначает, кроме особо оговоренных случаев, прямую или разветвленную цепь, или радикал циклического углеводорода, или их комбинацию, которые могут быть полностью насыщенными, моно- или полиненасыщенными и могут включать ди- и мультивалентные радикалы с указанным числом атомов углерода (например, C₁-С₁₀ обозначает от одного до десяти атомов углерода). Примеры насыщенных углеводородных радикалов включают такие группы, как метил, этил, n-пропил, изопропил, n-бутил, t-бутил, изобутил, втор-бутил, циклогексил, (циклогексил)метил, циклопропилметил, гомологи и изомеры, например, n-пентила, n-гексила, n-гептила, n-октила и т.п. Ненасыщенная алкильная группа представляет собой группу, имеющую одну или более двойных связей или тройных связей. Примеры ненасыщенных алкильных групп включают винил, 2-пропенил, кротил, 2-изопентенил, 2-(бутадиенил), 2,4-пентадиенил, 3-(1,4-пентадиенил), этинил, 1- и 3-пропинил, 3-бутинил и их высшие гомологи и изомеры. Как правило, алкильная группа имеет от 1 до 24 атомов углерода. «Низший алкил» представляет собой алкильную группу с более короткой цепью, обычно имеющую восемь или менее атомов углерода.

Термины «алкокси», «алкиламино» и «алкилтио» (или тиоалкокси) используются в их обычном смысле, и относятся к алкильным группам, присоединенным к остальной части молекулы через атом кислорода, аминогруппу или атом серы, соответственно.

Термин «ацил» относится к группе, происходящей из органической кислоты, из которой удалена гидроксильная группа. Примеры ацильных групп включают ацетил, пропионил, додеканоил, тетрадеканоил, изобутирил и т.п. В соответствии с этим подразумевается, что термин «ацил» включает группу, иначе определяемую как -С(O)-алкил.

Подразумевается, что каждый из вышеупомянутых терминов (например, «алкил», «ацил») включает как замещенные, так и незамещенные формы указанного радикала. Предпочтительные заместители для каждого типа радикалов приводятся ниже.

Заместителями для алкильных и ацильных радикалов могут быть различные группы, выбранные из OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R'', -SR', - галогена, -SiR'R''R''', -OC(O)R', -C(O)R', -CO₂R', -CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR'-C(O)NR''R''', -NR''C(O₂)R', -NH-C (NH₂)=NH, -NR'C(NH₂)=NH, -NHC(NH₂)=NR', -S(O)R', -S(O₂)R', -S(O)₂NR'RR'', -CN и -NO₂, в количестве от нуля до (2m'+1), где m' означает общее число атомов углерода в таком радикале. Каждый из элементов R', R'' и R''' независимо относится к водороду и незамещенному (C₁-C₈)алкилу. Если R' и R'' присоединены к одному и тому же атому азота, они могут быть объединены с атомом азота, образуя 5-, 6- или 7-членное кольцо. Например, подразумевается, что -NR'R'' включает 1-пирролидинил и 4-морфолинил. Из вышеприведенного описания заместителей специалистам в данной области техники понятно, что термин «алкил» включает такие группы, как галоалкил (например, -CF₃ и -СН₂CF₃) и подобные им.

Термин «фармацевтически приемлемые соли» включает соли активных соединений, полученные с относительно нетоксичными кислотами и основаниями, в зависимости от конкретных заместителей, находящихся в описанных здесь соединениях. Когда соединения по настоящему изобретению содержат относительно кислые функциональные группы, то основно-аддитивные соли можно получить путем осуществления контакта нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством желаемого основания, либо в чистом виде, либо в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых основно-аддитивных солей включают соли натрия, калия, кальция, аммония, органические аминосоли, соли магния и подобные им соли. Когда соединения по настоящему изобретению содержат относительно основные функциональные группы, то кислотно-аддитивные соли можно получить путем осуществления контакта нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством желаемой кислоты, либо в чистом виде, либо в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей включают соли, полученные из неорганических кислот, таких как соляная, бромистоводородная, азотная, угольная, моногидрокарбоновая, фосфорная, моногидрофосфорная, дигидрофосфорная, серная, моногидросерная, гидройодноватая кислота или фосфористые кислоты и тому подобные кислоты, а также соли, полученные из относительно нетоксичных органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, изомасляная, малеиновая, малоновая, бензойная, янтарная, субериновая, фумаровая, молочная, миндальная, фталовая, бензолсульфоновая, р-толилсульфоновая, лимонная, винная, метансульфоновая и тому подобные. Примеры включают также соли аминокислот, такие как аргинат и т.п., и соли таких органических кислот, как глюкуроновая или галактуроновая кислоты и тому подобные (см., например, Вегде S.M., et al., "Pharmaceutical salts", Journal of Pharmaceutical Science, 66, 1-19, 1977). Некоторые конкретные соединения по настоящему изобретению содержат как основные, так и кислотные функциональные группы, что позволяет преобразовать эти соединения либо в основно-аддитивные, либо в кислотно-аддитивные соли.

