Замещенные амидом карбоновой кислоты производные фенилмочевины и их применение в качестве лекарственных средств

Замещенные амидом карбоновой кислоты производные фенилмочевины и их применение в качестве лекарственных средств

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к замещенным карбоксамидом производным фенилмочевины, а также к их физиологически приемлемым солям и физиологически функциональным производным.

В уровне техники уже описаны производные ацилфенилмочевины подобной структуры в качестве инсектицидов (Европейский патент 0136745, Европейский патент 0167197, патент ФРГ 2926480, J. Agric. Food Chem., 47, 3116-3424 (1999)).

Задачей изобретения является получение соединений, проявляющих терапевтически пригодное, снижающее уровень сахара в крови действие.

Изобретение, следовательно, относится к соединениям формулы (I):

где

А означает фенил, нафтил, причем фенильный или нафтильный остаток вплоть до трехкратно может быть замещен с помощью F, Cl, Br, OH, CF₃, NO₂, CN, OCF₃, O-(C₁-C₆)-алкила, О-(С₂-С₆)-алкенила, О-(С₂-С₆)-алкинила, S-(С₁-С₆)-алкила, S-(С₂-С₆)-алкенила, S-(С₂-С₆)-алкинила, SO-(С₁-С₆)-алкила, SO₂-(С₁-С₆)-алкила, SO₂-NH₂, (C₁-C₆)-алкила, (С₂-С₆)-алкенила, (С₂-С₆)-алкинила, (С₃-С₇)-циклоалкила, (С₃-С₇)-циклоалкил-(С₁-С₄)-алкилена, (С₀-С₆)-алкилен-СООН, (С₀-С₆)-алкилен-СОО-(С₁-С₇)-алкила, (С₀-С₆)-алкилен-СОО-(С₂-С₇)-алкенила, CONH₂, CONH-(C₁-C₆)-алкила, CON-[(C₁-C₆)-алкил]₂, CONH-(C₃-C₆)-циклоалкила, (С₀-С₆)-алкилен-NH₂, (С₀-С₆)-алкилен-NH-(C₂-C₆)-алкила, (С₀-С₆)-алкилен-N-[(С₁-C₆)-алкил]₂, NH-CO-(C₁-C₆)-алкила, NH-CO-фенила, NH-SO₂-фенила, причем фенильное кольцо вплоть до двукратно может быть замещено с помощью F, Cl, CN, OH, (C₁-C₆)-алкила, О-(С₁-С₆)-алкила, CF₃, OCF₃, COOH, COO-(C₁-C₆)-алкила или CONH₂;

R1, R2 означают, независимо друг от друга, H, (C₁-C₆)-алкил, О-(С₁-С₆)-алкил, СО-(С₁-С₆)-алкил, СОО-(С₁-С₆)-алкил;

R3, R4, R5, R6 означают, независимо друг от друга, Н, F, Cl, Br, OH, CF₃, NO₂, CN, OCF₃, O-(C₁-C₆)-алкил, О-(С₂-С₆)-алкенил, О-(С₂-С₆)-алкинил, S-(С₁-С₆)-алкил, S-(С₂-С₆)-алкенил, S-(С₂-С₆)-алкинил, SO-(С₁-С₆)-алкил, SO₂-(С₁-С₆)-алкил, SO₂-NH₂, (C₁-C₆)-алкил, (С₂-С₆)-алкенил, (С₂-С₆)-алкинил, (С₃-С₇)-циклоалкил, (С₃-С₇)-циклоалкил-(С₁-С₄)-алкилен, СООН, СОО-(С₁-С₆)-алкил, CO-NH₂, CONH-(C₁-C₆)-алкил, CO-N-[(C₁-C₆)-алкил]₂, CO-NH-(C₃-C₇)-циклоалкил, NH₂, NH-(C₁-C₆)-алкил, N-[(C₁-C₆)-алкил]₂, NH-CO-(C₁-C₆)-алкил, NH-CO-фенил, NH-SO₂-фенил, причем фенильное кольцо вплоть до двукратно может быть замещено с помощью F, Cl, CN, OH, (C₁-C₆)-алкила, О-(С₁-С₆)-алкила, CF₃, OCF₃, COOH, COO-(C₁-C₆)-алкила или CONH₂;

