6,7-дигидро-5h-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-оны, регулирующие воспалительные цитокины (варианты), и фармацевтическая композиция

6,7-дигидро-5h-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-оны, регулирующие воспалительные цитокины (варианты), и фармацевтическая композиция

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к 6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-онам, которые ингибируют внеклеточное выделение воспалительных цитокинов; указанные цитокины ответственны за одно и более болезненных состояний человека или высших млекопитающих. Настоящее изобретение относится также к композиции, содержащей упомянутые 6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-оны, и способу предупреждения, снижения или иного типа регуляции ферментов, которые считаются активными компонентами, ответственными за указанные болезненные состояния.

Интерлейкин-1 (IL-1) и фактор-α некроза опухоли (TNF-α) являются важными биологическими веществами, известными под общим названием "цитокины". Эти молекулы выполняют роль посредников в формировании воспалительного ответа, ассоциированного с иммунологическим распознаванием инфекционных агентов.

Эти провоспалительные цитокины играют роль главных медиаторов во многих болезненных состояниях и синдромах, среди которых ревматоидный артрит, остеоартрит, синдром раздраженной толстой кишки (IBS), септический шок, сердечно-легочная дисфункция, острое респираторное заболевание, кахексия, и потому ответственны за развитие и проявление болезненных симптомов человека.

Именно поэтому существует серьезная потребность в соединениях и фармацевтических композициях, содержащих соединения, которые способны блокировать, снижать, регулировать, уменьшать или предупреждать выделение цитокинов из клеток, которые продуцируют их.

Настоящее изобретение удовлетворяет указанную потребность тем, что было неожиданно обнаружено, что некоторые бициклические пиразолоны и их производные являются эффективными ингибиторами выделения воспалительных цитокинов, среди которых интерлейкин-1 (IL-1) и фактор некроза опухоли (TNF), из клеток, и таким образом предупреждают, снижают или иным образом регулируют ферменты, которые являются активными компонентами, ответственными за описанные болезненные состояния.

Первым аспектом настоящего изобретения являются соединения, в том числе и их энантиомерные и диастереоизомерные формы, и фармацевтически приемлемые соли этих соединений, имеющие формулу:

в которой R¹ обозначает:

а) замещенный или незамещенный арил; или

b) замещенный или незамещенный гетероарил;

каждый из R² выбирают независимо из группы, состоящей из:

а) водорода;

b) -(CH₂)_jO(CH₂)_nR⁸;

c) -(CH₂)_jNR^9aR^9b;

d) -(CH₂)_jCO₂R¹⁰;

e) -(CH₂)_jOCO₂R¹⁰;

f) -(CH₂)_jCON(R¹⁰)₂;

g) -(CH₂)_jOCON(R¹⁰)₂;

h) двух из R², которые могут образовывать вместе карбонильную группу;

i) и их комбинации;

R⁸, R^9a, R^9b и R¹⁰,каждый,независимо обозначает водород, С₁-С₄алкил и их комбинации; R^9a и R^9b, взятые вместе, могут образовывать 3-7-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо; два R¹⁰,взятые вместе, могут образовывать 3-7-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо; j обозначает число от 0 до 5, n обозначает число от 0 до 5; Z обозначает O, S, NR¹¹ или NOR¹¹; причем R¹¹ обозначает водород или С₁-С₄алкил;

R^4b обозначает замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил.

Другим аспектом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, которые способны доставлять соединения согласно изобретению в организм человека или высшего млекопитающего, причем указанные композиции содержат:

а) эффективное количество одного или нескольких соединений согласно настоящему изобретению и

b) один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов.

Другим аспектом настоящего изобретения является способ регулирования одного или нескольких воспалительных цитокинов, являющихся посредниками или модуляторами болезней или болезненных состояний у млекопитающих, причем названный способ включает стадию введения человеку или высшему млекопитающему эффективного количества композиции, содержащей одно или более соединений согласно настоящему изобретению.

Другим аспектом настоящего изобретения являются формы соединений согласно изобретению, которые при нормальных физиологических условиях высвобождают соединения, описанные выше.

Этот и другие объекты изобретения, характеристики и преимущества будут более понятны специалисту в данной области при чтении дальнейшего подробного описания и приложенной формулы изобретения. Все указанные в описании проценты, отношения и доли являются весовыми, если не оговорено иначе. Все значения температур выражены в градусах Цельсия (°C), если не оговорено иначе. Все цитированные документы, имеющие релевантные части, включены в описание в виде ссылок; цитирование любого документа не должно рассматриваться как признание того факта, что он является близким уровнем техники по отношению к настоящему изобретению.

