Способ фотодинамической терапии онкологических заболеваний

Способ фотодинамической терапии онкологических заболеваний

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к области медицины, а именно к направлению проведения фотодинамической терапии (ФДТ) злокачественных новообразований.

Фотодинамическая терапия злокачественных новообразований за последнее время приобрела большую популярность благодаря высокой эффективности и малой травматичности процесса лечения. Традиционная фотодинамическая терапия заключается в облучении зоны опухоли соответствующим источником света после введения в организм больного опухолетропного препарата, относящегося к классу фотосенсибилизаторов (красителей), инициирующего под действием света образование активных частиц в виде синглетного кислорода, органических радикалов и перекисей, приводящих к гибели опухолевых клеток.

Стандартная процедура ФДТ заключается в следующем /1. S.L. Marcus "Photodynamic Therapy of Human Cancer", Proc. of the IEEE, Vol.80, №6, 1992,869-888./:

- введение фотосенсибилизатора (системное или местное);

- выдержка интервала времени от нескольких минут до нескольких часов (в зависимости от типа фотосенсибилизатора) при помещении пациента в затемненные условия;

- облучение в течение определенного времени (в зависимости от площади поражения, природы фотосенсибилизатора и режимов облучения) зоны опухоли лазерным или ламповым источником света с длиной волны излучения, совпадающей с максимумом поглощения фотосенсибилизатора.

В настоящее время известно о проведении ФДТ в области от 500 до 850 нм, но наиболее эффективными отечественными фотосенсибилизаторами являются Фотогем и Аласенс с максимумом поглощения при длинах волн 630 и 670 нм соответственно. В настоящее время проходят клинические испытания ряд новых более эффективных и более длинноволновых фотосенсибилизаторов, каждый из которых требует своего источника светового излучения.

Доклиническими и клиническими испытаниями показано, что эффективность ФДТ зависит от дозы введенного фотосенсибилизатора, времени после его введения до облучения и режимов облучения (плотности мощности света на опухоли и суммарной плотности энергии света, падающего на опухоль).

Так, эффективная ФДТ кожных новообразований достигается при плотности мощности падающего на опухоль излучения не менее 100 мВт/см² и суммарной плотности энергии не менее 200 Дж/см², а при опухолях большого размера эти величины могут доходить до 800 мВт/см² и 1000 Дж/см² соответственно. При опухолях другой локализации эти величины могут быть меньше, но современная аппаратура для ФДТ должна обеспечивать выходную мощность на заданной длине волны не менее 2 Вт, чтобы сделать возможным лечение большинства локализаций.

Существующие лазерные /2. Реклама лазера для ФДТ «Металаз-М» / и ламповые /3. Реклама «Аппарата терапевтического для онкологии» типа АТО-1-150/ источники с таким уровнем выходной мощности в достаточно узкой полосе поглощения фотосенсибилизаторов представляют собой весьма сложное и дорогостоящее устройство, требующее для обслуживания специалистов высокой квалификации. Это приводит к тому, что ФДТ может проводиться только в специально оборудованных и укомплектованных центрах. При этом лазерные источники имеют на выходе чрезвычайно высокую плотность мощности, что требует размещения пациента на значительном расстоянии от выходного устройства лазера и его длительной иммобилизации, так как в противном случае нарушается наводка излучения на участок, подвергающийся воздействию. Что касается ламповых источников, то практически невозможно согласовать спектр их излучения со спектром поглощения реальных фотосенсибилизаторов и большая часть излучаемого света расходуется не на лечение, а на нагрев тканей и опухоли, что является небезопасным.

Использование при процедуре ФДТ плотности мощности 100-200 мВт/см² может приводить к наличию болевых ощущений у значительной части пациентов /4. H.Bonnet, "Chemical Aspects of Photodynamic Therapy", New York, Pergamon Press, 2000/.

По современным представлениям, в эффективность ФДТ основной вклад вносят процессы, в которых возбужденные светом молекулы фотосенсибилизатора взаимодействуют с кислородом /4/. При высокой плотности мощности облучения скорость поступления кислорода в ткани заметно меньше, чем скорость его утилизации в процессе ФДТ, что приводит к обеднению тканей кислородом. Использование света в условиях кислородного голодания влечет за собой необходимость увеличения продолжительности сеанса облучения для достижения терапевтического эффекта.

Сказанное выше свидетельствует о том, что традиционная ФДТ не является оптимизированной с точки зрения согласования скоростей поступления кислорода в облучаемые ткани и его расходования при высоких плотностях мощности света.

