Жевательная резинка с покрытием, содержащая никотин, способ ее получения и ее применение

Жевательная резинка с покрытием, содержащая никотин, способ ее получения и ее применение

Реферат

Данное изобретение относится к жевательной резинке с покрытием для доставки никотина субъекту. Оно относится также к способу и системе доставки никотина, а также к применению и способу получения указанной жевательной резинки с покрытием.

Предпосылки создания изобретения.

Зависимость от табака и ее уменьшение.

В последнее время после признания вредного действия курения табака правительственные учреждения и различные группы здоровья и другие заинтересованные организации проводили многочисленные кампании и осуществляли различные программы для распространения информации о вредном действии курения табака на здоровье. Более того, в результате этого признания вреда для здоровья было осуществлено много программ, направленных на уменьшение числа курящих.

Никотин представляет собой органическое соединение и является основным алкалоидом табака. Никотин является основным ингредиентом табака для сигарет, сигар, нюхательного табака и т.п. Никотин является также наркотиком, вызывающим пагубную привычку, и курильщики обычно характеризуются склонностью к рецидивам после того, как им удается бросить курить на какое-то время. Никотин занимает второе место в мире по применению после кофеина, употребляемого с кофе и чаем.

Основной проблемой, вызываемой курением, являются вызываемые им осложнения. Подсчитано, что болезни, связанные с курением, вызывают 3-4 миллиона смертей в год. В US Surgeon General's report в 1988 г. в The Health Consequences of Smoking приводятся данные о том, что только в США ежегодно умирают около 300000 человек из-за болезней, связанных с курением сигарет. В действительности, чрезмерное курение во всем мире считается одной из основных проблем, связанных со здоровьем. Это следствие курения привело к созданию многих медицинских ассоциаций и медицинских организаций, предпринимающих активные действия против курения табака.

Хотя курение табака в настоящее время уменьшается во многих развитых странах, вряд ли можно считать, что общество может избавиться от применения второго по частоте использования наркотика.

Самое полезное, что может сделать заядлый курильщик, заключается в уменьшении и, предпочтительно, полном прекращении курения. Однако опыт показывает, что большинство курильщиков находят это чрезвычайно трудным, так как в большинстве случаев курение табака приводит к возникновению зависимости или огромного желания курить. В International Classification of Disorders, созданной ВОЗ, имеется диагноз, называемый зависимостью от табака.

Другие источники, такие как Американская Ассоциация психиатров, называют эту пагубную привычку зависимостью от никотина. Общепринято считать, что трудности, связанные с прекращением курения, возникают из-за того, что у заядлых курильщиков возникает зависимость от никотина.

Однако самыми важными факторами риска являются соединения, образующиеся при сгорании табака, такие как моноокись углерода, деготь, альдегиды и гидроциановая кислота.

Действие никотина.

Введение никотина дает чувство удовлетворения и обычно он попадает в организм при курении, при выкуривании, например, сигареты, сигары или трубки. Однако курение вредит здоровью, поэтому желательно обеспечить альтернативный путь введения никотина приятным для человека способом, который может быть использован для облегчения прекращения курения и/или как заменитель курения.

При курении сигареты никотин быстро абсорбируется в крови курильщика и попадает в мозг примерно через 10 секунд после вдыхания дыма. Быстрое усвоение никотина приносит курильщику быстрое удовлетворение или подъем настроения. Это удовлетворение испытывается во время курения сигареты и в течение какого-то периода после этого. Ядовитая, токсичная, карнцерогенная и пагубная природа курения привела к попытке создать методы, композиции и устройства, помогающие отвыкнуть от привычки курить сигареты.

Никотин представляет собой вызывающий привычку ядовитый алкалоид C₅H₄NC₄H₇NCH₃, содержащийся в растении табаке. Никотин используется также в качестве инсектицида. Примерно 40 мг никотина могут вызвать смерть взрослого человека (Merck Index).

Продукты, заменяющие никотин.

Одним из путей уменьшения числа курильщиков является введение в организм никотина в форме иной, чем при курении табака; для удовлетворения потребности в никотине были созданы некоторые продукты. В настоящее время препараты, содержащие никотин, являются преобладающими при лечении зависимости от табака.