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые способны быть посредниками, регуляторами или иными ингибиторами внеклеточного выделения некоторых цитокинов, более конкретно - воспалительных цитокинов, причем указанные цитокины играют роль в стимуляции, причинах возникновения и проявления многообразных заболеваний, болезненных состояний или синдромов.

В контексте настоящего изобретения термин "углеводород" обозначает в данном описании любую органическую группу или звено, которые содержат атомы углерода и атомы водорода. В данном описании термин "углеводород" включает гетероциклы, описанные ниже. Примерами различных негетероциклических незамещенных углеводородных групп могут быть пентил, 3-этилоктанил, 1,3-диметилфенил, циклогексил, цис-3-гексил, 7,7-диметилбицикло[2.2.1]-гептан-1-ил и нафт-2-ил.

В данном описании определение "углеводород" включает ароматические (арильные) и неароматические кольца, неограничивающими примерами которых являются циклопропил, циклобутанил, циклопентанил, циклогексанил, циклогексенил, циклогептанил, бицикло[0.1.1]бутанил, бицикло[0.1.2]пентанил, бицикло[0.1.3]гексанил (туянил), бицикло[0.2.2]гексанил, бицикло[0.1.4]гептанил (каранил), бицикло[2.2.1]гептанил (норборанил), бицикло[0.2.4]октанил (кариофилленил), спиропентанил, дициклопентанспиранил, декалинил, фенил, бензил, нафтил, инденил, 2Н-инденил, азуленил, фенантрил, антрил, флуоренил, аценафтиленил, 1,2,3,4-тетрагидронафталенил и другие.

Термин "гетероцикл" включает как ароматические (гетероарильные), так и неароматические гетероциклические кольца, примерами которых могут являться, без ограничения: пирролил, 2Н-пирролил, 3Н-пирролил, пиразолил, 2Н-имидазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, изоксазолил, оксазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, 2Н-пиран-2-он-ил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиперазинил, s-триазинил, 4Н-1,2-оксазинил, 2Н-1,3-оксазинил, 1,4-оксазинил, морфолинил, азепинил, оксепинил, 4Н-1,2-диазепинил, инденил, 2Н-инденил, бензофуранил, изобензофуранил, индолил, 3Н-индолил, 1Н-индолил, бензоксазолил, 2Н-1-бензопиранил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, 2Н-1,4-бензоксазинил, пирролидинил, пирролинил, хиноксалинил, фуранил, тиофенил, бензимидазолил и другие, каждый из которых может быть замещен или не замещен.

Примером группы, определяемой термином "алкиленарил", является бензил, имеющий формулу:

а примером группы, определяемой термином "алкиленгетероарил", является 2-пиколил, имеющий формулу:

Термин "замещенный" использован по всему тексту описания. В данном описании термин "замещенный" означает "включающий звенья или группы, которые могут заменять один атом водорода, два атома водорода или три атома водорода в углеводородном звене. Определение замещенный включает также замену атомов водорода при двух смежных атомах углерода с образованием нового звена или новой группы". Например, замещеннаягруппа, у которой может быть заменен только один атом водорода, включает галоген, гидроксил и другие. Группы, замещающие два атома водорода, включают карбонил, оксимино и другие. Группы, замещающие два атома водорода, находящиеся на смежных атомах углерода, включают эпоксигруппу и другие. Группы, замещающие три атома водорода, включают цианогруппу и другие. Эпоксидная группа представляет собой пример замещенной группы, в которой требуется замена атома водорода, находящегося на смежных атомах углерода. Термин "замещенный", используемый в данном описании, указывает, что углеводородное звено, содержащее ароматическое кольцо, алкильную цепь, может иметь один или несколько атомов водорода, замещенных заместителем. Если группа описана как "замещенная", то в ней любое количество атомов водорода может быть заменено. Например, 4-гидроксифенил является "замещенным ароматическим карбоциклическим кольцом", (N,N-диметил-5-амино)-октанил является "замещенной С₈-алкильной группой", 3-гуанидинопропил является "замещенной С₃-алкильной группой" и 2-карбоксипиридинил является "замещенной гетероарильной группой". Примеры, приведенные ниже и не являющиеся ограничительными, представляют собой группы, на которые могут быть заменены атомы водорода, если углеводородная группа определяется как "замещенная":

i) -[C(R¹²)₂]_p(CH=CH)_qR¹², где р обозначает число от 0 до 12; q обозначает число от 0 до 12;

