Композиции, содержащие терапевтически активные компоненты, обладающие повышенной растворимостью

Композиции, содержащие терапевтически активные компоненты, обладающие повышенной растворимостью

Реферат

ССЫЛКА НА РОДСТВЕННУЮ ЗАЯВКУ

По данной заявке испрашивается приоритет по дате подачи 14 июля 2000 г. предварительной Заявки US 60/218206.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к композициям, содержащим терапевтически активные компоненты, обладающие повышенной растворимостью. В частности, изобретение относится к композициям, которые включают терапевтически активные компоненты (ТАК) и компоненты, повышающие растворимость ТАК при терапевтически эффективных концентрациях.

На ТАК в жидких композициях часто благотворно влияет их растворимость в жидких носителях таких композиций. Такая растворимость способствует равномерному и точному введению. Кроме того, приготовленные или введенные ТАК должны быть растворимы в биологической системе или среде, в которую их вводят, например, для эффективной или повышенной диффузии in vivo через клеточные мембраны или липидные бислои. Кроме того, растворимые ТАК обеспечивают другие преимущества, например, пониженное раздражение тканей, взаимодействующих с ТАК.

Иногда для увеличения растворимости ТАК в композиции необходимо включать агенты, увеличивающие растворимость. Однако включение солюбилизирующих, т.е. увеличивающих растворимость, агентов может снизить эффективность консервантов в композиции.

Например, из литературы хорошо известно, что растворимость плохо растворимых в воде терапевтически активных компонентов увеличивают циклодекстрины. Однако в таких композициях в присутствии циклодекстринов типичные консерванты при нормальных концентрациях становятся малоэффективными.

Поэтому остается необходимость в создании новых композиций, содержащих ТАК.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Раскрыты новые композиции, содержащие ТАК. В данных композициях обеспечивается повышенная растворимость ТАК практически без вреда для использованного консерванта или консервантов. Обнаружены компоненты, повышающие растворимость (КПР), которые весьма эффективно увеличивают растворимость ТАК в настоящих композициях, и предпочтительно, в биологических системах или средах, в которые вводят эти компоненты. Предпочтительно также, чтобы такое увеличение растворимости обеспечивало более надежные и воспроизводимые лекарственные формы препаратов. Такое увеличение растворимости согласно настоящему изобретению достигается практически без снижения эффективности консервантов. Кроме того, раскрыты композиции, содержащие ТАК, которые включают консерванты, обеспечивающие существенные преимущества, например снижение нежелательных взаимодействий с ТАК и/или вредного воздействия на пациентов, которым вводят композиции, в течение всего времени, пока сохраняется эффективность консервантов.

Настоящие композиции включают хлороксикомпоненты, которые, по меньшей мере, способствуют сохранению композиций и при этом не оказывают вредного воздействия на ТАК и практически не подвергаются вредному воздействию со стороны КПР. Кроме того, данные хлороксикомпоненты обладают консервирующим действием с пониженным или даже практически полным отсутствием повреждения или раздражения тканей, в которые вводят данные композиции.

Предпочтительно, чтобы данные КПР были эффективны для увеличения растворимости ТАК в среде, в которую их вводят, например в биологической среде. Предпочтительно, чтобы такое увеличение растворимости облегчало проникновение ТАК через липидные мембраны.

Использованные в данных композициях растворимые ТАК включают такие компоненты, например соединения, смеси соединений, смеси других материалов, которые обеспечивают благоприятное терапевтическое воздействие или эффект при введении пациенту, например пациенту-человеку. Предпочтительные для данного изобретения ТАК включают, не ограничиваясь перечнем, вещества, обладающие антибактериальным действием, противогистаминные средства, противоотечные средства, противовоспалительные средства, антипаразитарные средства, миотические средства, антихолинергические средства, адренергические средства, противовирусные препараты, средства для местной анестезии (местные анестетики), противогрибковые средства, амебицидные средства, трихомонациды, аналгетики, мидриатические средства, противоглаукомные препараты, ингибиторы карбоангидразы, офтальмологические диагностические агенты, офтальмологические агенты, используемые в хирургии в качестве адъювантов, хелатирующие агенты, противоопухолевые средства, гипотензивные средства, миорелаксанты, диагностические средства и тому подобное, а также их смеси. Конкретные примеры таких ТАК общеизвестны в данной области.