Однако применение известных продуктов не привело к уменьшению числа курильщиков. В настоящее время методы лечения включают как поведенческие подходы, так и фармакологические. Более 80% курильщиков табака, которые первоначально бросают курить, после применения таких поведенческих или фармакологических подходов для снижения числа курящих, обычно вновь возвращаются к привычке курить с той же частотой курения в течение примерно одного года.

В качестве средства, помогающего курильщикам прекратить курение, существуют и продаются различные продукты, заменяющие никотин из табака, например жевательная резинка, содержащая никотин.

Были описаны несколько методов и средств для уменьшения желания использовать табак, которые включают стадию введения субъекту никотина или его производного, как описано, например, в патенте США 5810018 (оральный никотиновый спрей), в патенте США 5939100 (микросферы, содержащие никотин), и в патенте США 4967773 (леденцы, содержащие никотин).

Были также описаны никотинсодержащие капли в нос (Russell et al., British Medical Journal, vol.286, p.683 (1983); Jarvis et al., Brit. J. of Addiction, vol.82, p.983 (1987)). Однако капли в нос трудно вводить и неудобно это делать на работе и в других публичных местах. Из US 4579858, DE 3241437 и WO 93/12764 известно введение никотина прямо в носовую полость при распылении. Однако при применении назальных никотиновых препаратов возможно локальное раздражение. Трудность введения также приводит к непредсказуемости дозы никотина.

Использование кожных пластырей для трансдермального введения никотина описано в источнике Rose, in Pharmacologic Treatment of Tobacco Dependence, (1986), p.p.158-166, Harvard Univ. Press. Никотинсодержащие пластыри, широко используемые в настоящее время, могут вызвать местное раздражение, абсорбция никотина происходит медленно и зависит от тока крови в коже.

Известны также ингаляторы, напоминающие сигарету, для введения паров никотина, например, описанные в патенте US 5167242. Вышеуказанные средства затрагивают проблемы, связанные с привыканием к никотину.

Никотинсодержащая жевательная резинка.

Один из наиболее успешных подходов к решению проблемы курильщиков в настоящее время заключается в применении никотинсодержащей резинки, которая предназначена для уменьшения стремления закурить. Применение никотиновой резинки сталкивается с некоторыми проблемами, например, установлено, что никотинсодержащая резинка недостаточно быстро удовлетворяет потребность в курении, которую испытывают большинство курильщиков.

Уровень техники и существующие проблемы.

Успешно используемым продуктом, который применяется как заменитель табака и/или как средство, помогающее бросить курить, и который основан на никотине, представляет собой жевательную резинку Nicorette®. Этот продукт был одним из первых заменителей никотина табака, который был одобрен Food and Drag Administration (FDA) и который все еще является одним из наиболее используемых заменителей никотина табака. Жевательная резинка Nicorette® уже в течение нескольких лет продается примерно в 60 странах. В этой жевательной резинке никотин содержится в виде комплекса с нерастворимым ионообменником (polacrilex), который диспергирован в основе резинки. Никотин медленно высвобождается из резинки при жевании и попадает в плазму крови в том же количестве, что и при курении сигареты, через примерно 30 минут в зависимости от скорости жевания, медленной или активной. Этот продукт описан, например, в патентах США 3877468, 3901248 и 3845217.

В заявке WO 98/23165 описана жевательная резинка, в которой никотин содержится в покрытии. Она может обеспечить быстрое высвобождение никотина из жевательной резинки с покрытием, но недостаточное быстрое буккальное впитывание никотина. Часть высвободившегося никотина, которая не абсорбируется немедленно, будет попадать в желудочно-кишечный тракт со слюной и может вызывать икоту и другие побочные эффекты. Будучи абсорбированным в желудочно-кишечном тракте, этот проглоченный никотин будет подвергаться первичному метаболизму.

В заявке WO 00/13662 описана жевательная резинка для системного перорального введения активного вещества, при котором это указанное вещество вводится из жевательной резинки двухфазным методом. Двухфазное введение обеспечивается матрицей резинки как таковой, а не каким-либо покрытием.

В заявке WO 00/19977 описана практически не содержащая влаги и, возможно, содержащая покрытие жевательная резинка для введения активного вещества. В этом источнике не говорится, что покрытие, которое может содержаться, должно включать буфер.