R7 означает Н, (С₁-С₆)-алкил, СО-(С₁-С₆)-алкил;

R8 означает Н, (С₁-С₁₀)-алкил, причем алкил вплоть до трехкратно может быть замещен с помощью ОН, CF₃, CN, СООН, СОО-(C₁-C₆)-алкила, CO-NH₂, NH₂, NH-(C₁-C₆)-алкила, N-[(C₁-C₆)-алкил]₂, NHCO-(C₁-C₆)-алкила, NHCOO-(C₁-C₆)-алкила, NHCOO-(C₁-C₆)-алкенила, NHCOO-(C₁-C₆)-алкинила или NHCOO-(C₁-C₄)-алкилен-(С₆-С₁₀)-арила; (СН₂)_m-арил, причем m может означать 0-6 и арил означает фенил, O-фенил, СО-фенил, бензо[1,3]диоксолил, гетероциклоалкил, пиридил, индолил, пиперидинил, тетрагидронафтил, нафтил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил, бензо[1,2,5]тиадиазолил, пирролидинил, морфолинил, и причем арильный остаток одно- или многократно может быть замещен с помощью R9;

R9 означает F, Cl, Br, ОН, NO₂, CF₃, OCF₃, (C₁-C₆)-алкил, (C₁-С₆)-алкил-ОН, О-(C₁-С₆)-алкил, S-(C₁-C₆)-алкил, (C₁-C₄)-алкилфенил, СООН, СОО-(C₁-С₆)-алкил;

а также их физиологически приемлемые соли.

Предпочтительны соединения формулы (I), где

А означает фенил, причем фенильный остаток вплоть до трехкратно может быть замещен с помощью F, Cl, Br;

R1, R2 означают Н;

R3, R4, R5, R6 означают, независимо друг от друга, Н, F, Cl, Br, NO₂, О-(C₁-С₆)-алкил, (C₁-C₆)-алкил;

R7 означает Н, СН₃;

R8 означает Н, (C₁-C₁₀)-алкил, причем алкил вплоть до трехкратно может быть замещен с помощью ОН, CF₃, CN, СООН, COO-(C₁-C₆)-алкила, CO-NH₂, NH₂, NH-(C₁-С₆)-алкила, N-[(C₁-C₆)-алкил]₂, NHCO-(C₁-C₆)-алкила, NHCOO-(C₁-С₆)-алкила, NHCOO-(C₁-C₆)-алкенила, NHCOO-(C₁-С₆)-алкинила или NHCOO-(C₁-C₄)-алкилен-(С₆-С₁₀)-арила; (СН₂)_m-арил, причем m может означать 0-6 и арил означает фенил, O-фенил, СО-фенил, бензо[1,3]диоксолил, гетероциклоалкил, пиридил, индолил, пиперидинил, тетрагидронафтил, нафтил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил, бензо[1,2,5]тиадиазолил, пирролидинил, морфолинил, и причем арильный остаток одно- или многократно может быть замещен с помощью R9;

R9 означает F, Cl, Br, ОН, NO₂, CF₃, OCF₃, (C₁-С₆)-алкил, (C₁-С₆)-алкил-ОН, О-(C₁-С₆)-алкил, S-(C₁-С₆)-алкил, (C₁-C₄)-алкилфенил, СООН, СОО-(C₁-С₆)-алкил;

а также их физиологически приемлемые соли.

