Устройство разделения на составные части сухого порошка ингалятора и ингалятор

Устройство разделения на составные части сухого порошка ингалятора и ингалятор

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к ингаляторам сухого порошка для доставки (введения) медикаментов или смеси медикаментов в дыхательные пути. Ингаляторы сухого порошка предназначены для хранения и подачи порошкообразного состава, содержащего частицы лекарства нужного размера для эффективного проникновения вглубь легких, и содержат дозирующую систему для воспроизводимой подачи пациенту требуемого количества порошка, устройство разделения для выделения частиц лекарства из порошкообразного состава и мундштук.

Уровень техники

Ингаляторы сухого порошка

Исторически ингаляторы сухого порошка подразделяются на (а) однодозовые ингаляторы, (b) ингаляторы на несколько отдельных доз и (с) многодозовые ингаляторы. В ингаляторах первого типа, отдельные дозы фасуются изготовителем в небольшие контейнеры, которые обычно представляют собой капсулы из твердого желатина. Капсулу необходимо извлечь из отдельной коробки или контейнера и вставить в камеру ингалятора. Далее, капсулу необходимо раскрыть или пробить в ней отверстия иглами или лезвиями с тем, чтобы позволить части потока вдыхаемого воздуха пройти сквозь капсулу для захвата порошка либо высыпать сквозь эти отверстия порошок из капсулы под действием центробежных сил в процессе ингаляции. После ингаляции опорожненную капсулу следует извлечь из ингалятора. Как правило, для установки и извлечения капсулы необходима разборка ингалятора, операция, которая для некоторых пациентов может оказаться трудной и обременительной. К другим недостаткам, связанным с использованием капсул из твердого желатина для порошковой ингаляции, относятся (а) плохая защита от поглощения влаги из окружающего воздуха, (b) сложности с раскрыванием или перфорации капсул после того, как они ранее подвергались воздействию крайних уровней влажности, что способствует раздроблению или образованию зазубрин, и (с) возможности вдыхания фрагментов капсулы. Более того, для ряда капсульных ингаляторов отмечалось неполное извлечение лекарства [например, Ниельсен Ниельсен, К.Ж., Сков, М., Клюг, Б., Ифверсен, М.И Бисгаард, Г. (Nielsen, K.G., Skov, М., Klug, В., Ifversen, М. and Bisgaard, H.), зависимость от расхода результатов ингаляции сухим порошком формотерола при использовании ингалятора Aerolizer(r). Eur. Resp.J. 10 (1997) 2105-2109].

В некоторых капсульных ингаляторах имеется магазин, из которого отдельные капсулы могут перемещаться в приемную камеру, в которой производится перфорация и опорожнение, как это описано в WO 92/03175. В других капсульных ингаляторах используются вращающиеся магазины с камерами для капсул, которые совмещаются с воздухопроводом для извлечения дозы (например, DE 3927170). К ним относятся ингаляторы на несколько отдельных доз, а также блистерные ингаляторы, в которых имеется запас ограниченного числа отдельных доз на диске или ленте. Блистерные ингаляторы обеспечивают лучшую защиту медикаментов от влаги, чем капсульные ингаляторы. Доступ к порошку осуществляется перфорацией оболочки или фольги блистера либо отделением оболочки из фольги. Когда вместо диска используется блистерная лента, количество доз может быть увеличено, но замена пустой ленты создает неудобства пациенту. Поэтому подобные устройства часто не подлежат повторному использованию и выбрасываются вместе с входящей в их состав дозирующей системой, включая приспособления для подачи ленты и вскрытия блистерных ячеек.

Многодозовые ингаляторы не содержат заранее расфасованных доз порошкообразного состава. Они имеют относительно большой контейнер и используют принцип дозирования, который реализуется самим пациентом. В контейнере содержится большое количество доз, которые оделяются по одной от основной массы порошка перемещением объема. Существуют различные принципы отмеривания доз, включая вращающиеся мембраны (например, ЕР 0069715) или диски (например, FR 2447725; ЕР 0424790; DE 4239402 и US 5829434), вращаемые цилиндры (например, ЕР 0166294; GB 2165159 и WO 92/09322) и вращаемые усеченные пирамиды или конусы (например, US 5437270), в каждом из которых используются полости, которые должны быть заполнены порошком из контейнера. В других многодозовых устройствах используются дозирующие поршни (например, US 258715; US 513855 и US 5840279) или дозирующие плунжеры с локальными или круговыми углублениями для переноса определенного количества порошка из контейнера в подающую камеру или воздухопровод, например, ЕР 0505321, DE 4027391 и WO 92/04928.