ii) -C(Z)R¹²;

iii) -C(Z)₂R¹²;

iv) -C(Z)CH=CH₂;

v) -C(Z)N(R¹²)₂;

vi) -C(Z)NR¹²N(R¹²)₂;

vii) -CN;

viii) -CNO;

ix) -CF₃, -CCl₃, -CBr₃;

x) -N(R¹²)₂;

xi) -NR¹²CN;

xii) -NR¹²C(Z)R¹²;

xiii) -NR¹²C(Z)N(R¹²)₂;

xiv) -NHN(R¹²)₂;

xv) -NHOR¹²;

xvi) -NCS;

xvii) -NO₂;

xviii) -OR¹²;

xix) -OCN;

xx) -OCF₃, -OCCl₃; -OCBr₃;

xxi) -F, -Cl, -Br, -I и их комбинации;

xxii) -SCN;

xxiii) -SO₃M;

xxiv) -OSO₃M;

xxv) -SO₂N(R¹²)₂;

xxvi) -SO₂R¹²;

xxvii) -P(O)H₂;

xxviii) -PO₂;

xxix) -P(O)(OH)₂;

ххх) и их комбинации,

где R¹² обозначает водород, замещенный или незамещенный линейный, разветвленный С₁-С₂₀-алкил, или циклический алкил, С₆-С₂₀-арил, С₇-С₂₀-алкиленарил и их комбинации; М обозначает водород или солеобразующий катион; Z обозначает =О, =S, =NR¹¹ и их комбинации. Подходящими солеобразующими катионами могут быть катион натрия, лития, калия, кальция, магния, аммония и другие.

Первый аспект настоящего изобретения относится к соединениям формулы:

которые представляют собой 2-R^1-замещенные-3-(2-R-замещенные-пиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-оны.

Второй аспект настоящего изобретения относится к соединениям формулы:

которые представляют собой 2-R¹-замещенные-3-(2-R-замещенные-пиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-тионы.

Третий аспект изобретения относится к соединениям формулы:

которые представляют собой 2-R¹-замещенные-3-(2-R-замещенные-пиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-илиденамины и их производные.

R является заместителем в положении 2 кольца пиримидин-4-ила в общей формуле; R обозначает:

(a) группу простого эфира формулы -O[CH₂]_kR³; или

(b) группу первичного или вторичного амина формулы -NR^4aR^4b;

где R³ обозначает замещенный или незамещенный С₁-С₄-алкил, замещенную или незамещенную углеводородную циклическую группу, замещенный или незамещенный гетероцикл, замещенный или незамещенный арил или алкиленарил, замещенный или незамещенный гетероарил или алкиленгетероарил; k обозначает число от 0 до 5.

Ниже описаны различные аспекты радикала R настоящего изобретения в случае, когда R является простым эфиром формулы

-O[CH₂]_kR³. Однако специалист не должен ограничиваться приведенными примерами.

А) R представляет собой группу простого эфира формулы -OR³ (k равен 0) и R³ обозначает замещенный или незамещенный арил.

i) Согласно одному варианту этого аспекта R представляет собой группу простого эфира формулы -OR³ и R³ является замещенным или незамещенным арилом. Этот вариант включает следующие неограничивающие примеры R: фенокси, 2-фторфенокси, 3-фторфенокси, 4-фторфенокси, 2,4-дифторфенкоси, 3-трифторметилфенокси, 4-трифторметилфенокси, 2,4-трифторметилфенокси и другие.

ii) Согласно другому варианту этого аспекта R представляет собой группу простого эфира формулы -OR³ и R³ является замещенным или незамещенным арилом. Этот вариант включает следующие неограничивающие примеры: 2-метилфенокси, 3-метилфенокси, 4-метилфенокси, 2,4-диметилфенокси, 2-цианофенокси, 3-цианофенокси, 4-цианофенокси, 4-этилфенокси и другие.

iii) Согласно следующему варианту этого аспекта R представляет собой группу простого эфира формулы -OR³ и R³ является замещенным или незамещенным арилом. Этот вариант включает следующие неограничивающие примеры: (2-метокси)фенокси, (3-метокси)фенокси, (4-метокси)фенокси, 3-[(N-ацетил)амино]-фенкоси, 3-бензо[1,3]диоксол-5-ил и другие.