Особенно предпочтительны соединения формулы (I), где А означает фенил, причем фенильный остаток вплоть до трехкратно может быть замещен с помощью F, Cl, Br;

R1, R2 означают Н;

R3, R4, R5, R6 означают, независимо друг от друга, Н, F, Cl, Br, NO₂, О-(C₁-C₆)-алкил, (C₁-С₆)-алкил;

R7 означает Н, СН₃;

R8 означает (C₁-С₁₀)-алкил, причем алкил вплоть до трехкратно может быть замещен с помощью ОН, CF₃, CN, СООН, COO-(C₁-C₆)-алкила, CO-NH₂, NH₂, NH-(C₁-С₆)-алкила, N-[(C₁-С₆)-алкил]₂, NHCO-(C₁-С₆)-алкила, NHCOO-(C₁-С₆)-алкила, NHCOO-(C₁-С₆)-алкенила, NHCOO-(C₁-С₆)-алкинила или NHCOO-(C₁-C₄)-алкилен-(С₆-С₁₀)-арила;

(СН₂)_m-арил, причем m может означать 0-6 и арил означает фенил, O-фенил, СО-фенил, бензо[1,3]диоксолил, гетероциклоалкил, пиридил, индолил, пиперидинил, тетрагидронафтил, нафтил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил, бензо[1,2,5]тиадиазолил, пирролидинил, морфолинил, и причем арильный остаток одно- или многократно может быть замещен с помощью R9;

R9 означает F, Cl, Br, ОН, NO₂, CF₃, OCF₃, (C₁-С₆)-алкил, (C₁-C₆)-алкил-ОН, О-(C₁-C₆)-алкил, S-(C₁-C₆)-алкил, (C₁-C₄)-алкилфенил, СООН, СОО-(C₁-С₆)-алкил;

а также их физиологически приемлемые соли.

Изобретение относится, далее, к применению соединений формулы (I):

где

А означает фенил, нафтил, причем фенильный или нафтильный остаток вплоть до трехкратно может быть замещен с помощью F, Cl, Br, ОН, CF₃, NO₂, CN, OCF₃, О-(C₁-C₆)-алкила, О-(С₂-С₆)-алкенила, О-(С₂-С₆)-алкинила, S-(C₁-С₆)-алкила, S-(С₂-С₆)-алкенила, S-(С₂-С₆)-алкинила, SO-(C₁-С₆)-алкила, SO₂-(C₁-C₆)-алкила, SO₂-NH₂, (C₁-С₆)-алкила, (С₂-С₆)-алкенила, (С₂-С₆)-алкинила, (С₃-С₇)-циклоалкила, (С₃-С₇)-циклоалкил-(C₁-C₄)-алкилена, (С₀-С₆)-алкилен-СООН, (С₀-С₆)-алкилен-СОО-(C₁-C₇)-алкила, (С₀-С₆)-алкилен-СОО-(С₂-С₇)-алкенила, CONH₂, CONH-(C₁-С₆)-алкила, CON-[(C₁-С₆)-алкил]₂, CONH-(С₃-С₆)-циклоалкила, (С₀-С₆)-алкилен-NH₂, (С₀-С₆)-алкилен-NH-(С₂-С₆)-алкила, (С₀-С₆)-алкилен-N-[(C₁-С₆)-алкил]₂, NH-CO-(C₁-С₆)-алкила, NH-CO-фенила, NH-SO₂-фенила, причем фенильное кольцо вплоть до двукратно может быть замещено с помощью F, Cl, CN, ОН, (C₁-С₆)-алкила, О-(C₁-С₆)-алкила, CF₃, OCF₃, СООН, СОО-(С₁-С₆)-алкила или CONH₂;

R1, R2 означают, независимо друг от друга, Н, (C₁-С₆)-алкил, О-(C₁-С₆)-алкил, СО-(C₁-С₆)-алкил, СОО-(C₁-С₆)-алкил;