Воспроизводимость дозировки является главной проблемой в многодозовых ингаляторах. Порошкообразный состав должен обладать хорошими и неизменными параметрами текучести, поскольку заполнение дозирующих чашек или полостей происходит обычно под действием силы тяжести. Пациент должен точно соблюдать правила работы с ингалятором и особенно держать ингалятор в определенном положении при выполнении дозирования. Известно только несколько примеров специальных средств для обеспечения заполнения порошком, например, ЕР 0424790 (вибрационные средства) и WO 92/04928 (деталь в форме манжеты для посылки порошка в углубление в поршне). Для ингаляторов одноразового применения и ингаляторов нескольких доз с предварительно расфасованными дозами точность дозирования и повторяемость может быть гарантирована изготовителем. Напротив, в многодозовых ингаляторах, которые могут содержать значительно большее количество доз, число операций для подготовки дозы обычно ниже.

Поскольку поток вдыхаемого воздуха в многодозовых устройствах обычно проходит непосредственно сквозь дозирующую камеру и поскольку этот поток вдыхаемого воздуха не оказывает механического воздействия на массивные и жесткие дозирующие системы многодозовых ингаляторов, порошковая масса просто захватывается из камеры и существенной деагломерации (разукрупнения частиц) при извлечении дозы не происходит. В результате необходимо использование дополнительных разделяющих средств. На практике, однако, эти средства не всегда входят в состав конструкции ингалятора. В связи с использованием в многодозовых устройствах большого количества доз следует обеспечить минимальную адгезию порошка на внутренних стенках воздухопроводов и средствах деагломерации и/или обеспечить возможность регулярной очистки этих частей, не трогая оставшиеся в устройстве дозы лекарства. В некоторых многодозовых ингаляторах используются сменные контейнеры для лекарств, которые могут быть заменены после извлечения заданного количества доз (например, US 5840279). Для таких "псевдовечных" многодозовых ингаляторов со сменными контейнерами для лекарств предъявляются еще более жесткие требования по предотвращению скапливания лекарства. Приготовление порошкообразных составов (лекарственных средств).

В качестве оптимальных для ингаляции предлагались частицы лекарств различного размера, включая 1-5 мкм (WO 95/11666), 0,1-5 мкм (WO 97/03649), 0,5-7 мкм (Дэвис П.Д., Ханлон Ж.В. и Молино А.Д. (Davies P.J., Hanlon G.W. and Molyneux A.J.) Исследование зависимости оседания ингаляционных аэрозольных частиц от расхода воздуха в модифицированном "Kirk Lung". J. Pharm. Pharmac. 28 (1976) 908-911) и 2-7 мкм [Кирк В.А. (Kirk W.F.) Аэрозоли для ингаляционной терапии. Pharm. International (1986) 150-154]. Частицы крупнее 7 мкм оседают в основном во рту и горле, попав на их стенки по инерции. Большая часть частиц с размером от 0,1 до 1 мкм выдыхается обратно вследствие их низкой эффективности оседания по всем дыхательным путям [Мартонен Т.Б. и Кац И.М. (Martonen Т.В. and Katz I.М.) Картина осаждения лекарств в виде аэрозоля в легких человека: влияние параметров вентиляции. Pharm. Res. 10 (1993) 871-878]. Существуют различные способы создания частиц столь малого размера, например тонкое измельчение кристаллов большего размера в вихревой мельнице или ином оборудовании для измельчения, осаждение из (сверх)насыщенного раствора, сушка аэрозоля, либо с использованием сверхкритической подвижной фазы. Продукты, полученные различными методами, могут отличаться параметрами поверхности и вследствие этого иметь различные параметры слипания и адгезии. Параметры взаимодействия между частицами влияют на процесс разделения при ингаляции.

Высокая склонность к слипанию тонкоизмельченных частиц и малые количества (обычно от 10 до 400 мкг), в которых вводятся при ингаляции лекарства для достижения требуемого терапевтического эффекта, за исключением лекарств, применяемых для профилактики (например, хромогликат натрия) и антибиотиков (например, колистина сульфат) и используемых в количествах, измеряемых миллиграммами, сильно усложняет получение требуемой воспроизводимости при введении их пациенту. Поэтому необходимо переработать лекарство или смесь лекарств в порошкообразный состав с подходящими параметрами. В настоящее время широко используется два различных вида порошкообразных состава для ингаляторов: сферические гранулы и адгезивные смеси. Адгезивные смеси также называют упорядоченными смесями (Херси Д.А. (Hersey J.A.) Упорядоченное смешивание: новая концепция создания порошковых смесей. Powd. Technol. 11 (1975) 41-44), либо интерактивными смесями (Эгерман Г. (Egermann Н.) Упорядоченные смеси - интерактивные смеси. Powder Technol. 36 (1983) 117-118). Особыми видами адгезивных смесей являются смеси с ядрами агломерации, также называемые сверхнасыщенными упорядоченными смесями [Шмидт П.С. и Бенке К. (Schmidt P.С. and Benke К.) "Сверхнасыщенные" упорядоченные смеси на основе сорбитола. Drugs made in Germany 28 (1985) 49-55], либо смеси с центрами агломерации (РСТ/ЕР 95/02392).