В) R представляет собой группу простого эфира формулы -OR³ (k равен 0) и R³ является замещенным или незамещенным гетероарилом.

i) Согласно первому варианту этого аспекта R представляет собой группу простого эфира формулы -OR³ и R³ является незамещенным гетероарилом. Этот вариант включает следующие неограничивающие примеры: пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил и другие.

ii) Согласно второму варианту этого аспекта R представляет собой группу простого эфира формулы -OR³ и R³ является замещенным гетероарилом. Этот вариант включает следующие неограничивающие примеры: 2-аминопиримидин-4-ил и другие.

С) R представляет собой группу простого эфира формулы

-ORH₂R³ (k равен 1) и R³ является замещенным или незамещенным арилом.

i) Согласно первому варианту этого аспекта R представляет собой группу простого эфира формулы -OCH₂R³ и R³ является замещенным или незамещенным гетероарилом. Этот вариант включает следующие неограничивающие примеры: пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, 2-аминопиримидин-4-ил, 4-аминопиримидин-6-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил и другие.

ii) Согласно второму варианту этого аспекта R представляет собой группу простого эфира формулы -OCH₂R³ иR³ является замещенным или незамещенным алкиленгетероариларилом. Этот вариант включает следующие неограничивающие примеры: пиридин-3-илэтил, (2-метил-2-пиридин-3-ил)этил и другие.

D) R представляет собой группу простого эфира формулы -OR³ (k равен 0) и R³ является замещенным или незамещенным С₁-С₄алкилом.

i) Согласно первому варианту этого аспекта R представляет собой группу простого эфира формулы -OR³ и R³ является незамещенным линейным, разветвленным С₁-С₄алкилом или циклическим алкилом. Неограничивающими примерами этого варианта являются следующие группы: метил, этил, изопропил, (S)-1-метилпропил и другие.

ii) Согласно второму варианту этого аспекта R представляет собой группу простого эфира формулы -OR³ и R³ является замещенным линейным, разветвленным С₁-С₄алкилом или циклическим алкилом. Неограничивающими примерами этого варианта являются следующие группы: 2-метоксиэтил, (S)-1-метил-3-метилоксипропил и другие.

Ниже описаны различные аспекты R согласно настоящему изобретению, когда R обозначает амин формулы -NR^4aR^4b, где R^4a и R^4b, каждый, независимо друг от друга обозначают:

a) водород или

b) -[C(R^5aR^5b)]_mR⁶;

причем каждый из R^5a и R^5b независимо друг от друга обозначает водород или С₁-С₄алкил, линейный или разветвленный, группу -OR⁷, -N(R⁷)₂, -CO₂R⁷, -CON(R⁷)₂; циклический алкил или их комбинацию; R⁶ обозначает водород, замещенный или незамещенный С₁-С₄алкил, замещенный или незамещенный гетероцикл, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; группу -OR⁷, -N(R⁷)₂, -CO₂R⁷, -CON(R⁷)₂, где R⁷ обозначает водород, водорастворимый катион, С₁-С₄алкил или замещенный или незамещенный арил; m обозначает число от 0 до 5. Однако специалист не должен ограничиваться иллюстрированными в данном описании значениями и примерами.

А) R представляет собой хиральную аминогруппу, в которой R^4a является водородом, R^5a является водородом и R^5b является метилом, причем указанная группа имеет следующую формулу:

и указанную стереохимию.

i) Согласно первому варианту этого аспекта R представляет собой аминогруппу, содержащую R⁶, который является замещенным или незамещенным фенилом. Неограничивающими примерами этого варианта являются: (S)-1-метил-1-фенилметиламино, (S)-1-метил-1-(4-фторфенил)метиламино, (S)-1-метил-1-(4-метилфенил)метиламино, (S)-1-метил-1-(4-метоксифенил)метиламино, (S)-1-метил-1-(2-аминофенил)метиламино, (S)-1-метил-1-(4-аминофенил)метиламино и другие.

ii) Согласно второму варианту этого аспекта R представляет собой аминогруппу, содержащую R⁶, который является замещенным или незамещенным гетероарилом. Неограничивающими примерами этого варианта являются: (S)-1-метил-1-(пиридин-2-ил)метиламино, (S)-1-метил-1-(пиридин-3-ил)метиламино, (S)-1-метил-1-(пиридин-4-ил)метиламино, (S)-1-метил-1-(фуран-2-ил)метиламино, (S)-1-метил-1-(3-бензо[1,3]диоксол-5-ил)метиламино и другие.

iii) Согласно третьему варианту этого аспекта изобретения R представляет собой аминогруппу, содержащую R⁶, который является замещенным или незамещенным C₁-C₄-алкилом. Неограничивающими примерами этого варианта являются: (S)-1-метилпропиламино, (S)-1-метил-2-(метокси)этиламино.