В свете вышеуказанных проблем желательно создать средства и способы введения никотина для удовлетворения потребности в курении без курения, что помогло бы избежать проблем, присущих известным средствам и способам. Данное изобретение направлено на решение такой задачи.

Сущность изобретения.

С учетом вышеуказанных недостатков, известных из уровня техники, при доставке никотина субъекту для обеспечения быстрого впитывания никотина слизистой оболочкой во рту этого субъекта настоящее изобретение предусматривает новые продукты, системы и способы обеспечения быстрого всасывания никотина слизистой оболочкой во рту субъекта.

Цель данного изобретения состоит в создании эффективного продукта, а также эффективных способов и систем для быстрого усвоения никотина субъектом, не имеющих недостатков таких, ранее известных, продуктов и способов.

Таким образом, данное изобретение предусматривает способ доставки никотина в любой форме какому-либо субъекту, включающий введение указанному субъекту жевательной резинки с покрытием, содержащей никотин в любом виде, в рот субъекта и высвобождение никотина в любой форме из жевательной резинки с покрытием в слюну и абсорбцию при системной циркуляции крови по сосудам большого круга кровообращения субъекта, а также способ изготовления такой жевательной резинки с покрытием.

Данное изобретение обеспечивает также способ уменьшения настойчивого желания курить или использовать продукт, содержащий табак, и/или обеспечения чувства удовлетворения без курения, включающий замену, по меньшей мере частичную, продукта, содержащего табак, вышеуказанной жевательной резинкой с покрытием, введение субъекту жевательной резинки с покрытием, содержащей никотин в любом виде, в рот субъекта и высвобождение никотина в любом виде из жевательной резинки с покрытием в слюну во рту и абсорбцию этого никотина.

Кроме того, данное изобретение предусматривает систему для доставки субъекту никотина в любом виде, включающую указанную жевательную резинку и, по меньшей мере, одно другое средство для снижения настойчивого желания курить или применять табак, а также систему для уменьшения потребности курить или использовать табак другим способом и/или для обеспечения чувства удовлетворения от процесса курения без курения, включающую вышеуказанную жевательную резинку с покрытием и, по меньшей мере, один другой способ уменьшения потребности в курении или применении табака каким-либо другим методом. Указанная система может быть системой, в которой, по меньшей мере, другой способ выбран из группы, состоящей из введения при помощи спрея в рот, назальных спреев, трансдермальных пластырей, ингаляторов, леденцов, таблеток и парентеральных методов, подкожного введения, внутривенного введения, ректальных методов, вагинальных методов и методов введения через слизистую, или другого применения табака.

Кроме того, данное изобретение относится к жевательной резинке с покрытием, содержащей, по меньшей мере, одно ядро жевательной резинки, никотин в любом виде и/или агент, имитирующий никотин, по меньшей мере, один слой покрытия и, возможно, одну или несколько других добавок, причем, по меньшей мере, один слой покрытия содержит буфер.

Такой продукт может дополнительно содержать, по меньшей мере, одно ядро, содержащее буфер, и никотин в любом виде может образовывать часть, по меньшей мере, одного слоя покрытия или одного из слоев покрытия. По меньшей мере, одно покрытие содержит буфер и при введении резинки рН слюны увеличивается на 0,3-4 единицы рН или, предпочтительно, на 0,5-2 единицы рН. Указанный продукт включает буфер, выбранный из группы, состоящей из карбоната, включая бикарбонат или сесквикарбонат, глицината, фосфата, глицерофосфата или цитрата щелочного металла, такого как калий или натрий, например, гринатрийцитрата или трикалийцитрата, или аммония, и их смесей.

Согласно данному изобретению применение указанного продукта обеспечивает быструю доставку никотина в любой форме субъекту и при этом достигается быстрое, и/или продленное, и/или полное уменьшение желания курить или применять табак и/или обеспечивается чувство удовлетворения процессом курения без курения, напоминающее чувство удовлетворения именно курением и уменьшается настойчивое желание курить, приобретенное в результате регулярного курения или применения табака.

Подробное описание изобретения.

Определения.

Используемый в данном описании термин «жевательная резинка» обозначает все жевательные резинки.

Термин «быстрое уменьшение настойчивого желания курить или применять табак» обозначает начальное побуждение уменьшить настойчивое желание курить или применять табак.