В сферических гранулах тонкоизмельченные частицы лекарства, при наличии или отсутствии тонкоизмельченного наполнителя (лактозы), агломерируются (собираются в комки) и в дальнейшем округляются для образования частиц значительно большего размера сферической формы, свободно текучих гранул. Размеры этих частиц находятся в интервале приблизительно от 100 до 2000 мкм. Не используется никаких связующих веществ, но количество абсорбируемой воды регулируется для повышения слипаемости. Обычно гранулы для ингаляции довольно рыхлы и имеют очень низкую плотность в интервале от 0,28 до 0,38 г/см куб. (NL C 1008019, 1999 г.).

Адгезивные смеси относительно крупных кристаллов, обычно моногидрата альфа-лактозы, удерживают тонкоизмельченные частицы лекарства на своей поверхности. Для достижения требуемой степени однородности может быть использована стандартная технология перемешивания. Высокая однородность и приемлемые параметры текучести являются не единственными предпосылками хорошей воспроизводимости доз. Однако в процессе ингаляции частицы лекарства должны быть отделены от кристаллов носителя, прежде чем они попадут в нижнюю область дыхательных путей. Установлено, что параметры поверхности носителя играют важную роль во взаимодействии лекарства с носителем и, таким образом, степени их разделения при ингаляции.

Существует ряд причин, по которым порошкообразные составы обоих типов оказываются несовместимыми с конструкциями некоторых ингаляторов. Из-за высокой чувствительности сферических гранул к ударным воздействиям их лучше не использовать в ингаляторах с насыпным контейнером для порошка, где также отмеривание доз выполняется пациентом, отмеривающим дозы по одной. Если пациент уронит ингалятор, гранулы, обладающие высокой текучестью, могут превратиться в массу бесформенного порошка, который будет непригоден для заполнения камер отмеривания объема дозы с необходимой воспроизводимостью. С другой стороны, адгезивные смеси с низкой концентрацией лекарства желательно не использовать в комбинации с камерами для заранее отмеренных доз, имеющих значительно больший объем, чем объем порошка. Частицы лекарства могут быть перенесены с кристаллов носителя на внутренние стенки камеры, причем на стенках может остаться более 30% дозы лекарства. В результате могут быть большие потери мелких частиц в выдаваемой дозе, поскольку частицы, которые легко могут быть перенесены с частиц носителя на стенки камеры, представляют собой частицы, на которые действуют отрывающие силы в процессе ингаляции.

Материалы носителей в адгезивных смесях

В адгезивных смесях для ингаляции в качестве носителя-наполнителя наиболее широко используются кристаллы моногидрата альфа-лактозы. Интервал размеров частиц носителя может изменяться в зависимости от конкретных требований, связанных с текучестью порошка, количеством переносимого лекарства, способом очистки дозирующей камеры, отделением мелких частиц в процессе ингаляции и физиологическим воздействием попавшего в дыхательные пути носителя, и пр. Белл и др. (Белл Д.Г., Хартли П.С. и Кокс Д.С.Ж. (Bell J.H., Hartley P.S. and Cox J.S.G.) Сухие порошковые аэрозоли 1: новое устройство для порошковой ингаляции. J. Pharm.Sci. 60 (1971) 1559-1564) установили, что наилучшим размером частиц ВР-лактозы для извлечения из перфорированной капсулы из твердого желатина в ингаляторе Fisons Spinnaler является 70-100 мкм. Сильвасти и др. сообщили, что размер частиц лактозы, используемых в ингаляторе Orion Easyhaler, достаточно велик, чтобы не допустить осаждения материала в нижних отделах дыхательных путей, без точного указания размеров частиц [Сильвасти М., Сормунен Г., Лорикайнен К., Ляхельма С. и Тойванен П. (Silvasti М. Sormunen H., Laurikainen К., Lahelma S. and Toivanen P. Easyhaler®, новый многодозовый порошковый ингалятор - сопоставление с ингалятором с готовыми дозами. Drugs of Today 32 (1996) 353-363]. Поджек [Поджек Ф. (Podczeck F.) Соотношение между физическими свойствами моногидрата лактозы и аэродинамикой налипших частиц лекарства. Int. J. Pharm. 160 (1998) 119-130] более точно указал размеры крупных частиц носителя, в интервале от 50 до 200 мкм, отличающихся физиологической инертностью. Практически такие же фракции с размером от 30 до 80 мкм и, соответственно, от 30 до 90 мкм упоминаются в патенте США 5478578 и Тимсина и др. [Тимсина М.П., Мартин Ж.П., Марриот Д., Гатдертон Д. и Яннескис М. (Timsina М.Р., Martin G.P., Marriott D., Ganderton D. and Yianneskis М.) Доставка лекарства в дыхательные пути с использованием ингаляторов сухого порошка. Int. J. Pharm. 101 (1994) 1-13]. В WO 95/11666 заявляется, что лучшим размером частиц носителя для обеспечения лучшей текучести является размер в интервале от 50 до 1000 мкм, желательно менее 355 мкм (26-250 мкм), а еще лучше в интервале от 90 до 250 мкм.