Согласно одному из осуществлений ТАК включают адренергические агонисты, их предшественники, их метаболиты, а также их комбинации. Предпочтительно, чтобы ТАК включали альфа-2-адренергические агонисты, например иминоимидазолины, имидазолины, имидазолы, азепины, тиазины, оксазолины, гуанидины, катехоламины, биологически совместимые соли и эфиры, и их смеси. Согласно одному из осуществлений ТАК включают хиноксалиновые компоненты. Хиноксалиновые компоненты включают хиноксалин, его биологически совместимые соли, эфиры, другие его производные и тому подобное, а также их смеси. Предпочтительно, чтобы хиноксалиновые компоненты, включающие производные хиноксалина, представляли собой альфа-2-адренергические агонисты. Не ограничивающие примеры производных хиноксалина включают (2-имидазолин-2-иламино)хиноксалин, 5-бром-6-(2-имидазолин-2-иламино)хиноксалин, а также его биологически совместимые соли и эфиры, предпочтительно, тартрат 5-бром-6-(2-имидазолин-2-иламино)хиноксалина, и тому подобное, а также их смеси. В дальнейшем тартрат 5-бром-6-(2-имидазолин-2-иламино)хиноксалина называется "тартрат бримонидина".

Согласно предпочтительному осуществлению, КПР не является циклодекстрином и представляет собой полианионный компонент. Используемый здесь термин "полианионный компонент" относится к химическим структурным единицам, например ионам, таким как заряженное полимерное вещество, содержащее более одного дискретного анионного заряда, и являющееся мультидискретным анионным зарядом. Предпочтительно, чтобы полианионный компонент был выбран из полимерных материалов, содержащих мультианионные заряды, и их смесей.

Особенно предпочтительные полианионные компоненты выбраны из анионных полимеров, производных акриловой кислоты (сюда входят полимеры акриловой кислоты, акрилаты и тому подобное, а также их смеси), анионных полимеров, производных метакриловой кислоты (сюда входят полимеры метакриловой кислоты, метакрилаты и тому подобное, а также их смеси), анионных полимеров, производных альгиновой кислоты (сюда входит альгиновая кислота, альгинаты и тому подобное, а также их смеси), анионных полимеров аминокислот (сюда входят полимеры аминокислот, соли аминокислот и тому подобное, а также их смеси), и им подобных соединений, а также их смесей. Наиболее предпочтительными полианионными компонентами являются компоненты, выбранные из анионных производных целлюлозы и их смесей, особенно карбоксиметилцеллюлозы.

Предпочтительно, чтобы полианионный компонент имел достаточный заряд для того, чтобы взаимодействовать или иным образом воздействовать, в частности, увеличивать, растворимость ТАК. Предпочтительно, чтобы такого взаимодействия было достаточно для того, чтобы ТАК практически полностью растворялись при терапевтически эффективных концентрациях. Предпочтительно, чтобы количество КПР в композиции составляло приблизительно от 0,1% (вес/об.) до 30% (вес/об.), более предпочтительно - приблизительно от 0,2% (вес/об.) до 10% (вес/об.) и еще более предпочтительно - приблизительно от 0,2% (вес/об.) до 0,6% (вес/об.).

Хлороксикомпоненты, входящие в состав данных композиций, по меньшей мере, способствуют сохранению композиций. Может быть использован любой подходящий хлороксикомпонент, который, по меньшей мере, способствует сохранению данных композиций. Такие хлороксикомпоненты включают, не ограничиваясь перечнем, гипохлориты, перхлораты, хлориты и тому подобное, а также их смеси.

Согласно одному из предпочтительных осуществлении, хлороксикомпонент включает хлоридный компонент. Предпочтительно, чтобы хлоридный компонент включал стабилизированные диоксиды хлора, хлориты щелочных металлов и тому подобное, а также их смеси. В настоящих композициях хлоритные компоненты являются очень эффективными и обеспечивают действенность консервантов, часто при относительно низкой концентрации, почти не оказывая вредного воздействия на ткань, в которую вводят композицию. Кроме того, хлороксикомпоненты, например, хлоритные компоненты, в значительной степени сохраняют свое консервирующее воздействие в присутствии КПР, например, полианионных компонентов. Не желая ограничивать изобретение какой-либо отдельной теорией или механизмом действия, авторы изобретения предполагают, что такие хлороксикомпоненты в присутствии КПР находятся в основном в свободном состоянии или практически не взаимодействуют с КПР.

Хлороксикомпоненты в композициях могут быть эффективными в количестве менее приблизительно 1% (вес/об.) или 0,8% (вес/об.). Согласно предпочтительному осуществлению хлороксикомпоненты могут содержаться в смесях в количестве от приблизительно 500 м.д. (миллионных долей) (вес/об.) или меньше, предпочтительно, около 10 м.д. (вес/об.), до приблизительно 200 м.д. (вес/об.).