В) R представляет собой хиральную аминогруппу, в которой R^4a обозначает водород, а каждый из R^5a и R^5b является С₁-С₄алкилом, причем указанная группа имеет формулу:

и указанную стереохимию, когда R^5a, R^5b и R⁶ не являются одинаковыми.

i) Согласно первому варианту этого аспекта R представляет собой аминогруппу, не содержащую хиральный центр, неограничивающими примерами этого варианта являются 1,1-диметилэтиламин, 1,1-диметилбензиламин и другие.

ii) Согласно второму варианту этого аспекта R представляет собой аминогруппу, содержащую R⁶, который является замещенным или незамещенным С₁-С₄алкилом. Неограничивающими примерами этого варианта являются: (S)-1-метил-2-гидрокси-2-метилпропиламин, (S)-1-метил-2-гидрокси-2-метилбутиламин и другие.

С) R представляет собой алкиленариламновую группу, в которой R^4a обозначает водород, и оба радикала R^5a и R^5b в группе R^4b обозначают водород, R⁶ является замещенным или незамещенным арилом, причем указанная группа имеет формулу:

в которой R¹¹ является водородом или "замещенной группой", определенной выше.

i) Первый вариант этого аспекта включает следующие неограничивающие примеры значений R: бензиламино, (2-аминофенил)метиламино; (4-фторфенил)метиламино, (4-метоксифенил)метиламино; (4-пропансульфонилфенил)метиламино и другие.

ii) Второй вариант этого аспекта включает следующие неограничивающие примеры значений R: (2-метилфенил)метиламино; (3-метилфенил)метиламино; (4-метилфенил)метиламино и другие.

D) R представляет собой аминогруппу, в которой R^4a является водородом, R^4b содержит R^5a, эквивалентный водороду, и R^5b, эквивалентный -CO₂R⁷ или -CON(R⁷)₂, причем указанная группа имеет формулу:

i) Согласно первому варианту этого аспекта R представляет собой аминогруппу, содержащую R⁶, который является замещенным или незамещенным фенилом. Этот вариант включает следующие неограничивающие примеры групп:

в которых R¹¹ обозначает водород или "заместитель", определенный выше.

ii) Согласно второму варианту этого аспекта R представляет собой аминогруппу, содержащую R⁶, который является замещенным или незамещенным алкилом. Этот вариант включает следующие неограничивающие примеры групп:

R¹ выбирают из:

а) замещенного или незамещенного арила, или

b) замещенного или незамещенного гетероарила.

Согласно первому аспекту R¹ представляет собой фенил, замещенный галогеном, неограничивающими примерами которого являются 4-фторфенил, 2,4-дифторфенил, 4-хлорфенил и другие.

Каждый из R² выбирают независимо из группы, состоящей из:

a) водорода,

b) -(CH₂)_jO(CH₂)_nR⁸,

c) -(CH₂)_jNR^9aR^9b,

d) -(CH₂)_jCO₂R¹⁰,

e) -(CH₂)_jOCO₂R¹⁰,

f) -(CH₂)_jCON(R¹⁰)₂,

g) -(CH₂)_jOCON(R¹⁰)₂,

h) двух из R², взятых вместе, которые могут образовывать карбонильную группу,

i) и их комбинации;

причем каждый из R⁸, R^9a, R^9b и R¹⁰ независимо представляет собой водород, С₁-С₄алкил и их комбинацию; R^9a и R^9b, взятые вместе, могут образовывать карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, содержащее 3-7 атомов углерода; два из R¹⁰, взятые вместе, могут образовывать карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, содержащее 3-7 атомов углерода; j обозначает число от 0 до 5, n обозначает число от 0 до 5.

Первый аспект настоящего изобретения, относящийся к R², включает соединения формулы:

в которой каждый из R² является водородом.

Второй аспект изобретения относится к соединениям формулы:

в которой R⁸ является водородом или С₁-С₄алкилом.

Третий аспект изобретения относится к соединениям формулы:

в которой каждый из R^9a и R^9b независимо обозначает водород, метил, или R^9a и R^9b,взятые вместе, образуют пиперидиновое или морфолиновое кольцо.

Четвертый аспект изобретения относится к соединениям формулы:

в которой один из R² обозначает -CO₂R¹⁰, а другой R² обозначает водород; один R¹⁰ обозначает водород или метил.