Также было описано использование гранулированных материалов носителя. В заявке WO 87/05213 описывается "конгломерат", состоящий из водорастворимого носителя (например, лактозы) или смеси таких носителей и подходящего смазывающего вещества (например, стеарата магния) с размером в интервале от 30 до 150 мкм в качестве новых носителей-наполнителей для ингаляционных порошков. В ЕР 0876814 А1 описывается приготовленная на вальцовой сушилке бета-лактоза с размером в интервале от 50 до 250 мкм (в предпочтительном варианте 100-160 мкм) в качестве подходящего наполнителя для порошков для ингаляции. Лактоза этого типа имеет вид гранул, и рекомендуемая шероховатость (морщинистость) составляет 1,9-2,4. В этом же патенте отвергается возможность использования кристаллов моногидрата альфа-лактозы (с шероховатостью 1,75) и лактозы аэрозольной сушки (с шероховатостью в интервале от 2,4 до 2,8) как неподходящих носителей для ингаляционных лекарств.

Влияние свойств поверхности носителя более подробно исследовалось Поджеком (1996 г.) и Кавасима и др. (Кавасима И., Серигано Т., Хино Т., Ямамото X. и Такеучи X. (Kawashima Y., Serigano Т., Hino Т., Yamamoto H. and Takeuchi H.) Влияние морфологии поверхности лактозного носителя на свойства пранлукаста гидрата для ингаляции сухим порошком. Int. J. Pharh. 172 (1998)179-188). Поджек использовал десять различных имеющихся на рынке моногидратов альфа-лактозы для приготовления адгезивных смесей с сальметерола ксинафотом. Результаты исследования показывают, что связь между физическими свойствами частиц лактозного носителя и данными, полученными осаждением в инерционном сепараторе, сложна и простая замена материала носителя материалом другого типа или размера невозможна. Было установлено, что продукты из кристаллической альфа-лактозы, поставляемые фирмой DMV International и Borculo Whey Products (обе из Нидерландов), отличаются снижением шероховатости поверхности с уменьшением размеров частиц, в то время как продукты фирмы Meggle (Германия) демонстрируют обратную зависимость. Кавасима и др. готовил смеси пранлукаста гидрата с частицами аналогичного размера с лактозой совершенно других типов и модификаций и обнаружил, что доза, выдаваемая ингалятором Spinhaler (при 60 л/мин), возрастает с увеличением удельной площади поверхности частиц носителя, в то время как доза мелких частиц уменьшается. Они пришли к заключению, что, по-видимому, важна не абсолютная шероховатость поверхности кристаллов носителя, а, скорее, масштаб этой шероховатости (соотношение между микроскопической и макроскопической). Для гранул с так называемой шероховатостью "суперчастицы" связь между частицами лекарства и кристаллов носителя велика благодаря сцеплению. В WO 95/11666 показано, что шероховатости и трещины на поверхности частицы носителя часто встречаются в местах с высокой поверхностной энергией, где выше вероятность осаждения активных частиц и адгезия наиболее высока. Бактон (1997 г.) объясняет существенную разницу в физических свойствах поверхности частиц носителя различием как в поверхностной энергии, так и свойствах твердого тела, например присутствие аморфного материала в кристаллах носителя.

Обработка кристаллов носителя перед их смешиванием с лекарством, для улучшения их свойств как материала носителя, была описана в WO 95/11666, WO 96/23485 и WO 97/03649. Описанная в WO 95/11666 обработка включает медленное перемешивание частиц носителя, желательно в шаровой мельнице, в течение нескольких часов при низкой скорости вращения. Во время обработки такие неровности, как мелкие зерна, отрываются от поверхности носителя и закрепляются в областях с высокой энергией в трещинах, в то время как размер частиц носителя остается примерно неизменным. В WO 96/23485 описано добавление небольших количеств антиадгезионного и антифрикционного материалов, например стеарата магния, лейцина или двуокиси кремния в качестве мелких частиц в частицы носителя для заселения активных областей.