Термин «продленный» означает длительный во времени.

Термин «полное уменьшение» или «полный» означает полное сокращение или практически полное сокращение.

Термин «контролируемое высвобождение» означает высвобождение вещества из резинки при активном жевании резинки во рту субъекта, при этом активное жевание регулирует количество высвобождаемого вещества.

Термин «медленное высвобождение» означает, что никотин высвобождается из резинки, например, при жевании в течение какого-то времени, например, от нескольких минут до часа.

Термин «состав единицы» означает одну жевательную резинку.

Термин «переходный» означает непостоянное изменение, в процессе которого релевантное состояние, например, биологическое или физиологическое, через какой-то промежуток времени вернется в исходное состояние или поведение до указанного изменения.

Термин «буккальный» или «буккально» относится ко всей или к любой части ткани во рту.

Жевательная резинка с покрытием.

Существующие никотиновые жевательные резинки с покрытием обеспечивают медленное высвобождение и медленное всасывание никотина. Это не похоже на действительное чувство удовлетворения при курении, когда достигается начальное быстрое всасывание никотина, обеспечивающее курильщику, то есть субъекту, чувство удовлетворения. Соответственно, как указано выше, данное изобретение относится к жевательной резинке с покрытием для улучшения абсорбции никотина у субъекта, когда абсорбция происходит быстрее, чем при использовании известных средств и способов, известных из уровня техники. Такое быстрое всасывание никотина через слизистую оболочку во рту, как ожидается, будет способствовать появлению чувства удовлетворенности, более похожего на то, которое возникает при выкуривании сигареты и более быстрому уменьшению потребности курить и применения табака.

Согласно данному изобретению жевательная резинка с покрытием используется для увеличения абсорбции указанного никотина. Жевательная резинка с покрытием включает, по меньшей мере, одно ядро, никотин в любом виде и/или агент, имитирующий никотин, по меньшей мере, один слой покрытия и, по меньшей мере, одну другую добавку, причем, по меньшей мере, один слой покрытия содержит ядро.

Согласно другим вариантам, по меньшей мере, одно ядро может быть забуференньм. Ядро может быть забуферено тем же методом, что и, по меньшей мереы один слой покрытия, или другим методом.

Это забуферивание, по меньшей мере, одного слоя покрытия и, возможно, по меньшей мере, одного ядра приводит к получению жевательной резинки с покрытием, характеризующейся улучшенной кинетикой абсорбции никотина по сравнению с жевательными резинками, известными из уровня техники.

Жевательная резинка может быть содержащей лекарственное средство. Содержащие лекарственное средство жевательные резинки по изобретению представляют собой твердые или полутвердые единичные дозы с основанием, состоящим в основном из резинки, которые предназначены для жевания, но не проглатывания, при этом жевательные резинки действуют как система для доставки лекарства. Они содержат одно или более активных веществ, которые высвобождаются при жевании. После растворения или диспергирования активного вещества в слюне такие жевательные резинки используются для i) локального лечения заболеваний во рту и ii) системной доставки лекарства после абсорбции слизистой оболочкой в полости рта.

Буферный агент.

Абсорбция никотина из полости рта в большой круг кровообращения зависит от значения рН слюны, значения рН плазмы крови и рКа никотина, равного примерно 7,8. Если предположить, что рН плазмы крови равен 7,4, а рН слюны равен 6,8, то только около 10% никотина будет находиться в виде свободного основания. Таким образом, для того, чтобы ускорить абсорбцию никотина в виде свободного основания, которое преимущественно абсорбируется через слизистую оболочку, следует повысить значение рН слюны. При рН, равном 8,8, абсорбируется около 90% никотина в виде свободного основания.

Таким образом, согласно изобретению забуферивают жевательную резинку с покрытием. Это может быть достигнуто путем включения физиологически приемлемых буферных веществ или агентов или другими средствами. Другие средства забуферивания включают забуферивание любым компонентом в продукте, которые обычно не могут действовать как буферные агенты, такие как самобуферизующаяся добавка или основа резинки.

Согласно данному изобретению осуществляется забуфенивание, по меньшей мере, одного слоя покрытия. Согласно некоторым вариантам забуферивается, по меньшей мере, одно ядро.