R3, R4, R5, R6 означают, независимо друг от друга, Н, F, Cl, Br, ОН, CF₃, NO₂, CN, OCF₃, О-(C₁-С₆)-алкил, О-(С₂-С₆)-алкенил, О-(С₂-С₆)-алкинил, S-(C₁-C₆)-алкил, S-(С₂-С₆)-алкенил, S-(С₂-С₆)-алкинил, SO-(C₁-С₆)-алкил, SO₂-(C₁-C₆)-алкил, SO₂-NH₂, (C₁-C₆)-алкил, (С₂-С₆)-алкенил, (С₂-С₆)-алкинил, (С₃-С₇)-циклоалкил, (С₃-С₇)-циклоалкил-(C₁-C₄)-алкилен, СООН, СОО-(C₁-С₆)-алкил, CO-NH₂, CONH-(C₁-С₆)-алкил, CO-N-[(С₁-С₆)-алкил]₂, CO-NH-(С₃-С₇)-циклоалкил, NH₂, NH-(C₁-С₆)-алкил, N-[(C₁-C₆)-алкил]₂, NH-CO-(C₁-С₆)-алкил, NH-CO-фенил, NH-SO₂-фенил, причем фенильное кольцо вплоть до двукратно может быть замещено с помощью F, Cl, CN, ОН, (C₁-C₆)-алкила, О-(C₁-С₆)-алкила, CF₃, OCF₃, СООН, СОО-(C₁-С₆)-алкила или CONH₂;

R7 означает Н, (C₁-С₆)-алкил, СО-(C₁-С₆)-алкил;

R8 означает Н, (C₁-С₁₀)-алкил, причем алкил вплоть до трехкратно может быть замещен с помощью ОН, CF₃, CN, СООН, СОО-(C₁-С₆)-алкила, CO-NH₂, NH₂, NH-(C₁-С₆)-алкила, N-[(C₁-С₆)-алкил]₂, NHCO-(C₁-С₆)-алкила, NHCOO-(C₁-С₆)-алкила, NHCOO-(C₁-С₆)-алкенила, NHCOO-(C₁-С₆)-алкинила или NHCOO-(C₁-C₄)-алкилен-(С₆-С₁₀)-арила;

(СН₂)_m-арил, причем m может означать 0-6 и арил означает фенил, O-фенил, СО-фенил, бензо[1,3]диоксолил, гетероциклоалкил, пиридил, индолил, пиперидинил, тетрагидронафтил, нафтил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил, бензо[1,2,5]тиадиазолил, пирролидинил, морфолинил, и причем арильный остаток одно- или многократно может быть замещен с помощью R9;

R9 означает F, Cl, Br, OH, NO₂, CF₃, OCF₃, (С₁-С₆)-алкил, (С₁-С₆)-алкил-ОН, О-(С₁-С₆)-алкил, S-(C₁-C₆)-алкил, (С₁-С₄)-алкилфенил, СООН, СОО-(С₁-С₆)-алкил;

а также их физиологически приемлемых солей для получения лекарственного средства для снижения уровня сахара в крови и лечения диабета типа II.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), в форме их рацематов, рацемических смесей и чистых энантиомеров, а также к их диастереомерам и их смесям.

Алкильные остатки в заместителях R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 и А могут быть как линейными, так и разветвленными.

Фармацевтически приемлемые соли благодаря их высокой водорастворимости по сравнению с исходными или основными соединениями особенно пригодны для применений в медицине. Эти соли должны включать фармацевтически приемлемый анион или катион. Пригодными фармацевтически приемлемыми аддитивными солями с кислотами предлагаемых согласно изобретению соединений являются соли неорганических кислот, такие как соляная кислота, бромоводородная кислота, фосфорная кислота, метафосфорная кислота, азотная кислота и серная кислота, а также органических кислот, как, например, уксусная кислота, бензолсульфокислота, бензойная кислота, лимонная кислота, этансульфокислота, фумаровая кислота, глюконовая кислота, гликолевая кислота, изетионовая кислота, молочная кислота, лактобионовая кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, метансульфокислота, янтарная кислота, п-толуолсульфокислота и винная кислота. Пригодными фармацевтически приемлемыми основными солями являются аммониевые соли, соли щелочных металлов (как натриевые и калиевые соли) и соли щелочно-земельных металлов (как магниевые и кальциевые соли).