Z обозначает O, S, NR¹¹ или NOR¹¹; R¹¹ является водородом или С₁-С₄алкилом. Первый аспект настоящего изобретения относится к случаю, когда Z обозначает атом кислорода, и предусматривает 2-R¹-замещенные-3-(2-R-замещенные-пиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-оны, второй аспект настоящего изобретения относится к случаю, когда Z обозначает атом серы, и предусматривает 2-R¹-замещенные-3-(2-R-замещенные-пиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-тионы, третий аспект настоящего изобретения относится к случаю, когда Z обозначает группу NR¹¹, и предусматривает 2-R¹-замещенные-3-(2-R-замещенные-пиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-илиденамины и их производные.

Настоящее изобретение основано на неожиданном открытии, что соединения, которые входят в Категорию IV настоящего изобретения, обладают высокой ингибирующей активностью в отношении цитокинов. Соединения, которые входят в Категорию IV, имеют следующую формулу:

в которой R¹ представляет собой:

a) замещенный или незамещенный арил, или

b) замещенный или незамещенный гетероарил,

причем каждый из R² выбирают независимо из группы, состоящей из:

а) водорода,

b) -(CH₂)_jO(CH₂)_nR⁸,

c) -(CH₂)_jNR^9aR^9b,

d) -(CH₂)_jCO₂R¹⁰,

e) -(CH₂)_jOCO₂R¹⁰,

f) -(CH₂)_jCON(R¹⁰)₂,

g) -(CH₂)_jOCON(R¹⁰)₂,

h) двух из R², взятых вместе, которые могут образовывать карбонильную группу,

i) и их комбинации;

причем каждый из R⁸, R^9a, R^9b и R¹⁰ независимо представляет собой водород, С₁-С₄алкил и их комбинацию;

R^9a и R^9b, взятые вместе, могут образовывать карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, содержащее 3-7 атомов углерода;

два из R¹⁰, взятых вместе, могут образовывать карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, содержащее 3-7 атомов углерода; j обозначает число от 0 до 5, n обозначает число от 0 до 5;

Z обозначает O, S, NR¹¹ или NOR¹¹; R¹¹ является водородом или С₁-С₄алкилом;

R^4b обозначает замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил.

Первый и второй аспекты соединений Категории IV относятся к соединениям формулы

Согласно первому аспекту R¹ представляет собой замещенный арил, выбранный из 4-фторфенила, 3-фторфенила, 2,4-дифторфенила, 4-хлорфенила, 3-хлорфенила, 2,4-дихлорфенила или 3-трифторфенила. Два конкретных значения R¹, которые придают соединениям способность противостоять более эффективно выделению цитокина, включают 4-фторфенил и 3-трифторметилфенил, особенно 4-фторфенил.

Согласно первому аспекту R⁴ представляет собой замещенную и незамещенную арильную группу.

Первый вариант этого аспекта относится к арильной группе или галогензамещенной арильной группе, выбранной из группы, содержащей фенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2,4-дифторфенил, 2,6-дифторфенил, 3,5-дифторфенил, 2,4,6-трифторфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 3,5-дихлорфенил, 2,4,6-трихлорфенил, нафтилен-1-ил и нафтилен-2-ил.

Второй вариант этого аспекта относится к замещенной арильной группе, выбранной из группы, содержащей 2-аминофенил, 3-аминофенил, 4-аминофенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 2,4-диметилфенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 2-цианофенил, 3-цианофенил и 4-цианофенил.

Третий вариант этого аспекта относится к замещенной арильной группе, выбранной из группы, содержащей 4-(метансульфонил)фенил, 4-(этансульфонил)фенил, 4-(пропансульфонил)фенил, 2-(N-ациламино)фенил, 3-(N-ацилоамино)фенил, 4-(N-ациламино)фенил и 3-бензо[1,3]диоксол-5-ил.

Четвертый вариант этого аспекта относится к арильной группе, выбранной из группы, содержащей 2-трифторметилфенил, 3-трифторметилфенил, 4-трифторметилфенил и 3,5-бис(трифторметил)фенил.

Второй аспект значений R⁴ относится к замещенной и незамещенной арильной группе.

Первый вариант этого аспекта относится к арильной группе, выбранной из группы, содержащей 2-трифторметилфенил, 3-трифторметилфенил, 4-трифторметилфенил и 3,5-бис(трифторметил)фенил.

Второй вариант этого аспекта относится к гетероарильной или замещенной гетероарильной группе, выбранной из группы, содержащей пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиримидин-5-ил, 4,6-дихлорпиримидин-5-ил и s-триазинил.