Согласно некоторым вариантам, по меньшей мере, один слой покрытия забуферивается таким образом, что при введении резинки рН слюны увеличивается на 0,3-4 единицы рН, предпочтительно, на 0,5-2 единицы рН. Буферирование осуществляется таким образом, чтобы достичь временного забуферивания слюны у субъекта во время плавления, дезинтегрирования или растворения слоя или слоев покрытия. Поскольку изменение является временным, рН возвращается к своей обычной величине через некоторый промежуток времени.

Подобным образом осуществляют забуферивание, по меньшей мере, одного ядра. За счет этого может быть достигнуто указанное изменение рН во время жевания ядра резинки, когда жевание приводит к тому, что подходящий буферный агент или вещество или другое средство обеспечивает временное изменение рН слюны, например, повышение значения рН.

За счет этого изменения, в данном случае увеличения, указанной величины рН слюны меняется всасывание никотина через слизистую оболочку в полости рта, например, оно увеличивается по сравнению с усвоением никотина в случае, когда слюна не забуферена. Кроме того, так как усвоение никотина слизистой оболочкой в ротовой полости происходит согласно изобретению быстрее, чем в случае, когда забуферивание не производится, будет проглочено меньше никотина, поступающего в желудочно-кишечный тракт. Никотин, который попадает в желудочно-кишечный тракт, будет подвергаться первичному метаболизму, что снижает общее количество абсорбированного исходного никотина. Это означает, что биодоступность никотина, который не вводится совместно с буфером по изобретению, обычно будет меньше, чем при введении совместно с буфером.

Другие варианты изобретения включают комбинации, когда, по меньшей мере, один слой покрытия забуферен путем применения буфера, выбранного из группы, состоящей из карбоната, включая бикарбонат или сесквикарбонат, глицината, фосфата, глицерофосфата или цитрата щелочного металла, такого как калий или натрий, или аммония и их смесей.

Другие варианты могут использовать тринатрийцитрат или трикалийцитрат и их смеси.

Другие варианты предусматривают применение различных фосфатных систем, таких как тринатрийфосфат, вторичный кислый фосфат натрия, трикалийфосфат, вторичный кислый фосфат калия и гидроокись кальция, глицинат натрия и их смеси.

Предпочтительньми буферными агентами являются карбонаты щелочных металлов, глицинаты и фосфаты.

Один или несколько буферных агентов могут быть в какой-то степени микроинкапсулированы или содержать полученное другим способом покрытие в виде гранул с полимерами и/или липидами, которые растворимы в слюне в меньшей степени, чем один или несколько буферных агентов. Такое микроинкапсулирование регулирует скорость растворения, что расширяет временные рамки эффекта забуферивания.

Для дальнейшего увеличения емкости буферного раствора без увеличения значения рН согласно некоторым вариантам можно применять второй или вспомогательный буферный агент, такой как, например, бикарбонаты натрия или калия. Второй или вспомогательный буферный агент может быть выбран из группы, состоящей из бикарбонатов щелочных металлов, являющихся предпочтительными для указанной цели. Таким образом, дальнейшие варианты изобретения предусматривают применение смеси карбоната щелочного металла или фосфата и бикарбоната щелочного металла.

Согласно некоторым вариантам количество буферного агента или агентов в составе жевательной резинки предпочтительно является достаточным для повышения значения рН слюны до величины, превышающей 7,0, как указано выше, чтобы временно поддерживать рН слюны в ротовой полости, превышающий 7, например, рН, равный 7-11.

Никотин может быть введен в различных формах, например, в виде различных комплексов или солей.

Количество буфера, требующееся для достижения такого значения рН различных форм введенного никотина легко может быть рассчитано специалистом. Степень и продолжительность увеличения рН зависит от типа и количества буферного агента(-ов), а также места его введения, а именно, в, по меньшей мере, один слой покрытия и в, по меньшей мере, одно ядро, буфер распределяется в продукте, что описано ниже.

Покрытие ядра жевательной резинки.

Процесс нанесения покрытия на жевательную, резинку хорошо известен. Данное изобретение обеспечивает покрытие для облегчения усвоения введенного субъекту никотина в любой форме. Нанесение покрытия на жевательную резинку может быть применено, как известно, для придания хрупкости, улучшенного вкуса или для защиты резинки, например при хранении, или для смягчения плохого или раздражающего вкуса жевательной резинки.