При относительно низких плотностях мощности следует ожидать более эффективного образования синглетного кислорода, что приведет к более полной реализации эффектов ФДТ: повреждения сосудов опухоли, прямого цитотоксического действия на опухолевые клетки, а также активацию иммунного противоопухолевого ответа /4/. При этом вполне очевидно, что дорогостоящая современная аппаратура для ФДТ не оптимальна в режиме сниженной плотности мощности облучения.

Указанные выше недостатки традиционной ФДТ могут быть устранены путем создания и использования недорогих узкоспециализированных малогабаритных источников света и разработки способа проведения ФДТ при низких плотностях мощности света в течение длительного времени, в амбулаторных условиях. При этом следует учесть, что плотность мощности при ФДТ онкозаболеваний не может снижаться сколь угодно значительно, так как при уровне порядка 10 мВт/см² может происходить стимуляция роста опухоли, а не ее торможение, как это мы обнаружили в предварительных экспериментах.

Известно решение /5. Пат. US 2004/0111132 А1, 10.06.2004/ - устройство для фототерапии с использованием электролюминесцентных панелей в качестве излучателей, включающих источник питания, распределитель излучения в виде прямоугольного элемента из стекла или полимера и устройство включения излучателей. Указанное устройство предназначено для проведения фототерапии с использованием фотосенсибилизаторов при плотности мощности до 1,0 мВт/см². Указанный уровень плотности мощности непригоден для проведения фотодинамической терапии онкозаболеваний, так как при таком уровне излучения происходит не уничтожение опухоли, а ее стимуляция /1/. Электролюминесцентные панели при настоящем уровне их развития не способны обеспечить уровень плотности мощности, достаточный для повреждения опухолей поверхностной локализации.

Решение задачи повышения эффективности воздействия при фототерапии с помощью светодиодной головки предложено также в /6. Пат. US 5698866 А, 16.12.1997/, в котором облучающая светодиодная головка выполнена с элементами фиксации на теле пациента и имеет светораспределяющий элемент, а ФДТ онкозаболеваний проводится в традиционном режиме (при плотности мощности 110 мВт/см² до достижения световой дозы 300 Дж/см²). Это устройство содержит практически все основные элементы светодиодного излучателя и описание способа традиционной ФДТ, поэтому может служить прототипом заявляемого устройства.

В изобретении решается задача создания метода проведения ФДТ злокачественных новообразований в щадящем режиме с целью повышения противоопухолевого эффекта процедуры, исключения болевых ощущений у пациентов, снижения оптической перегрузки пациентов и персонала, а также существенного удешевления аппаратуры и ее эксплуатации путем использования режима многократного включения излучения, так что общее время воздействия излучения может достигать часов и десятков часов до подачи на патологический участок световой дозы, равной терапевтической для данного вида опухоли, а плотность мощности при этом не может быть ниже некоторой определенной для каждого вида опухоли минимальной величины.

Указанная задача решается тем, что:

- используют устройство, включающее светодиодный излучатель, светораспределяющее устройство и приспособление для крепления излучателя на патологическом участке, причем длина волны излучения составляет 500-850 нм, а облучение проводят при плотности мощности 30 или 70 мВт/см² в пределах светового пятна 2×2 см².

При этом устройство для ФДТ злокачественных новообразований представляет собой светодиод (или светодиодную сборку), смонтированный в корпусе вместе с гомогенизатором светового излучения, обеспечивающим собирание излучения источника света и равномерное облучение зоны известной плотностью мощности, и питаемый батареей или сетевым адаптером с безопасным для пациента напряжением, при этом излучатель удобным образом крепится на теле пациента в местах, требующих облучения, и имеет выключатель, позволяющий включать и выключать облучение.

Схема проведения ФДТ по предлагаемому способу представлена на чертеже.

Здесь поз.1 обозначен светодиодный излучатель, поз.2 обозначен гомогенизатор излучения, поз.3 - сетевой адаптер или батарея, поз.4 - элементы крепления, поз.5 - облучаемый участок.

Предлагаемый способ реализуют следующим образом. Пациенту или экспериментальному животному вводят фотосенсибилизатор, затем прикрепляют подходящим образом, например с помощью пластыря, устройство на опухоли и включают источник излучения. По достижении заданной световой дозы на облучаемом участке устройство выключают, при этом допускаются повторные неоднократные включения и выключения.