Неограничивающие примеры соединений Категории IV, имеющие сходную структуру формулы:

включают следующие соединения:

2-(4-фторфенил)-3-(2-фениламинопиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он,

3-[2-(2-фторфениламино)-пиримидин-4-ил]-2-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он,

3-[2-(3-фторфениламино)-пиримидин-4-ил]-2-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он,

3-[2-(4-фторфениламино)-пиримидин-4-ил]-2-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он,

3-[2-(2-хлорфениламино)-пиримидин-4-ил]-2-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он,

3-[2-(3-хлорфениламино)-пиримидин-4-ил]-2-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он,

3-[2-(4-хлорфениламино)-пиримидин-4-ил]-2-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он,

3-[2-(2-метилфениламино)-пиримидин-4-ил]-2-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он,

3-[2-(3-метилфениламино)-пиримидин-4-ил]-2-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он,

3-[2-(4-метилфениламино)-пиримидин-4-ил]-2-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он,

3-[2-(2-цианофениламино)-пиримидин-4-ил]-2-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он,

3-[2-(3-цианофениламино)-пиримидин-4-ил]-2-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он,

3-[2-(4-цианофениламино)-пиримидин-4-ил]-2-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он,

3-[2-(2-хлорфениламино)-пиримидин-4-ил]-2-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он,

3-[2-(3-хлорфениламино)-пиримидин-4-ил]-2-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он,

3-[2-(4-хлорфениламино)-пиримидин-4-ил]-2-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он,

3-[2-(2,4-дифторфениламино)-пиримидин-4-ил]-2-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он,

3-[2-(3,5-дифторфениламино)-пиримидин-4-ил]-2-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он,

3-[2-(2,6-дифторфениламино)-пиримидин-4-ил]-2-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он,

3-[2-(2,6-дихлорфениламино)-пиримидин-4-ил]-2-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он,

2-(4-фторфенил)-3-[2-(пиридин-2-иламино)-пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он и

3-[2-(4,6-дихлорпиримидин-5-иламино)-пиримидин-4-ил]-2-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он.

Первая категория соединений, ингибирующих выделение воспалительного цитокина в соответствии с настоящим изобретением, отвечает следующей общей формуле:

в которой R представляет собой группу простого эфира формулы -OR³, в которой R¹ и R³ имеют значения, приведенные в нижеследующей таблице I.

Таблица I
№	R1	R
1	4-фторфенил	Фенокси
2	4-фторфенил	2-фторфенокси
3	4-фторфенил	3-фторфенокси
4	4-фторфенил	4-фторфенокси
5	4-фторфенил	2,6-дифторфенокси
6	4-фторфенил	2-цианофенокси
7	4-фторфенил	3-цианофенокси
8	4-фторфенил	2-трифторметилфенокси
9	4-фторфенил	4-трифторметилфенокси
10	4-фторфенил	N-метилпиперидин-4-ил
11	4-фторфенил	4-метилфенокси
12	4-фторфенил	2,4-диметилфенокси
13	4-фторфенил	3-N-ацетиламинофенокси
14	4-фторфенил	пиран-4-илокси
15	4-фторфенил	4-метоксифенокси
16	4-фторфенил	3-бензо[1,3]диоксол-5-ил
17	2,4-дифторфенил	Фенокси
18	2,4-дифторфенил	2-фторфенокси
19	2,4-дифторфенил	3-фторфенокси
20	2,4-дифторфенил	4-фторфенокси
21	2,4-дифторфенил	2,6-трифторфенокси
22	2,4-дифторфенил	2-цианофенокси
23	2,4-дифторфенил	3-цианофенокси
24	2,4-дифторфенил	2-трифторметилфенокси
25	2,4-дифторфенил	4-трифторметилфенокси
26	2,4-дифторфенил	N-метилпиперидин-4-ил
27	2,4-дифторфенил	4-метилфенокси
28	2,4-дифторфенил	2,4-диметилфенокси
29	2,4-дифторфенил	3-N-ацетиламинофенокси
30	2,4-дифторфенил	пиран-4-илокси
31	2,4-дифторфенил	4-метоксифенокси
32	2,4-дифторфенил	3-бензо[1,3]диоксол-5-ил
33	3-трифторметилфенил	Фенокси
34	3-трифторметилфенил	2-фторфенокси
35	3-трифторметилфенил	3-фторфенокси
36	3-трифторметилфенил	4-фторфенокси
37	3-трифторметилфенил	2,6-дифторфенокси
38	3-трифторметилфенил	2-цианофенокси
39	3-трифторметилфенил	3-цианофенокси
40	3-трифторметилфенил	2-трифторметилфенокси
41	3-трифторметилфенил	4-трифторметилфенокси
42	3-трифторметилфенил	N-метилпиперидин-4-ил
43	3-трифторметилфенил	4-метилфенокси
44	3-трифторметилфенил	2,4-диметилфенокси
45	3-трифторметилфенил	3-N-ацетиламинофенокси
46	3-трифторметилфенил	пиран-4-илокси
47	3-трифторметилфенил	4-метоксифенокси
48	3-трифторметилфенил	3-бензо[1,3]диоксол-5-ил