Согласно одному из осуществлений в композиции используются дополнительные консерванты, отличные от хлороксикомпонентов. Согласно настоящему изобретению может быть использован любой подходящий дополнительный консервант, при условии, что он совместим с хлороксикомпонентом, ТАК и КПР. Могут использоваться консервирующие компоненты, хорошо известные и/или обычно применяемые в фармацевтике. Примеры включают, не ограничиваясь перечнем, сорбиновые кислоты, хлориды бензалкония, хлор бутиловые спирты и алкиловые эфиры n-гидроксибензойных кислот и тому подобное, а также их смеси. При наличии дополнительного консервирующего компонента предпочтительно, чтобы его количество вместе с хлороксикомпонентом было достаточным для эффективного сохранения композиции.

Композиции включают жидкий компонент-носитель, например водный жидкий компонент-носитель. Предпочтительно, чтобы композиции имели величину рН около 7 и выше, более предпочтительно - приблизительно от 7 до 9.

В соответствии с широким аспектом настоящего изобретения представлены композиции, включающие ТАК, КПР, хлоридный компонент и водный жидкий носитель. Предпочтительно, чтобы ТАК был тартратом бримонидина. Предпочтительно, чтобы КПР представлял собой анионное производное целлюлозы, более предпочтительно, чтобы он являлся карбоксиметилцеллюлозой, например, в количестве приблизительно от 0,2% до 0,6% (вес/об.).

Согласно другому широкому аспекту настоящего изобретения представлены композиции, включающие тартрат бримонидина, КПР, хлоридный компонент и водный жидкий компонент-носитель. Тартрат бримонидина представлен в количестве, эффективном для обеспечения требуемого эффекта на человека или животного после введения композиции человеку или животному, и предпочтительно, чтобы КПР представлял собой карбоксиметилцеллюлозу.

Согласно еще одному широкому аспекту настоящего изобретения представлены композиции, включающие ТАК и консервирующий компонент в количестве, эффективном для того, чтобы, по меньшей мере, способствовать сохранению композиций. Предпочтительно, чтобы консервирующие компоненты включали хлороксикомпоненты, такие как соединения, ионы, комплексы и тому подобное, которые являются биологически приемлемыми, химически стабильными и не оказывают существенного вредного воздействия на ТАК в композициях или на пациентов, которым вводят композиции. Предпочтительно, чтобы такие композиции практически не содержали циклодекстрина.

Предпочтительно, чтобы настоящие композиции являлись офтальмологически приемлемыми, то есть не обладали вредными или токсическими свойствами, которые могли бы повредить глаз человека или животного, которым вводят эти композиции.

Любой отличительный признак или комбинация признаков, описанных выше, находится в пределах объема настоящего изобретения при условии, что признаки, входящие в любую такую комбинацию, не являются взаимоисключающими, как будет ясно из контекста, описания данного изобретения и знания среднего специалиста в этой области.

Дополнительные преимущества и аспекты настоящего изобретения поясняются следующим подробным описанием и формулой изобретения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖА

Чертеж представляет собой график зависимости растворимости тартрата бримонидина от рН при различных концентрациях карбоксиметилцеллюлозы.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Представлены композиции, содержащие ТАК, КПР и хлороксикомпоненты. ТАК в настоящих композициях более растворимы и могут более эффективно использоваться в качестве терапевтических агентов. В настоящих композициях соответствующие КПР для увеличения растворимости ТАК могут применяться одновременно с хлороксикомпонентами, практически не оказывая вредного воздействия на консервирующую способность хлороксикомпонентов. Другими словами, КПР, использованные в настоящих композициях, могут эффективно увеличивать растворимость ТАК без существенного влияния на функции других компонентов композиций. Использованные в настоящих композициях КПР могут эффективно увеличивать растворимость ионизированных ТАК, неионизированных ТАК, либо и тех и других.

Хлороксикомпоненты включены в настоящие композиции для обеспечения сохранения композиций. В частности, хлороксикомпоненты практически не подвергаются вредному воздействию со стороны КПР, присутствующих в композициях. Кроме того, хлороксикомпоненты в композициях являются эффективными, по существу, не вызывая чрезмерного повреждения или раздражения тканей, в которые вводят настоящие композиции.