Нейтральные формы этих соединений можно восстановить путем осуществления контакта соли с основанием или кислотой и выделения исходного соединения обычным способом. Исходная форма соединения отличается от различных его солей некоторыми физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, но в остальном соли эквивалентны исходной форме соединения с точки зрения целей настоящего изобретения.

Кроме соединений в форме солей, настоящее изобретение касается также соединений в форме пролекарств. Пролекарства описываемых здесь соединений - это такие соединения, которые легко подвергаются химическим изменениям в физиологических условиях, в результате чего образуются соединения по настоящему изобретению. Кроме того, пролекарства можно преобразовать в соединения по настоящему изобретению с помощью химических или биохимических способов в условиях ех vivo. Например, пролекарства могут медленно превращаться в соединения по настоящему изобретению, будучи помещенными в резервуар трансдермального пластыря вместе с подходящим ферментом или химическим реагентом.

Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать как в сольватированных, так и в несольватированных формах, включая гидратированные формы. Как правило, сольватированные формы эквивалентны несольватированным формам и охватываются объемом настоящего изобретения. Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать как в множественно-кристаллической, так и в аморфной форме. Как правило, все физические формы эквивалентны для применений, рассматриваемых в настоящем изобретении, и находятся в пределах объема настоящего изобретения.

Некоторые соединения по настоящему изобретению имеют асимметричные атомы углерода (оптические центры) или двойные связи; рацематы, диастереоизомеры, геометрические изомеры и индивидуальные изомеры все эти соединения находятся в пределах объема настоящего изобретения.

Соединения по настоящему изобретению могут также содержать не являющиеся естественными пропорции атомных изотопов для одного или более атомов, составляющих такие соединения. Например, соединения могут быть мечеными радиоактивными изотопами, например, такими как тритий (³Н), йод-125 (¹²⁵I) или углерод-14 (¹⁴С). Все изотопные вариации соединений по настоящему изобретению, радиоактивные или нерадиоактивные, охватываются объемом настоящего изобретения.

Соединения моно- и дисахаридов можно получить с помощью любых подходящих способов, многие из которых описаны. Например, некоторые соединения, полезные для настоящего изобретения, описаны в одновременно рассматриваемых заявках на изобретение с серийными №№08/853826, 09/439839 (поданных 12 ноября 1999) и PCT/US98/09385, описания которых включены в настоящую заявку в качестве ссылок во всей их полноте. Другие соединения можно получить способом, подобным описанному для RC-552 (L34) в патенте США US 6013640. Другие соединения можно получить с помощью способов, описанных в публикациях Johnson, et al., J. Med. Chem. 42:4640-4649 (1999); Johnson, et al., Biorg. Med. Chem. Lett. 9:2273-2278 (1999) и PCT/US98/50399. Другие соединения также можно получить в соответствии, например, с патентами США US 4436727, US 4877611, US 4866034, US 4912094 и US 4987237. В общем, способы синтеза, описанные в вышеупомянутых ссылках, и другие близкие к ним способы, существующие в данной области техники, широко применимы для получения этих соединений. Например, при получении соединений, имеющих отличающиеся ацильные группы и заместители, специалисту в данной области техники понятно, что описанные здесь сходные способы можно модифицировать с целью использования альтернативных ацилирующих агентов, либо в качестве исходного материала можно использовать коммерчески доступные материалы, имеющие подходящие ацильные группы.