Ниже приведены конкретные примеры фотодинамической терапии по предлагаемому способу.

Пример 1.

Опыты проводили на мышах BDF₁, самках, с опухолью Эрлиха, привитой подкожно в подлопаточную область справа. Через 6 дней кожу над опухолью эпилировали, наносили мазь, содержащую 20% препарата Аласенс, из расчета 60 мг на мышь. Через 4-6 часов после нанесения мази проводили ФДТ (длина волны 635 нм, плотность мощности светодиодного излучателя 30 мВт/см² в пределах всей световой зоны 2×2 см², что обеспечивается светораспределителем в виде восьмигранной правильной призмы из полимера) в течение 1 часа. Световая доза при этом составляла порядка 100 Дж/см².

Критерием противоопухолевого эффекта являлись показатели торможения роста опухоли (ТРО, %) и критерий активности (К^*, %).

Показатели рассчитывали по следующим формулам:

TPO=[(V_k-V₀)/V_k]×100%,

где V_k и V₀ - объем опухоли в контрольной и опытной группах соответственно.

K^*=[(f_k-f₀)/f_k]×100%,

где f₀ и f_k - средняя удельная скорость роста опухоли в опыте и контроле соответственно.

Полученные результаты со светодиодным излучателем с малой плотностью мощности сравнивались с результатами аналогичных экспериментов, проведенных с применением лазера на парах золота (длина волны 628 нм) при плотности мощности 100 мВт/см² и световой дозе 90 Дж/см².

Результаты ФДТ с использованием различных излучателей представлены в таблице 1.

Результаты эксперимента подтверждают сходность реакций опухоли на различные режимы проведения ФДТ, т.е. при меньшей плотности мощности (но при более длительном воздействии излучения) возможно проведение лечения с тем же результатом, что и при мощном воздействии.

Пример 2.

Опыты проводили на мышах линии BALB/c, самцах с привитой карциномой толстой кишки С-26.

Штамм опухоли поддерживался in vitro. Для исследований взвесь опухолевых клеток в концентрации 1 млн./мл прививали мышам подкожно на наружную поверхность бедра. ФДТ начинали на 9 день роста опухоли, когда опухоли достигали в диаметре 5-7 мм.

В качестве фотосенсибилизатора использовали препарат Фталосенс, который вводили внутривенно в дозах, равных 1 мг/кг и 0,5 мг/кг веса мыши в виде 0,1% и 0,05% раствора соответственно.

В качестве излучателя использовали светодиодный излучатель с длиной волны излучения 685±5 нм, соответствующий по спектру излучения спектру поглощения используемого фотосенсибилизатора. Плотность мощности излучения составляла 70 мВт/см², площадь светового пятна 2,2 см². ФДТ проводили через 2 часа после введения препарата в течение 15 минут (световая доза 63 Дж/см²).

Результаты опытов (см. таблицу 2) показали, что после ФДТ развивается типичная фототоксическая реакция - отек в зоне облучения с последующим формированием некротического струпа, в последующем наблюдается торможение роста опухоли.

Таблица 2.Результаты ФДТ с препаратом Фталосенс и светодиодным излучателем с длиной волны излучения 685 нм.
№п/п	ДозаФталосенса,мг/кг	Время облучения,мин	Световая доза,Дж/см2	ТРО,%, на 5сутки послеоблучения
1	1,0	15	63	100
2	0,5	15	63	100

Вышеприведенные примеры показывают, что процесс лечения с помощью ФДТ успешно реализуется при пониженной энергетике во всем спектральном диапазоне при соответствующем согласовании спектральных характеристик фотосенсибилизаторов и светодиодных излучателей.

Таким образом, изобретением предложен способ проведения ФДТ злокачественных новообразований в щадящем режиме с повышением противоопухолевого эффекта процедуры, исключением болевых ощущений у пациентов, снижением оптической перегрузки пациентов и персонала, а также существенным удешевлением аппаратуры и ее эксплуатации при обеспечении безопасности процедуры.

Способ фотодинамической терапии онкологических заболеваний, заключающийся во введении пациенту фотосенсибилизатора и последующем облучении патологического участка до заданной световой дозы посредством устройства, включающего излучатель, правильную прямоугольную призму из стекла или полимера и приспособления для крепления излучателя на патологическом участке, отличающийся тем, что длина волны излучения излучателя составляет 500-850 нм, а облучение проводят при плотности мощности 30 или 70 мВт/см² в пределах светового пятна 2×2 см².