В рамки изобретения также входят соли с фармацевтически неприемлемым анионом, как, например, трифторацетат, в качестве полезных промежуточных продуктов для получения или очистки фармацевтически приемлемых солей и/или для использования в целях нетерапевтических, например, in vitro, применений.

Используемое понятие "физиологически функциональное производное" означает любое, физиологически приемлемое производное предлагаемого согласно изобретению соединения формулы (I), как, например, сложный эфир, которое при введении млекопитающему, например, человеку, способно (прямо или косвенно) образовывать соединение формулы (I) или его активный метаболит.

К физиологически функциональным производным относят также пролекарственные формы предлагаемых согласно изобретению соединений, как, например, описывается H. Okada и др., Chem. Pharm. Bull., 42, 57-61 (1994). Такие пролекарства могут метаболизироваться in vivo до предлагаемых согласно изобретению соединений. Эти пролекарства сами могут быть активными или неактивными.

Предлагаемые согласно изобретению соединения могут также находиться в различных полиморфных формах, например, в виде аморфной и кристаллической полиморфных форм. Все полиморфные формы предлагаемых согласно изобретению соединений входят в рамки изобретения и составляют дальнейший объект изобретения. В дальнейшем все указания на "соединение (соединения) согласно формуле (I)" относятся к соединению (соединениям) формулы (I), как описано выше, а также к их солям, сольватам и физиологически функциональным производным, как описанные в настоящем контексте.

Соединение (соединения) формулы (I) можно вводить также в комбинации с другими биологически активными веществами.

Количество соединения формулы (I), необходимое для достижения желательного биологического эффекта, зависит от ряда факторов, как, например, от выбранного конкретного соединения, предусматриваемого применения, типа введения и клинического состояния пациента. В общем, суточная доза составляет от 0,3 мг до 100 мг (обычно от 3 мг до 50 мг) в сутки на килограмм массы тела, например, 3-10 мг/кг/сутки. Внутривенная доза может составлять, например, от 0,3 мг до 1,0 мг на кг, которую можно вводить в виде инфузии в количестве от 10 нг до 100 нг на килограмм в минуту. Пригодные инфузионные растворы для этих целей могут содержать, например, от 0,1 нг до 10 мг, обычно от 1 нг до 10 мг, на миллилитр биологически активного вещества. Разовые дозы могут содержать, например, от 1 мг до 10 г биологически активного вещества. Таким образом, ампулы для инъекций могут содержать, например, от 1 мг до 100 мг биологически активного вещества, а орально вводимые лекарственные формы в виде разовых доз, как, например, таблетки или капсулы, могут содержать, например, 1,0-1000 мг, обычно 10-600 мг, биологически активного вещества. Для терапии вышеуказанных состояний соединения формулы (I) можно применять в виде отдельного соединения, однако, предпочтительно они вместе с приемлемым носителем находятся в виде фармацевтической композиции. Носитель, естественно, должен быть приемлемым, т.е. совместимым с другими компонентами композиции и не являться вредным для здоровья пациента. Носителем может быть твердое вещество или жидкость или то и другое, и его предпочтительно используют вместе с соединением для получения разовой дозы, например, в виде таблетки, которая может содержать 0,05-95 масс. % биологически активного вещества. Также могут присутствовать другие фармацевтически активные вещества, включая другие соединения формулы (I). Предлагаемые согласно изобретению фармацевтические композиции можно получать согласно одному из известных фармацевтических способов, которые по существу состоят в том, что компоненты смешивают с фармакологически приемлемыми носителями и/или вспомогательными веществами.

Предлагаемые согласно изобретению фармацевтические композиции представляют собой композиции, пригодные для орального, ректального, локального, перорального (например, подъязычного) и парентерального (например, подкожного, внутримышечного, интрадермального или внутривенного) введения, хотя наиболее пригодный способ введения в каждом отдельном случае зависит от типа и тяжести излечиваемого состояния и от типа используемого в каждом случае соединения согласно формуле (I). В рамки изобретения входят также дражированные лекарственные формы и дражированные лекарственные формы пролонгированного действия. Предпочтительны резистентные к кислоте и желудочному соку лекарственные формы. Пригодные, резистентные к желудочному соку покрытия включают ацетатфталат целлюлозы, поливинилацетатфталат, гидроксипропилметилцеллюлозофталат и анионные полимеры метакриловой кислоты и метилметакрилата.