Согласно изобретению жевательная резинка представляет собой жевательную резинку с покрытием, содержащую, по меньшей мере, один слой покрытия.

Согласно различным вариантам изобретения можно применять покрытие на основе сахара, пленочное покрытие, покрытие, получаемое прессованием сжатием или покрытие из расплава.

В случае пленочного покрытия или покрытия на основе сахара покрытие можно наносить вручную или можно распылять состав покрытия на ядро/гранулу резинки во вращающихся противнях разных размеров или в псевдоожиженном слое в сочетании с выпариванием растворителя, например, воды или органического растворителя.

Нанесение покрытия на основе сахара является многостадийным процессом, который включает следующие стадии:

1. герметизация ядер,

2. нанесение подложки покрытия,

3. выравнивание,

4. окрашивание,

5. полирование,

6. возможно, нанесение печати.

Ядра с покрытием на основе сахара имеют более ровный профиль с менее видимыми краями, остающимися от первоначального ядра. Можно использовать нанесение подложки, например, или распылением порошка на раствор сахарина или нанесением сухого порошка в растворе сахарина. Ядро может содержать покрытие на основе сахара, нанесенное на противнях, например, покрытие, нанесенное в лотке, или другими более сложными методами, автоматизированными в некоторой степени.

Сахар может быть не только сахарином. Можно также применять другие виды сахаров, например, спирты сахаров (полиспирт, полиол).

Сахар, используемый для нанесения покрытия, согласно некоторым вариантам может быть искусственным подсластителем с низким содержанием калорий или бескалорийным, вызывающим в меньшей степени кариес по сравнению с обычными сахарами или это может быть сочетание сахара и/или сахарного спирта.

Получение пленочного покрытия включает осаждение, обычно методом распыления, тонкой пленки полимера, окружающей ядро. Раствор может быть нанесен распылением на вращающийся перемешиваемый слой. Условия сушки позволяют удалить растворитель и получить тонкий слой осажденного материала вокруг каждого ядра.

Состав растворов для покрытий и суспензий может меняться на разных стадиях процесса.

Нанесение покрытия прессованием включает сжатие гранул вокруг уже полученного ядра. С использованием прессования/сжатия другое ядро припрессовывается к внешней стороне ядра/ядер.

В примерах 1-4 описаны четыре вида покрытий и состав покрытий, которые могут быть использованы по изобретению, а именно, покрытие на основе сахара в примере 1, пленочное покрытие в примере 1, напрессованное покрытие в примере 3 и покрытие из расплава в примере 4, все наносятся на ядро жевательной резинки.

В каждом случае покрытие забуферировано и содержит никотин. Покрытия в примерах 1-4 могут сочетаться с различными ядрами. Примеры ядер приведены в примере 5 и описаны ниже.

Если в качестве формы никотина используют гидротартрат никотина (NHT), то NHT и буфер отделены друг от друга в покрытии и содержатся в разных слоях, особенно, когда применяется покрытие на основе сахара.

Для предотвращения взаимодействия между солью NHT и буфером в процессе покрытия может быть нанесен защитный слой от влаги между слоем, содержащим NHT и слоем покрытия, содержащим буфер. Подходящими защитными от влаги слоями являются, например, слои на основе этилцеллюлозы или сочетания этилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС) и/или пластификатора, получаемые из органического растворителя или смеси растворителей, водной дисперсии этилцеллюлозы, такой как Aqua coat EDC (FMC Corp.) или Surelease (Colorcon), предпочтительно, в сочетании с пластификатором, Sepifilm LP 007 или LP 010 (Seppic), в основном на основе НРМС и стеариновой кислоты, Opadry AMB или High Performance Opadry II (Colorcon), в основном на основе поливинилового спирта, и полиметакрилатов, таких как Eudragit L30, D-55 или ЕРО (R hm). В зависимости от вида выбранной защитной пленки защитный слой, предпочтительно, составляет от примерно 0,3% до примерно 5% от общего веса покрытия.

Добавка может быть добавлена в состав покрытия или ядра/ядер. Добавки описаны ниже в параграфе «Другие добавки к жевательной резинке».