Настоящие композиции могут, и это является предпочтительным, включать жидкие компоненты-носители. К примеру, компоненты часто имеют свойства жидкостей, например, жидкие растворы.

Предпочтительней выбирать ТАК таким образом, чтобы извлечь пользу от присутствия КПР и хлороксикомпонентов. Обычно благодаря присутствию КПР ТАК приобретают повышенную кажущуюся растворимость, предпочтительно, повышенную кажущуюся растворимость в воде.

Предпочтительно, чтобы ТАК имели в настоящих композициях более высокую растворимость при величинах рН больше 7, по сравнению с теми же ТАК в тех же концентрациях в аналогичных композициях, но без КПР. Более предпочтительно, чтобы ТАК имели более высокую растворимость в настоящих композициях при величинах рН в интервале приблизительно от 7 до 10, по сравнению с ТАК в тех же композициях и в аналогичных концентрациях, но без КПР.

Не желая ограничиваться какой-либо теорией или механизмом действия, авторы изобретения считают, что более растворимые ТАК способны лучше проникать через липидные мембраны, чем нерастворимые ТАК. Кроме того, авторы изобретения считают, что растворимые ТАК обладают меньшими физическими размерами и поэтому в большей степени способны физически проникать или диффундировать через липидные мембраны.

Согласно одному из осуществлений КПР данного изобретения способны увеличивать растворимость ТАК в тех средах, в которые их вводят в терапевтически эффективных концентрациях. Предпочтительно, чтобы биологические среды, в которые вводят настоящие композиции, имели величину рН в интервале приблизительно от 7 до 9. Например, композиция, содержащая КПР и ТАК, может вводиться в роговицу глаза человека, имеющую величину рН около 7, при которой ТАК в значительной степени растворим в области введения. Кроме того, согласно одному из осуществлений ТАК, солюбилизированные с помощью КПР, в области введения легче диффундируют через биологические липидные мембраны, чем ТАК, растворимость которых не увеличивалась с помощью КПР. Предпочтительно, чтобы солюбилизация ТАК уменьшала раздражение чувствительных тканей при контакте или взаимодействии с ТАК.

Примеры терапевтически активных компонентов, которые могут быть включены в настоящие композиции, включают, но не ограничиваются перечнем, антибактериальные вещества, такие как антибиотики группы бета-лактамов, например цефокситин, н-формамидоилтиенамицин и другие производные тиенамицина, тетрациклины, хлорамфеникол (левомицетин), неомицин, карбенициллин, колистин, пенициллин G, полимиксин В, ванкомицин, цефазолин, цефалоридин, циброрифамицин, грамицидин, бацитрацин и сульфонамиды; антибиотики группы аминогликозидов, такие как гентамицин, канамицин, амикацин, сизомицин и тобрамицин; налидиксовую кислоту и ее аналоги, такие как норфлоксацин и противомикробная комбинация фтораланин/пентизидон, нитрофуразоны и их аналоги; антигистаминные препараты и противоотечные средства, такие как пириламин, хлорфенирамин, тетрагидразолин, антазолин и их аналоги; ингибиторы высвобождения тучными клетками гистамина, такие как кромолин; противовоспалительные средства, такие как кортизон, гидрокортизон, гидрокортизона ацетат, бетаметазон, дексаметазон, дексаметазона натрия фосфат, преднизон, метилпреднизолон, медризон, фторметолон, преднизолон, преднизолона натрия фосфат, триамциналон, индаинетацин, сулиндак, их соли и соответствующие сульфиды, а также их аналоги; мистические средства и антихолинергические средства, такие как экотиофат, пилокарпин, физостигмина салицилат, диизопропилфторфосфат, эпинефрин, дипивалоилэпинефрин, неостигмина экотиопата иодид, демекарима бромид, карбамоилхолина хлорид, метахолин, бетанехол и их аналоги; мидриатические средства, такие как атропин, гоматропин, скополамин, гидроксиамфетамин, эфедрин, кокаин, тропикамид, фенилэфрин, циклопентолат, оксифеноний, эукатропин и тому подобное, а также их смеси.