Пригодные фармацевтические соединения для орального введения могут находиться в виде отдельных единиц, как, например, капсулы, оболочки облатки, таблетки для сосания или таблетки, которые содержат, соответственно, определенное количество соединения формулы (I); в виде порошков или гранулятов; в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости; или в виде эмульсии масло-в-воде или вода-в-масле. Эти композиции, как уже указывалось, получают любым пригодным фармацевтическим способом, который включает стадию, на которой биологически активное вещество вводят в контакт с носителем (который может состоять из одного или нескольких дополнительных компонентов). В общем, композиции получают путем равномерного и гомогенного смешения биологически активного вещества с жидким и/или высокодисперсным твердым носителем, после чего продукт, если необходимо, формуют. Так, например, таблетку можно получать прессованием или формованием порошка или гранулята соединения, в случае необходимости, с одним или несколькими дополнительными компонентами. Прессованные таблетки можно получать в пригодном устройстве путем таблетирования соединения в свободнотекучей форме, как, например, порошок или гранулят, в случае необходимости, в смеси со связующим, придающим скользкость (таблеткам) веществом, инертным разбавителем и/или одним (несколькими) поверхностно-активным веществом и/или диспергатором. Формованные таблетки можно получать путем формования в пригодном устройстве порошкообразного, увлажненного с помощью инертного жидкого разбавителя соединения.

Фармацевтические композиции, пригодные для перорального (подъязычного) введения, охватывают таблетки для сосания, которые содержат соединение формулы (I) вместе с вкусовым веществом, обычно с сахарозой и гуммиарабиком или трагантом, и пастилки, которые содержат соединение в инертной основе, как желатина и глицерин или сахароза и гуммиарабик.

Пригодные фармацевтические композиции для парентерального введения охватывают предпочтительно стерильные жидкие композиции, включающие соединение формулы (I), которые предпочтительно являются изотоническими с кровью предусматриваемого реципиента. Эти композиции вводят предпочтительно внутривенно, хотя введение можно осуществлять также подкожно, внутримышечно или интрадермально в виде инъекции. Эти композиции предпочтительно можно получать тем, что соединение смешивают с водой и полученный раствор стерилизуют или придают изотоничность с кровью. Инъецируемые композиции согласно изобретению содержат, в общем, 0,1-5 масс. % активного соединения.

Пригодные фармацевтические композиции для ректального введения предпочтительно находятся в виде суппозиториев с разовой дозой. Их можно получать тем, что соединение формулы (I) смешивают с одним или несколькими обычными твердыми носителями, как, например, масло какао, и полученную смесь формуют.

Пригодные фармацевтические композиции для локального применения на коже находятся предпочтительно в виде мази, крема, лосьона, пасты, спрея, аэрозоля или масла. В качестве носителей можно применять вазелин, ланолин, полиэтиленгликоли, спирты и сочетания двух или нескольких из этих веществ. Биологически активное вещество, в общем, находится в концентрации 0,1-15 масс. % по отношению к композиции, например, 0,5-2%.

Также возможно чрескожное введение. Пригодные фармацевтические композиции для чрескожных применений могут находиться в виде отдельных пластырей, которые пригодны для долговременного тесного контакта с эпидермисом пациента. Такие пластыри содержат биологически активное вещество, в случае необходимости, в забуференном водном растворе, в растворенном и/или диспергированном виде в повышающем адгезию средстве или диспергированным в полимере. Пригодная концентрация биологически активного вещества составляет примерно 1-35%, предпочтительно примерно 3-15%. В качестве особой возможности, как описывается, например, в Pharmaceutical Research, 2 (6), 318 (1986), биологически активное вещество может высвобождаться путем электротранспорта или электрофореза.