Примеры фармацевтических композиций и их введение

В другом варианте своего осуществления настоящее изобретение касается фармацевтических композиций, включающих одно или более описанных здесь соединений моно- и дисахаридов в фармацевтически приемлемых носителях/наполнителях для введения в клетку, ткань, животное или растение, либо в отдельности, либо в комбинации с одним или более других способов терапии. В предпочтительном варианте осуществления изобретения фармацевтические композиции не включают экзогенного антигена, т.е. используются для монотерапевтических применений. Для многих таких вариантов осуществления изобретения фармацевтические композиции включают одно или более описанных здесь соединений моносахаридов.

Примеры носителей для использования в фармацевтических композициях включают эмульсии масла в воде или воды в масле, водные композиции с включением или без включения органических сорастворителей, пригодных для внутривенного использования, липосомы или содержащие поверхностно-активные вещества носители, микросферы, микрогранулы, микросомы, порошки, таблетки, капсулы, суппозитории, водные суспензии, аэрозоли и другие носители, известные специалистам обычной квалификации в данной области техники.

В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции включают один или более буферов (например, нейтральный забуференный физиологический раствор или забуференный фосфатом физиологический раствор); углеводы (например, глюкозу, маннозу, сахарозу или декстраны); маннитол; белки, полипептиды или аминокислоты, такие как глицин; антиоксиданты; бактериостаты; хелатные агенты, такие как ЭДТА или глютатион; адъюванты (например, гидроксид алюминия); растворенные вещества, придающие композициям изотонические, гипотонические или слабо гипертонические свойства в крови реципиента; суспендирующие агенты, загустители и/или консерванты.

Для некоторых применений предпочтительны водные составы, в частности, включающие эффективное количество одного или более поверхностно-активных веществ. Например, композиция может быть в форме мицеллярной дисперсии, включающей по меньшей мере одно подходящее поверхностно-активное вещество, например, фосфолипидное поверхностно-активное вещество. Примеры фосфолипидов включают диацил-фосфатидилглицеролы, такие как димиристоил-фосфатидилглицерол (ДМФГ), дипальмитоил-фосфатидилглицерол (ДПФГ) и дистеароил-фосфатидилглицерол (ДСФГ); диацил-фосфатидилхолины, такие как димиристоил-фосфатидилхолин (ДМФХ), дипальмитоил-фосфатидилхолин (ДПФХ) и дистеароил-фосфатидилхолин (ДСФХ); диацилфосфатидные кислоты, такие как димиристоил-фосфатидная кислота (ДМФК), дипальмитоил-фосфатидная кислота (ДПФК) и дистеароил-фосфатидная кислота (ДСФК); и диацил-фосфатидилэтаноламины, такие как димиристоил-фосфатидилэтаноламин (ДМФЭ), дипальмитоил-фосфатидилэтаноламин (ДПФЭ) и дистеароил-фосфатидилэтаноламин (ДСФЭ). Как правило, молярное соотношение поверхностно-активного вещества и моно/дисахарида в водной композиции составляет примерно от 10:1 до 1:10, более типично примерно от 5:1 до 1:5, однако в водной композиции можно использовать любое эффективное количество поверхностно-активного вещества, наиболее подходящее для конкретной цели применения.

Соединения или фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно изготовить таким образом, чтобы они были пригодны по существу для любого пути введения, например, для введения путем инъекции, пероральной или интраназальной ингаляции, для ректальной, вагинальной или внутритрахеальной инстилляции, для приема внутрь, для трансдермального введения или для трансмукозального введения (введения через слизистые оболочки) и т.п. Таким образом, терапевтические воздействия, оказываемые способами и композициями по настоящему изобретению, могут быть, например, системными, местными, ткань-специфичными и др., в зависимости от конкретных потребностей данного применения изобретения.

Приводимые в качестве примеров композиции можно приготовить для парентерального введения, т.е. для внутрибрюшинного, подкожного, внутримышечного или внутривенного введения. Один из примеров носителя для внутривенного использования включает смесь 10% этанола (согласно Фарма