Другими ТАК являются: противоглаукомные препараты, например тимолол и особенно его соль с малеиновой кислотой, а также R-тимолол и комбинация тимолола или R-тимолола с пилокарпином; другие адренергические агонисты или антагонисты, такие как эпинефрин и эпинефриновый комплекс, либо пролекарства, такие как битартрат, борат, гидрохлорд и производные дипивефрина; ингибиторы карбоангидразы, такие как ацетазоламид, дихлорфенамид, 2-(n-гидроксифенил)-тиотиофенсульфонамид, 6-гидрокси-2-бензотиазолсульфонамид и 6-пивалоилокси-2-бензотиазолсульфонамид; антипаразитарные средства и/или антипротозойные средства, такие как ивермектин, пириметамин, трисульфапиримидин, клиндамицин и кортикостероидные препараты; соединения, обладающие противовирусной активностью, такие как ацикловир, 5-йод-2-дезоксиуридин (ИДУ), аденозин-арабинозид (Ara-А), трифтортимидин, интерферон и интерферонсодержащие препараты, такие как поли I:С; противогрибковые агенты, такие как амфотерицин В, нистатин, флуцитозин, натамицин и миконазол; анестезирующие средства, такие как этидокаина кокаин, беноксинат, дибукаина гидрохлорид, диклонина гидрохлорид, непаин, фенакаина гидрохлорид, пиперокаин, пропаракаина гидрохлорид, тетракаина гидрохлорид, гексилкаин, бупивакаин, лидокаин, мепивакаин и прилокаин; офтальмологические диагностические средства, такие как: а) средства, используемые для обследования сетчатки, например, флуоресцеин натрия, b) средства, используемые для обследования конъюнктивы, роговицы и слезного аппарата, такие как флуоресцеин и бенгальская роза, и с) средства, используемые для обследования аномальных реакций зрачка, такие как метахолин, кокаин, адреналин, атропин, гидроксиамфетамин и пилокарпин; офтальмологические средства, используемые в хирургии в качестве вспомогательных средств, такие как альфа-химотрипсин и гиалуронидаза; хелатирующие агенты, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА) и дефероксамин; иммунодепрессанты и антиметаболиты, такие как метотрексат, циклофосфамид, 6-меркаптопурин и азатиоприн, и комбинации выше упомянутых соединений, например, комбинации антибиотиков и противовоспалительных средств (комбинация неомицина сульфата и дексаметазона натрия фосфата), а также комбинации, попутно используемые для лечения глаукомы, например, комбинация тимолола малеата и ацеклидина; и тому подобное, а также их смеси.

Согласно предпочтительному осуществлению полезные ТАК включают адренергические агонисты. Предпочтительно, чтобы адренергические агонисты представляли собой молекулы, содержащие амины. Кроме того, предпочтительно, чтобы адренергические агонисты, молекулы которых содержат амины, имели величины рКа больше 7, предпочтительно, приблизительно от 7 до 9.

Более предпочтительно, чтобы полезные ТАК включали альфа-адренергические агонисты. Примеры альфа-адренергических агонистов включают, но не исчерпываются перечнем, адрафинил, адренолон, амидефрин, апраклонидин, будралазин, клонидин, циклопентамин, детомидин, диметофрин, дипивефрин, эфедрин, эпинефрин, фенксазолин, гуанабенз, гуанфацин, гидроксиамфетамин, ибопамин, инданазолин, изометептен, мефентермин, метараминол, метоксамин, метилгексанамин, метизолен, мидодрин, нафазолин, норэпинефрин, норфенефрин, октодрин, октопамин, оксиметазолин, фенилэфрин, фенилпропаноламин, фенилпропилметиламин, фоледрин, пропилгекседрин, псевдоэфедрин, рилменидин, синефрин, тетрагидрозолин, тиаменидин, трамазолин, туаминогептан, тимазолин, тирамин, ксилометазолин и тому подобное, а также их смеси.

Согласно еще более предпочтительному осуществлению полезные ТАК включают альфа-2-адренергические агонисты. Использующийся здесь термин "альфа-2-адренергический агонист" включает такие химические структурные единицы, как соединения, ионы, комплексы и тому подобное, которые вызывают симпатолитическую реакцию нервной сети, приводящую к повышенной аккомодации, например, путем связывания с пресинаптическими альфа-2-рецепторами на симпатических постганглионарных нервных окончаниях или, например, с постсинаптическими альфа-2-рецепторами на гладкомышечных клетках. Симпатолитическая реакция характеризуется ингибированием, уменьшением или предотвращением влияний импульсов, передаваемых симпатической нервной системой. Альфа-2-адренергические агонисты изобретения связываются с альфа-2-адренергическими рецепторами пресинаптически, вызывая отрицательную ответную реакцию, приводящую к уменьшению высвобождения нейронного норэпинефрина (норадреналина). Кроме того, они также работают на альфа-2-адренергических рецепторах постсинаптически, ингибируя стимулированное бета-адренергическими рецепторами образование циклического АМФ, способствующего релаксации ресничной мышцы, в дополнение к воздействиям постсинаптических альфа-2-адренергических рецепторов на другие внутриклеточные пути метаболизма. Активность в отношении либо пре-, либо постсинаптических альфа-2-адренергических рецепторов будет приводить к уменьшению адренергического влияния. Уменьшение адренергического влияния приводит к увеличению сокращений, проистекающему из холинергических иннерваций. Альфа-2-адренергические агонисты включают также соединения, обладающие нейропротекторной активностью. Например, 5-бром-6-(2-имидазолин-2-иламино)-хиноксалин является альфа-2-адренергическим агонистом, который обладает нейропротекторной активностью, механизм которой неизвестен.