В качестве других биологически активных веществ для комбинированных препаратов пригодны все антидиабетические средства, которые указаны в Красном Списке 2001, глава 12. Их можно комбинировать с предлагаемыми согласно изобретению соединениями формулы (I) в особенности для синергического повышения действия. Введение комбинации биологически активных веществ можно осуществлять либо путем раздельного введения биологически активных веществ пациенту, либо в форме комбинированных препаратов, где в одной фармацевтической композиции находятся несколько биологически активных веществ.

Антидиабетические средства охватывают инсулин и производные инсулина, как, например, Lantus^® или HMR 1964, GLP-1-производные, как, например, такие, которые раскрыты в заявке WO-98/08871 фирмы Novo Nordisk A/S, а также орально эффективные гипогликемические биологически активные вещества.

Орально эффективные гипогликемические биологически активные вещества предпочтительно охватывают сульфонилмочевины, бигуаниды, меглитиниды, оксадиазолидиндионы, тиазолидиндионы, ингибиторы глюкозидазы, антагонисты глюкагона, агонисты GLP-1, открыватели калиевого канала, как, например, такие, которые раскрыты в заявках WO-97/26265 и WO-99/03861 фирмы Novo Nordisk A/S, сенсибилизаторы инсулина, ингибиторы ферментов печени, которые принимают участие в стимуляции глюконеогенеза и/или гликогенолиза, модуляторы поглощения глюкозы, изменяющие жировой обмен соединения, как антигиперлипидемические и антилипидемические биологически активные вещества, уменьшающие потребление продуктов питания соединения, агонисты PPAR и PXR и биологически активные вещества, которые воздействуют на зависимый от АТФ (аденозинтрифосфорная кислота) калиевый канал бета-клеток.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с ингибитором HMGCoA-редуктазы, как симвастатин, флувастатин, правастатин, ловастатин, аторвастатин, церивастатин, розувастатин.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с ингибитором резорбции холестерина, как, например, эзетимиб, тиквесид, памаквесид.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с гамма-агонистом PPAR, как, например, росиглитазон, пиоглитазон, JTT-501, Gl 262570.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с альфа-агонистом PPAR, как, например, GW 9578, GW 7647.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации со смешанными альфа/гамма-агонистами PPAR, как, например, GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с фибратом, как, например, фенофибрат, клофибрат, безафибрат.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с ингибитором МТР, как, например, Вау 13-9952, BMS-201038, R-103757.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с ингибитором резорбции желчной кислоты, как, например, HMR 1453.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с ингибитором СЕТР, как, например, Вау 194789.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с полимерным адсорбером желчной кислоты, как, например, холестирамин, колесевелам.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с индуктором рецептора LDL, как, например, HMR 1171, HMR 1586.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с ингибитором АСАТ, как, например, авасимиб.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с антиоксидантом, как, например, ОРС-14117.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с ингибитором липопротеинлипазы, как, например, NO-1886.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с ингибитором АТФ-цитратлиазы, как, например, SB-204990.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с ингибитором скваленсинтетазы, как, например, BMS-188494.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с антагонистом липротеина(а), как, например, Cl-1027 или никотиновая кислота.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с ингибитором липазы, как, например, орлистат.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с инсулином.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с сульфонилмочевиной, как, например, толбутамид, глибенкламид, глипицид или гликлацид.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с бигуанидом, как, например, метформин.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с меглитинидом, как, например, репаглинид.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с тиазолидиндионом, как, например, троглитазон, циглитазон, пиоглитазон, росиглитазон или соединения, раскрытые в Международной заявке на патент WO-97/41097 Dr. Reddy's, Research Foundation, в особенности 5-[[4-[(3,4-дигидро-3-метил-4-оксо-2-хиназолинилметокси]фенил]метил]-2,4-тиазолидиндион.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с ингибитором a-гликозидазы, как, например, миглитол или акарбоза.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с биологически активным веществом, которое воздействует на АТФ-зависимый калиевый канал бета-клеток, как, например, толбутамид, глибенкламид, глипицид, гликлацид или репаглинид.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с более чем одним из вышеуказанных соединений, например, в комбинации с сульфонилмочевиной и метформином, сульфонилмочевиной и акарбозой, репаглинидом и метформином, инсулином и сульфонилмочевиной, инсулином и метформином, инсулином и троглитазоном, инсулином и ловастатином, и т.д.