Соединения 1-48 и другие аналогичные им соединения, включенные в данную категорию, могут быть получены способом, описанным ниже. В представленном ниже примере R¹ обозначает 4-фторфенил, однако специалист может использовать любое другое исходное вещество, совместимое с данным методом получения, такое, как, например, метилфенилацетат, метил-4-хлорфенилацетат и метил-3-(трифторметил)фенилацетат.

Общая схема получения промежуточного соединения Типа I

ПРИМЕР 1

Метиловый эфир 2-(4-фторфенил)-3-(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-3-оксопропионовой кислоты (3)

Следующий ниже текст является описанием метода получения 2-метилсульфанилпиримидин-4-карбальдегида 1, адаптированного в соответствии с методом H. Bredereck et al., Chem.Ber., 97, pp3407-3417 (1964), включенным в описание в качестве ссылки.

В 3-горлую колбу емкостью 12 л в инертной атмосфере вводят диметилацетил-N,N-диметилформамид (801 г) и диметилацеталь пирувинового альдегида (779 г). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 18 часов, при котором температура снижается от примерно 109°С до примерно 80°С. Раствор охлаждают и добавляют метанол (4 л) для растворения сырого остатка. Раствор затем охлаждают до 20°С и добавляют тиомочевину (892 г, 11,7 моль). Смесь оставляют перемешиваться в течение приблизительно 15 минут и затем вводят метоксид натрия (741 г, 13,7 моль) путем 4 эквивалентных порций в течение 1 часа при поддерживании температуры реакции в интервале 18-28°С. Смесь перемешивают в течение 5 часов при комнатной температуре, охлаждают до 20°С, затем вводят иодидметил (2 кг) в течение 1,25 часа при поддерживании температуры реакции в интервале 17-29°С. Перемешивание продолжают в течение 18 часов при комнатной температуре. Метанол и непрореагировавший иодидметил удаляют путем нагревания раствора при температуре 35°С и давлении 40 торр до получения приблизительно 4,46 кг темного остатка, который распределяют между 14 л воды и 5 л этилацетата. Водную фракцию экстрагируют дважды этилацетатом, органические слои объединяют и концентрируют в вакууме до получения 685 г масла, которое очищают на диоксиде кремния и получают 522 г 4-диметоксиметил-2-метилсульфанилпиримидина.

Полученный выше диметилацеталь затем гидролизуют, чтобы получить свободный альдегид, путем нагревания до 60°С в течение 3 часов в 1М растворе HCl. Доводят среду до нейтральной реакции, используя этилацетат, и экстрагируют продукт с получением 347 г сырого продукта, который очищают на диоксиде кремния и получают 401 г 2-метилсульфанилпиримидин-4-карбальдегида 1.

Получение метилового эфира 2-(4-фторфенил)-3-(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-3-гидроксипропионовой кислоты (2)

К охлажденному (-78°С) раствору литийдиизопропиламида (21,4 мл 2М раствора в ТГФ, 42,8 ммоль) в ТГФ (70 мл) добавляют по каплям раствор метил-4-фторфенилацетата (6,0 г, 35,7 ммоль) в ТГФ (30 мл). Раствор перемешивают в течение 1 часа при -78°С, после чего к реакционной смеси прикапывают раствор 2-метилсульфанилпиримидин-4-карбальдегида 1, (6,0 г, 39,3 ммоль) в ТГФ (30 мл). Перемешивание продолжают в течение 45 минут при -78°С, затем реакцию гасят путем вливания реакционного раствора в насыщенный водный раствор NH₄Cl. Водную фазу экстрагируют этилацетатом. Органические фазы объединяют, сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой остаток очищают на диоксиде кремния (33% EtOAc/гексан) и получают 8,7 г (76%) требуемого продукта в виде смеси (1:1) диастереоизомеров.

Получение метилового эфира 2-(4-фторфенил)-3-(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-3-оксопропионовой кислоты (3).

В суспензию CrO₃ в CH₂Cl₂ (300 мл) вводят пиридин. Смесь интенсивно перемешивают в те