Ниже представлен перечень типичных альфа-2-адренергических агонистов, предпочтительных для настоящего изобретения, но не ограничивающих изобретение конкретными перечисленными группами и соединениями: иминоимидазолины, включая клонидин, апраклонидин; имидазолины, включая нафазолин, ксилометазолин, тетрагидрозолин и трамазолин; имидазолы, включая детомидин, медетомидин и дексмедетомидин; азепины, включая В-НТ 920 (6-аллил-2-амино-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиазоло[4,5-d]азепин) и В-НТ 933; тиазины, включая ксилазин; оксазолины, включая рилменидин; гуанидины, включая гуанабенз и гуанфацин; катехоламины и тому подобное.

Наиболее предпочтительные альфа-2-адренергические агонисты включают хиноксалиновые компоненты. Согласно одному из осуществлений хиноксалиновые компоненты включают хиноксалин, его производные и их смеси. Предпочтительно, чтобы производные хиноксалина содержали (2-имидазолин-2-иламино)хиноксалин. Более предпочтительно, чтобы производные хиноксалина содержали 5-галогенид-6-(2-имидазолин-2-иламино)хиноксалин. "Галогенид" в 5-галогенид-6-(2-имидазолин-2-иламино)хиноксалине может быть фтором, хлором, йодом либо, предпочтительно, бромом с образованием 5-бром-6-(2-имидазолин-2-иламино)хиноксалина. Еще более предпочтительно, чтобы производное хиноксалина, которое должно быть использовано согласно настоящему изобретению, включало тартрат 5-бром-6-(2-имидазолин-2-иламино)хиноксалина, или тартрат бримонидина.

Широко известны и другие полезные производные хиноксалина. Например, полезные производные хиноксалина включают соединения, раскрытые Burke и др. в патенте US 5703077. Смотри также Danielwicz и др., патент №3890319.

Хиноксалин и его производные, например тартрат бримонидина, являются аминосодержащими соединениями и предпочтительно имеют величину рКа больше 7, более предпочтительно, приблизительно от 7,5 до 9.

В частности, предполагается, что аналоги перечисленных выше соединений, действующие как альфа-2-адренергические агонисты, также охватываются данным изобретением.

Предпочтительно, чтобы альфа-2-адренергические агонисты, например перечисленные выше соединения, активировали один или более альфа-2А-адренергических рецепторов, альфа-2 В-адренергических рецепторов и альфа-20-адренергических рецепторов.

Другие полезные ТАК включают глазные гипотензивные средства (Woodward и др., патент US 5688819), циклоспорины (Ding и др., патент US 5474979), "андрогенные" слезы (препарат, стимулирующий функцию слезных желез при синдроме сухости глаз, обусловленном недостаточностью в организме мужского полового гормона андрогена) (Sullivan и др., патент US 5620921), производные пиранохинолинона (Cairns и др., патент US 4474787), соединения, обладающие ретиноподобной активностью (Chandraratna, патент US 5089509), кеторолак/пиррол-1-карбоновые кислоты (Muchowski и др., патент US 4089969), офлоксацины/производные бензоксазинов (Hayakawa и др., патент US 4382892), мемантины (Lipton и др., патент US 5922773), RAR-антагонисты (RAR, retinoid acid receptors, рецепторы ретиноевой кислоты) (Klein и др., патент US 5952345), RAR-альфа-агонисты (Teng и др., патент US 5856490).

Согласно одному из осуществлений ТАК, например тартрат бримонидина, содержатся в композиции в основном в неионизированной форме. Согласно другому осуществлению ТАК являются в основном неионизированными в среде, в которую их вводят, например, в роговице глаза человека. Не желая ограничиваться какой-либо теорией или механизмом действия, авторы изобретения считают, что неионизированные формы ТАК облегчают их проникновение через мембранные липидные бислои.