Улучшение отделения мелких фракций частиц из адгезивных смесей во время ингаляции также может быть достигнуто путем добавления частиц мелкого наполнителя (лактозы) в эти смеси. Зенг и др. установил, что добавление 1,5% частиц лактозы с промежуточным размером (диаметр, соответствующий среднему значению массы, MMD=15,9 мкм) в адгезивную смесь с сальбутамола сульфатом и частицами носителя размером 63-90 мкм повышает содержание мелких частиц лекарства из ингалятора Rotahaler при измерении в сдвоенном импинжере (расход 60 л/мин) более чем на 60% по сравнению со смесью, не содержащей мелкой фракции лактозы [Зенг К.М., Мартин Ж.П., Ти С-К. и Марриот С.(Zeng X.М., Martin G.P., Tee S-K. and Marriott С.). Влияние мелких частиц лактозы на дисперсию и разделение сальбутамола сульфата в воздушном потоке вне организма. Int. J. Pharm. 176 (1998) 99-110]. Дальнейшее увеличение до 9% по весу содержания мелкой лактозы в смесях увеличивает фракцию мелких частиц лекарства еще на 50%. В патенте США 5478578 заявляется, что ингалируемой частью активного вещества в ингаляционных порошках можно управлять в широких пределах, сохраняя при этом хорошую точность дозирования, путем комбинирования мелко измельченного активного вещества с подходящим количеством смеси нужных наполнителей. Один компонент смеси наполнителей должен иметь средний размер частиц менее 10 мкм, в то время как другие компоненты должны иметь средний диаметр более 20 мкм (обычно менее 150 мкм и желательно менее 80 мкм).

Силы взаимодействия между частицами и силы разъединения

Требуемое разделение порошка в процессе ингаляции происходит, когда разъединяющие силы превосходят силы взаимодействия между частицами. Разъединяющие силы могут создаваться различными способами и в представленных на рынке приборах включают, например, (а) инерциальные силы при ударе частиц друг о друга или о стенки ингалятора, (b) силы трения или сдвига, действующие на агломераты (собранные в комки или куски частицы), скользящие вдоль стенки ингалятора, и (с) силы рассеивания в потоках турбулентного воздуха, например сила сопротивления и подъемная сила. В ингаляторах сухого порошка, приводимых в действие силой вдоха, разъединяющие силы обычно становятся больше с повышением усилия вдоха как результат увеличения скорости воздуха. Эффективность использования имеющейся энергии на разделение или разъединение также зависит от многих других факторов, например от типа состава (гранулы или адгезивная смесь), на которые воздействуют силы, порядка величины сил взаимодействия между частицами в составе, и направления, в котором отделяющие силы действуют на скопления порошка, точнее на частицы лекарства, прикрепленные к поверхностям носителя. Поскольку невозможно управлять ориентацией частиц при ударе, могут потребоваться повторные столкновения для достижения правильного направления отделения таких частиц.

Ранее указывалось, что свойства поверхности кристаллов лактозного носителя могут оказывать решающее влияние на взаимодействие между частицами лекарства и носителя в адгезивных смесях. Эти свойства также могут влиять на отделяющие силы. Сила сопротивления и подъемная сила также малоэффективны для отделения мелких частиц лекарства от более крупных кристаллов носителя. Это особенно проявляется, когда поверхность кристаллов носителя не является гладкой (например, у дробленых частиц) и мелкие частицы могут скрываться в неровностях поверхности. Для частиц носителя с повышенной шероховатостью поверхности также и силы трения оказываются неэффективными для срезания прилипших частиц лекарства по той простой причине, что эти мелкие частицы не вступают в контакт со стенками ингалятора, вдоль которых кувыркаются, прокатываются или скользят частицы носителя. С другой стороны, силы инерции, например сила торможения при ударе, могут быть очень эффективными в направлении движения частицы до столкновения. Количество движения мелкой частицы, а значит, и эффективность отделения в этом направлении увеличивается не только с увеличением скорости воздуха, но также и с увеличением массы прилипшей частицы, которая может также представлять собой небольшое скопление мелких частиц. Таким образом, неполное разделение мелких частиц лекарства при смешивании дает преимущества этому типу отделяющей силы.