Ядро.

Количество основы жевательной резинки в жевательной резинке согласно изобретению составляет примерно 15-80% от веса всех ядер резинки и, предпочтительно, по меньшей мере, около 40%. Количество основы резинки, применяемой для достижения наиболее желательного медленного высвобождения никотина, обычно составляет большую величину, когда никотин применяется perse или когда используется абсорбированная форма.

Основа резинки может быть любой известной из уровня техники природы. Например, это может быть основа природного или синтетического происхождения, легко доступная в коммерческих источниках. Природные основы включают, например, чикл, джелутонг, лечи де каспи, coy, сиак, катиан, сорва, балату, пендаре, малайю и шепталу, натуральный каучук и природные смолы, такие как даммар и мастикс.

Синтетические основы представляют собой смесь:

эластомеров (полимеров, пластицирующих веществ),

пластификатора (смолы, эластомеров, растворителя, гидрофобной смолы),

наполнителя (структурирующей добавки, не растворимого в воде адъюванта),

мягчителя (жира),

эмульгатора,

воска,

антиоксиданта и

агентов, снижающих клейкость (винилового полимера, гидрофильной смолы).

Другие примеры основы резинки представляют собой смолы, включающие агар, альгинат, гуммиарабик, смолу кароба, каррагинан, камедь гхатти; гуаровую смолу, смолу карайи, пектин, трагакант, смолу бобов робинии, геллановую смолу и ксантановую смолу.

Примеры желирующих агентов включают гуммиарабик, крахмал, желатин, агар и пектин.

Когда никотин в любой форме и буферный агент или агенты вводятся в состав жевательной резинки согласно изобретению, можно использовать самые разнообразные составы и количества основы резинки.

Можно получать различные жевательные резинки в зависимости от предпочтений потребителей, цели их применения, содержащие различное количество никотина, с различным распределением никотина и других добавок.

Активный ингредиент.

Согласно данному изобретению жевательная резинка содержит никотин в любой форме и/или агент, имитирующий никотин. Согласно конкретным вариантам никотин является частью, по меньшей мере, одного слоя покрытия или, по меньшей мере, одного из слоев покрытия.

Согласно другим вариантам никотин является частью, по меньшей мере, одного из ядер.

Согласно дальнейшим вариантам никотин является частью, по меньшей мере, одного слоя покрытия или, по меньшей мере, одного из слоев покрытия и частью ядра жевательной резинки или, по меньшей мере, одного из ядер жевательной резинки для обеспечения быстрого побуждения или уменьшения потребности курить и/или использовать табак. При этом также может быть достигнуто системное поддержание уровня никотина.

Никотин должен быть в форме, которая растворяется в слюне для облегчения высвобождения активного агента в слюне в полости рта и затем последующего усвоения никотина из слюны в полости рта в большом круге кровообращения субъекта.

Согласно предпочтительным вариантам никотин в любой форме выбирают из группы, состоящей из соли никотина, свободного основания никотина, производного никотина, такого как ионообменник, содержащий никотин, комплекс включения никотина или никотин в любой нековалентной форме, никотина, связанного с цеолитами, никотина, связанного с микросферами целлюлозы или крахмала, и их смесей.

Комплекс включения может быть циклодекстрином, таким как β-циклодекстрин. Далее, катионообменник может быть полиакрилатом. Соль никотина может быть тартратом, кислым тартратом, цитратом или малатом.

Согласно данному изобретению всасывание никотина через любую ткань или слизистую оболочку в полости рта, то есть кинетика абсорбции, улучшается по сравнению с известными жевательными резинками для введения никотина. Никотин может действовать как стимулянт, например, для быстрого уменьшения желания курить или использовать табак.

Термин «никотин» включает никотин, 3-(1-метил-2-пирролидинил)пиридин, вместе с его основанием, включая синтетический никотин, а также экстракты никотина из растений табака или их частей, таких как Nicotiana genus, в отдельности или в комбинации, или их фармацевтически приемлемые соли.

Согласно наиболее предпочтительному варианту никотин вводится в виде свободного основания или фармацевтически приемлемой соли per se или адсорбированные на адсорбенте, или в виде комплекса с катионообменником или в виде смесей указанных компонентов, в виде комплекса включения, такого как циклодекстриновый комплекс, например, β-циклодекстриновый, может быть также использована любая другая подходящая форма.