Согласно настоящему изобретению могут использоваться любые подходящие КПР, отличные от циклодекстрина. В одном из осуществлений изобретения КПР включают пирролинидоновые компоненты. Примерами пирролинидоновых компонентов являются поливинилпирролинидоны, их производные, а также их смеси. Согласно предпочтительному осуществлению КПР содержат полианионные компоненты. Предпочтительные полианионные компоненты включают, но не исчерпываются перечнем, соединения, увеличивающие кажущуюся растворимость, предпочтительно, растворимость в воде плохо растворимых ТАК и/или повышающие стабильность ТАК и/или снижающие нежелательные побочные эффекты ТАК. Кроме того, предпочтительно, чтобы полианионный компонент являлся офтальмологически приемлемым при используемых концентрациях. Предпочтительно также, чтобы полианионный компонент включал три (3) или более анионных (или отрицательных) заряда. В случае, когда полианионный компонент представляет собой полимерное вещество, предпочтительно, чтобы каждое из повторяющихся звеньев полимера содержало дискретный анионный заряд. Наиболее предпочтительными анионными компонентами являются те, которые растворимы в воде, например компоненты, растворимые при концентрациях, использующихся в предпочтительной в данный момент жидкой водной среде, такой как жидкая водная среда, содержащая полианионный компонент и хлоридный компонент.

Предпочтительно, чтобы полианионный компонент содержал достаточное количество анионов для того, чтобы взаимодействовать с ТАК. Предполагается, что такое взаимодействие является желательным для солюбилизации ТАК и/или для поддержания ТАК в растворенном виде в компоненте-носителе, например в жидкой среде.

Полианионные компоненты также включают одно или более полимерных веществ, содержащих многочисленные анионные заряды. Примеры включают:

металл-карбоксиметилкрахмалы

металл-карбоксиметилгидроксиэтилкрахмалы

гидролизованные полиакриламиды и полиакрилонитрилы

гепарин

гомополимеры и сополимеры одного или более следующих соединений:

акриловых и метакриловых кислот

акрилатов и метакрилатов металлов

альгиновой кислоты

альгинатов металлов

винилсульфоновой кислоты

винилсульфоната металла

аминокислот, таких как аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота и им подобные аминокислоты

металлических солей аминокислот

n-стиролсульфоновой кислоты

n-стиролсульфоната металла

2-метакрилоилоксиэтилсульфоновых кислот

2-метакрилоилоксиэтилсульфонатов металлов

3-метакрилоилокси-2-гидроксипропилсульфоновых кислот

3-метакрилоилокси-2-гидроксипропилсульфонатов металлов

2-акриламидо-2-метилпропансульфоновых кислот

2-акриламидо-2-метилпропансульфонатов металлов

аллилсульфоновой кислоты

аллилсульфоната металла и тому подобного.

Согласно одному из осуществлений полианионные компоненты включают анионные полисахариды, отличные от циклодекстринов, которые при более высоких значениях рН, например при рН около 7 или выше, имеют тенденцию к существованию в ионизированных формах. Далее приведены некоторые примеры полианионных полисахаридов, которые могут быть использованы согласно настоящему изобретению.

Полидекстроза представляет собой произвольно связанный конденсированный полимер декстрозы, который лишь частично метаболизируется у млекопитающих. Полимер может содержать незначительное количество связанного сорбита, лимонной кислоты и глюкозы.

Хондроитинсульфат, известный также как хондроитинсульфат натрия, представляет собой мукополисахарид, обнаруженный во всех тканях человека, особенно в хрящах, скелете, сухожилиях, связках и стенках сосудов. Этот полисахарид экстрагируют и очищают из акульих хрящей.

Каррагенан представляет собой линейный полисахарид, содержащий чередующиеся звенья галактозы и 3,6-ангидрогалактозы, те и другие могут быть сульфатированными либо несульфатированными, соединенные чередующимися (1→3) и β(1→4)-гликозидными связями. Каррагенан является гидроколлоидом, который получают в результате тепловой экстракции из некоторых видов красной морской водоросли и ирландского мха (каррагена).

Мальтодекстрины представляют собой водорастворимые полимеры глюкозы, образующиеся при реакции крахмала с кислотой и/или ферментами в присутствии воды.