Эффективность сил торможения при отделении частиц лекарства достаточна, когда имеется свободное пространство для отделения этих частиц от кристалла носителя. Когда этому мешает стенка ингалятора, с которой столкнулась частица носителя, частица лекарства между носителем и стенкой ингалятора может оказаться прикрепленной к поверхности носителя еще сильнее, чем до столкновения. То же самое, хотя и в меньшей степени, справедливо и для частиц, прикрепленных к противоположной поверхности носителя, либо для частиц, которым препятствуют выступы на поверхностях, перпендикулярных стенке ингалятора, о которую происходит удар, поскольку увеличение силы прикрепления (прилипания) к этим стенкам носителя зависит от количества движения мелкой частицы, а не от значительно более высокого количества движения носителя. Увеличение силы прикрепления следует ожидать, когда площадь контакта между частицей лекарства и кристаллом носителя может возрасти под нагрузкой. Это, например, может быть результатом наличия вязких поверхностных слоев загрязнений лактозы. Для реализации принципов деагломерации, опирающихся на силы инерции, неоднородности поверхности носителя могут быть преимуществом, поскольку (а) они могут создавать свободное пространство для отделившихся мелких частиц и (b) в них могут скрываться более крупные скопления мелких частиц, которые не разрушаются в процессе перемешивания и обладают значительно большим количеством движения, превращающимся в отделяющую силу при ударе, чем у первичных частиц лекарства. Поскольку отделение частицы лекарства от кристалла носителя происходит только в одном направлении, а часть прилипших частиц лекарства может оказаться прикрепленной еще сильнее в результате удара, необходимы повторные удары со сравнительно высокой скоростью для получения при ингаляции приемлемой фракции мелких частиц из адгезивной смеси.

Энергия, необходимая для раздробления мягких сферических гранул при ударе, в значительной степени зависит от структуры этих гранул [Кури и Агуйяр (Кури Д.Р. и Агуйяр М.Л. (Coury J.R. and Aguiar M.L) Разрушение сухих агломератов, Powder Technol. 85 (1995) 37-45), и Боэрефьин и др. (Боэрефьин Р., Нинг З.И., Гадири М. (Boerefijn R., Ning Z. and Ghadiri M.) Размельчение непрочных лактозных агломератов для использования в ингаляции. Int. J. Pharm. 172 (1998) 199-209)]. Был предложен ряд различных теоретических способов предсказания прочности гранул и уплотненных частиц, начиная от Румпфа (Румпф, Г. (Rumpf, H.) в книге: Кнеппер В.А. (Knepper W.А.) (издатель) Аггломерация. Interscience, New York (1962) 379-418) и Ченга (Ченг Д.Ч.Х. (Cheng D.C.H.) Chem. Eng. Sci. 23 (1968) 1405-1420). В большинстве из этих способов прочность гранулы на разрыв выражается функцией средней силы взаимодействия, отнесенной к точке контакта, размеру первичных частиц в грануле и среднему координационному числу. Предположения, на которых основаны эти теоретические положения, хорошо выполняются для сильно измельченных лекарств для ингаляции, в основном состоящих из более или менее сферических частиц, которые несильно отличаются по размеру. Более того, силы взаимодействия между частицами все одного порядка величины, и разрушение гранул происходит в областях крепления между частицами.

Дальнейшие уточнения в теории могут быть сделаны в отношении силы взаимодействия на единицу площади контакта и полной площади контакта между двумя частицами. Координационное число может быть выражено пористостью порошка, которая очень велика для мягких сферических ингаляционных гранул. Согласно публикациям плотности (ρ_р), составляющие приблизительно от 0,30 до 0,40 г/см³ (NL C1008019, 1999 г.), значения пористости (ε=1-ρ_s/ρ_о) могут составлять от 0,69 до 0,77 (для истинной плотности частиц ρ_о, составляющей 1,3 г/см³). Силы взаимодействия между частицами в ингаляционных гранулах обычно относятся к силам Ван-дер-Ваальса.