Известны и могут применяться различные соли никотина, например, соли, представленные в Таблице 1, такие как, предпочтительно, тартрат, кислый тартрат, цитрат, малат и/или гидрохлорид.

Таблица 1.
Кислоты, используемые для получения солей никотина.
Кислота	Мольное отношение* кислота: никотин
Муравьиная	2:1
Уксусная	3:1
Пропионовая	3:1
Масляная	3:1
2-метилмасляная	3:1
3-метилмасляная	3:1
Валериановая	3:1
Лауриновая	3:1
Пальмитиновая	3:1
Винная	2:1
Лимонная	2:1
Малевая	2:1
Щавелевая	2:1
Бензойная	1:1
Гентисовая	1:1
Галловая	1:1
Фенилуксусная	3:1
Салициловая	1:1
Фталевая	1:1
Пикриновая	2:1
Сульфосалициловая	1:1
Танниновая	1:5
Пектиновая	1:3
Альгиновая	1:2
Соляная	2:1
Хлорплатиновая	1:1
Кремневольфрамовая	1:1
Пирувиновая	2:1
Глютаминовая	1:1
Аспартовая	1:1
* рекомендуемые при получении

Продукт по изобретению может также содержать агент, имитирующий никотин. Такой агент может быть любым веществом с едким жгучим вкусом. Примерами агентов, имитирующих никотин, имеющих едкий жгучий вкус, являются калсаин, пиперин и зингерон.

В состав покрытия или ядра (ядер) могут быть добавлены одна или несколько добавок. Добавки описаны ниже в параграфе «Другие добавки к жевательной резинке».

Количество и распределение никотина в жевательной резинке с покрытием.

Согласно изобретению получают препарат на основе никотина в любой форме для введения субъекту дозы, обеспечивающей эффект. Этот эффект может давать чувство удовлетворения от курения без курения. Другим эффектом введенного в любой форме никотина может быть уменьшение желания курить или применять табак.

Эффект может также состоять в сочетании уменьшения вышеуказанного желания и обеспечения чувства удовлетворенности от курения без курения. Количество никотина должно быть достаточным для достижения такого эффекта у субъекта. Это количество, безусловно, может быть разным у различных субъектов.

Согласно изобретению различные варианты предусматривают жевательные резинки, в которых никотин в любой форме содержится в количестве 0,05-10 мг в расчете на свободное основание никотина в каждой резинке с покрытием.

Согласно разным вариантам это количество может составлять 0,05, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 мг в расчете на свободное основание никотина в каждой жевательной резинке с покрытием.

Согласно предпочтительным вариантам жевательная резинка может содержать никотин в любой форме в количестве 0,5-6 мг в расчете на свободное основание никотина в каждой жевательной резинке с покрытием.

Еще более предпочтительные варианты предусматривают резинку, содержащую никотин в любой форме в количестве 0,5-4 мг в расчете на свободное основание никотина в каждой жевательной резинке с покрытием.

В соответствии с некоторыми вариантами изобретения никотин в любой форме входит в состав, по меньшей мере, одного слоя покрытия или, по меньшей мере, одного из слоев покрытия.

Никотин в любой форме может содержаться в количестве 0-10 мг в расчете на свободное основание в, по меньшей мере, одном из слоев покрытия. Другие варианты предусматривают наличие никотина в количестве 0,2-6 мг в, по меньшей мере, одном из слоев покрытия и, более предпочтительно, в количестве 0,5-5 мг в, по меньшей мере, одном из слоев покрытия.

Никотин в любой форме может быть распределен в ядре и/или разных слоях покрытия. Различное распределение никотина в жевательной резинке с покрытием приводит к тому, что никотин вводится субъекту разными путями. Следовательно, это может создать несколько возможностей регулировать состав жевательной резинки с покрытием в соответствии с разными потребностями разных субъектов, зависящих от желания курить или использовать табак.

Высвобождение и поглощение никотина.

Известные в настоящее время жевательные резинки с никотином обеспечивают медленное высвобождение и медленное поглощение никотина по сравнению с курением. Медленное поглощение никотина обеспечивает t_max, то есть моме