Было установлено, что другими полисахаридами, полезными для настоящего изобретения, являются гидрофильные коллоидные вещества, включающие природные смолы, такие как геллановая смола, альгинатные смолы, то есть аммонийные соли и соли щелочных металлов альгиновой кислоты, а также их смеси. Кроме того, полезным для настоящего изобретения является также хитозан, представляющий собой общее наименование дезацетилированного хитина. Хитин является природным соединением, содержащим поли-(N-ацетил-D-глюкозамин). Геллановую смолу получают ферментацией элодеи (elodea) бактериями рода Pseudomonas, приводящей к образованию внеклеточного гетерополисахарида. Альгинаты и хитозан в виде сухого порошка имеются в продаже в фирме Protan, Inc., Commack, Нью-Йорк. Геллановая смола имеется в продаже в фирме Kelco Division of Merck & Co., Inc., Сан-Диего, Калифорния.

Как правило, альгинатами могут быть любые водорастворимые альгинаты, включая альгинаты щелочных металлов, например натриевые, калиевые, литиевые, рубидиевые и цезиевые соли альгиновой кислоты, а также соль аммония, и растворимые альгинаты органических оснований, например альгинаты моно-, ди- или триэтаноламина, анилинальгинаты и тому подобное. Для получения гелеобразных композиций согласно изобретению в большинстве случаев используют приблизительно от 0,2 до 1 вес.%, предпочтительно, приблизительно от 0,5 до 3,0 вес.% ионных полисахаридов геллана, альгината или хитозана от общего веса композиции.

Наиболее предпочтительный класс полианионных компонентов включает анионные производные целлюлозы. Анионные производные целлюлозы включают металл-карбоксиметилцеллюлозы, металл карбоксиметилгидроксиэтилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы, а также их производные.

Данные полианионные компоненты часто могут находиться в неионизированном состоянии, например в твердом виде, в сочетании с противоионом, в частности с совокупностью дискретных катионов, количество которых равно количеству дискретных анионных зарядов, так что неионизированный полианионный компонент является электрически нейтральным. Например, данные неионизированные полианионные компоненты могут быть представлены в виде кислоты и/или в сочетании с одним или более металлами. Поскольку полианионные компоненты предпочтительно являются офтальмологически приемлемыми, желательно, чтобы металл, ассоциированный с неионизированным полианионным компонентом, был офтальмологически приемлемым при использованных концентрациях. Наиболее предпочтительная группа металлов включают щелочные металлы, например натрий и калий, щелочно-земельные металлы, например, кальций и магний, а также их смеси. Натрий является наиболее предпочтительным противоионном в неионизированном полианионном компоненте. В настоящем изобретении могут быть использованы полианионные компоненты, которые в неионизированном состоянии объединены с катионами, отличными от H⁺ и катионов металлов.

Согласно предпочтительному осуществлению полианионные полимеры являются циклизованными. Более предпочтительно, чтобы циклизованные анионные полимеры включали менее десяти мономерных звеньев. Еще более предпочтительно, чтобы циклизованные полианионные полимеры включали менее семи мономерных звеньев.

Количество КПР в данных композициях не имеет решающего значения, поскольку растворимость альфа-2-адренергического агониста, по меньшей мере, отчасти повышена, и он присутствует в биологически приемлемом количестве. Это количество должно быть эффективным для выполнения требуемой функции или функций в данной композиции и/или после введения человеку или животному. Согласно одному из осуществлений количество КПР, предпочтительно, полианионного компонента, является достаточным для образования комплекса, по меньшей мере, с основным количеством и более предпочтительно, практически со всем количеством ТАК в настоящей композиции. Согласно одному из предпочтительных осуществлений количество полианионного компонента в данной композиции составляет приблизительно от 0,1 до 30% (вес/об.) или более от общего объема композиции. Предпочтительно, чтобы количество полианионного компонента находилось в интервале приблизительно от 0,2% (вес/об.) до 10% (вес/об.). Более предпочтительно, чтобы количество полианионного компонента находилось в интервале приблизительно от 0,2% (вес/об.) до 0,6% (вес/об.). Еще более предпочтительно, чтобы полианионный компонент представлял собой карбоксиметилцеллюлозу и содержался в композиции в количестве приблизительно от 0,2% (вес/об.) до 0,6% (вес/об.). Особенно предпочтительная концентрация карбоксиметилцеллюлозы в настоящей композиции составляет около 0,5%.

Согласно одному из осуществлений карбоксиметилцеллюлоза может способствовать солюбилизации ионизированных ТАК. Согласно другому осуществлению карбоксиметилцеллюлоза может способствовать увеличению растворимости неионизированных ТАК. Согласно предпочтительному осуществлению карбоксиметилцеллюлоза способс