Последние работы показали, что дефекты гранул могут вызвать образование зародышей трещин, вдоль которых происходит разрушение (Кури и Агуйяр, 1995 г.). Подобные дефекты существенно снижают энергию, необходимую для разрыва. Обладающие очень высокой пористостью мягкие сферические гранулы для ингаляций отличаются значительной неоднородностью, имея многочисленные дефекты, от которых может начаться распадение гранулы. Боэрефьин и др. (1998 г.) показали, что интенсивность распадения мягких сферических лактозных гранул для ингаляций пропорциональна квадрату скорости удара. Они также исследовали влияние условий хранения и размера гранул на вид разрушения и его масштаб. Они установили, что в отличие от твердых материалов более мелкие гранулы подвержены более сильным разрушениям, чем более крупные скопления (для гранул, хранящихся в эксикаторе при относительной влажности 5%). Они также заметили, что гранулы, находящиеся под воздействием 87% относительной влажности, обладают значительно более высокой устойчивостью к разрушению, чем сухие гранулы, благодаря изменению сил взаимодействия между частицами. Фракции, полученные от сухих гранул, подвергнутых ударам (от 5 до 30% массы), содержат в основном одиночные частицы и очень небольшое количество объединенных первичных частиц. Образцы, подвергнутые воздействию 87% относительной влажности, демонстрируют значительно меньшие потери фракции вследствие ударов (от 0 до 12% по массе), состоящие из мелких хлопьев с размером значительно меньшим, чем первоначальный размер гранулы. Было обнаружено, что деформация ядер сухих гранул значительно выше в результате внутреннего сдвига, чем у влажных агломератов, по характеру напоминая хрупкое разрушение.

Так же как и адгезивные смеси, разделяющие силы различных типов сильно отличаются по эффективности разрушения мягких сферических гранул. Силы сопротивления (например, в зонах турбулентности в потоке) не столь эффективны, когда гранулы уже находятся в воздухе. Но когда гранулы набиты в дозирующей камере и сквозь камеру внезапно на большой скорости пропускается воздушный поток, порошок может подвергнуться значительному разрушению и выдувается из камеры скорее в виде мелких фрагментов, нежели насыпной массы. Силы сопротивления особенно эффективны в разъединении такого порошка, когда воздушный поток может проходить сквозь очень пористую массу собственно порошка вместо крупных пор между частицами; то есть, когда гранулы объединены в один агломерат порошка. Для реализации этого принципа необходим очень быстрый рост скорости потока к своему пиковому значению. Однако это также может быть достигнуто внезапным расширением воздуха внутри массы порошка, например, путем создания сначала пониженного или повышенного давления в пористом объеме порошка в закрытой дозирующей камере по сравнению с давлением в соседней расширительной полости, с внезапным соединением дозирующей камеры с имеющей значительно больший объем соседней расширительной полостью.

Силы трения очень эффективны для деагломерации мягких сферических гранул, как было продемонстрировано для ингалятора Astra Turbuhaler [например, Штекель и Мюллер [Штекель Г. и Мюллер Б.В. (Steckel H. and Mutter B.W.) Экспериментальное исследование ингаляторов сухого порошка 1: осаждение лекарства при использовании широко распространенных устройств. Int. J. Pharm. 154 (1997) 19-29], де Воер и др. (Де Боер А.Г, Болгуис Ж.К., Гъялтема Д.И., Хейдждум П. (De Boer A.H., Bolhuis G.K., Gjaltema D. and Hagedoorn P.) Ингаляционные характеристики и их влияние в эксперименте на выдачу лекарства ингаляторами сухого порошка. Часть 3: влияние скорости повышения потока (FIR) на экспериментально измеренный выход лекарства из ингалятора Pulmicort 200 Turbuhaler. Int. J. Pharm. 153 (1997) 67-77) и де Конинг, 2001 г. (Де Конинг Д.П. (De Koning J.P.) Ингаляция сухим порошком; технические и физиологические аспекты, назначение и использование. Thesis, University of Groningen, 2001. ISBN 90-367-1393-5)]. Большая часть дозы в гранулах может быть разделена в значительно более мелкие части за короткое время прохождения по воздуховоду со спиральной вставкой, при этом внутри воздуховода выделяется фракция мелких частиц, составляющая от 40 до 60% от количества, заявленного производителем состава. Во время контакта между гранулами и стенками ингалятора силы трения, а также силы притяжения Ван-дер-Ваальса приложены непосредственной исключительно к первичным частицам вдоль периферии гранулы, которые изолируют эти силы от основной гранулы как первичные образования или небольшие скопления частиц. Недостатком этого принципа является то, что силы Ван-дер-Ваальса и, возможно, силы Кулона в значительной мере заставляют эти более мелкие образования притягиваться к стенкам ингалятора. Накопление в ингаляторе от 15 до 25% дозы является вполне обычным.

Наиболее эффективным для сферических гранул является воздействие сил инерции. Благодаря своей очень пористой и весьма анизотропной структуре гранулы могут быть легко деформированы при ударе. Эта деформация вызывает внутренний сдвиг и разрушение, приводя к разделению фрагментов, как показано Боэрефьином и др. (1998 г.). Когда гранулы в течение некоторого времени циркулируют с высокой скоростью в камере образования аэрозоля, происходят повторяющиеся столкновения между частицами и стенкой камеры либо столкновения частиц друг с другом, благодаря чему завершается распадение более крупных разделенных фрагментов.

Поскольку разделяющие силы различных типов могут иметь в случае одного и того же порошкообразного состава различную эффективность, то встречаются неудачные комбинации порошкообразного состава и принципов деагломерации. Как было показано выше, эффективность сил сопротивления и сдвига в турбулентных воздушных потоках для отделения мелких частиц лекарства от кристаллов носителя в адгезивных смесях очень невелика. Неполное разделение для составов этого типа также может быть и в воздухопроводах со спиральными вставками. С другой стороны, в таких воздухопроводах может быть получена хорошая деагломерация в случае сферических гранул, а также в циркуляционных камерах, в которых происходят неоднократные столкновения между частицами или частицами и стенками ингалятора. Однако сильное столкновение частицы со стенкой не должно приводить к значительному снижению дозы из-за прилипания частиц к этой стенке. Необходима оптимизация (а) степени разрушения гранулы и (b) накопления мелких частиц.

Наличие подобной несовместимости приводит к мысли о том, что произвольная замена порошкообразных составов при использовании данного способа деагломерация невозможна, поскольку может привести либо к недостаточному разделению, либо чрезмерно большим потерям частиц лекарства из-за адгезии. Этим существенно снижается универсальность применения ингалятора.

Деагломерация порошка в ингаляторах сухого порошка

Во многих ингаляторах сухого порошка, приводимых в действие дыханием, деагломерация порошка сопряжена с опорожнением системы дозирования. Как описано, например, в GB 1118341, DE 3016127, US 4811731, US 5113855, US 5840279 и WO 92/09322, для опорожнения камеры и подачи рассеянного порошка в дыхательные пути весь вдыхаемый, а значит, вытяжной воздушный поток или часть его направляется в отсек для дозы, где находится одна доза, либо сквозь него или мимо него.

Воздушный поток может быть турбулентным, либо обладать специальными параметрами, для рассеивания порошка с использованием сил сдвига и сопротивления, либо сил, возникающих при соударениях (например, Ховионе (Hovione), Flow Caps Information Pack, Ref. No.DY002-rev.4 (1995)), либо под действием воздушного потока контейнер для дозы начинает определенным образом двигаться (вращаться или вибрировать), чем способствует выдаче дозы и деагломерации. В US 3507277, US 3669113, US 3991761, FR 2352556, US 4353365 и US 4889144 приведены примеры конкретных конструкций используемых капсульных ингаляторов. Главным недостатком капсульных ингаляторов является то, что вращение, колебания или вибрации капсул во время ингаляции усиливает контакт между порошком и внутренними стенками капсулы, а трение порошка о стенки и воздействие сдвигающих сил часто приводит к накоплению большого количества лекарства на стенках. Блистеры, в отличие от капсул, не столь легко подвергнуть вибрации или вращению.

Было установлено, что простое пропускание вдыхаемого потока воздуха или части его через отсек для дозы либо мимо него не обеспечивает требуемой степени деагломерации порошка. Предлагались различные решения для улучшения рассеивания порошка, начиная от использования (а) узких проходов для воздуха, например, трубок Вентури, для повышения локальной скорости воздушного потока, (b) отражательных перегородок, пластин или стенок, расположенных таким образом в воздушном потоке, что об них ударяются крупные инертные агломераты, (с) воздушных каналов, в которых воздух направляется по извилистому пути, например, посредством спиральных вставок, и (а) специальных циркуляционных камер, в которых частицы двигаются по кругу и ударяются друг о друга или о стенки камеры.

Примеры узких воздушных проходов для воздушного потока с частицами были приведены в US 2587215, FR 2447725, DE 4027391 и WO 93/09832. В частности, узкие каналы по типу трубок Вентури известны из, например, US 4046146, GB 2165159, US 5161524 и US 5437270. Средства деагломерации этого типа могут обладать довольно высоким сопротивлением воздушному потоку, и общая площадь поверхности стенок ингалятора, имеющих контакт с измельченными частицами лекарства, достаточно велика, что является недостатком с точки зрения адгезии частиц на эти стенки. Более того, высокая локальная скорость воздуха в области сопла трубки Вентури может способствовать вытягиванию порошка из отсека для дозы посредством всасывания (эффект Бернулли), однако высокая скорость скорее всего не будет сопровождаться высокой турбулентностью, которая способствует дисперсии порошка, поскольку трубки Вентури были предназначены именно для снижения турбулентности потока.

К ингаляторам, в которых используются отражательные стенки, также относятся устройства с изогнутыми секциями мундштука. Препятствия в воздуховоде заставляют поток воздуха с частицами изменять направление движения. Более крупные частицы, обладающие большей инерцией, чем возду