Согласно следующему варианту осуществления, соединения формулы (I) вводят в комбинации с агонистами CART, агонистами NPY, агонистами МС4, агонистами орексина, агонистами Н3, агонистами фактора некроза опухоли, агонистами CRF, антагонистами CRF BP, агонистами урокортина, агонистами b3, агонистами MSH (меланоцитстимулирующий гормон), агонистами ССК, ингибиторами возобновления серотонина, смешанными серотонин- и норадренергическими соединениями, агонистами 5НТ, агонистами бомбезина, антагонистами галанина, гормонами роста, высвобождающими гормон роста соединениями, агонистами TRH, протеинразъединяющими 2- или 3-модуляторами, агонистами лептина, агонистами DA (бромкриптин, допрексин), ингибиторами липазы/амилазы, модуляторами PPAR, модуляторами RXR или агонистами TR-b.

Согласно варианту осуществления изобретения, другим биологически активным веществом является лептин.

Согласно варианту осуществления, другим биологически активным веществом является дексамфетамин или амфетамин.

Согласно варианту осуществления, другим биологически активным веществом является фенфлурамин или дексфенфлурамин.

Согласно еще одному варианту осуществления, другим биологически активным веществом является сибутрамин.

Согласно варианту осуществления, другим биологически активным веществом является орлистат.

Согласно варианту осуществления, другим биологически активным веществом является мазиндол или фентермин.

Согласно варианту осуществления, соединения формулы (I) вводят в комбинации с балластными веществами, предпочтительно нерастворимыми балластными веществами, как, например, Caromax^®. Комбинирование с Caromax^® можно осуществлять в одной композиции или путем раздельного введения соединений формулы (I) и Caromax^®. При этом Caromax^® также можно вводить в виде пищевых продуктов, как, например, в хлебобулочных изделиях или мюсли-батончиках.

Понятно, что любую пригодную комбинацию предлагаемых согласно изобретению соединений с одним или несколькими вышеуказанными соединениями и с любым одним или несколькими другими фармакологически активными веществами рассматривают как подпадающую под объем охраны настоящего изобретения.

Объектом изобретения, далее, является способ получения соединений общей формулы (I), отличающийся тем, что соединения формулы (I) получают тем, что следуют нижеприведенной схеме реакций:

Для этого соединения общей формулы (II):

в которых

R9, R10, R11, R12 означают, независимо друг от друга, H, F, Cl, Br, O-(PG-1), CF₃, NO₂, CN, OCF₃, O-(C₁-C₆)-алкил, О-(С₂-С₆)-алкенил, О-(С₂-С₆)-алкинил, S-(C₁-C₆)-алкил, S-(С₂-С₆)-алкенил, S-(С₂-С₆)-алкинил, SO-(C₁-C₆)-алкил, SO₂-(С₁-С₆)-алкил, SO₂-N-(PG-2)₂, (C₁-C₆)-алкил, (С₂-С₆)-алкенил, (С₂-С₆)-алкинил, (С₃-С₇)-циклоалкил, (С₃-С₇)-циклоалкил-(С₁-С₄)-алкилен, СОО-(PG-3), СОО-(С₁-С₆)-алкил, CON-(PG-2)₂, CO-NH-(C₁-C₆)-алкил, CO-N-[(C₁-C₆)-алкил]₂, CO-NH-(C₃-C₇)-циклоалкил, N-(PG-2)₂, NH-(C₁-C₆)-алкил, N-[(C₁-C₆)-алкил]₂, NH-CO-(C₁-C₆)-алкил, NH-CO-фенил, NH-SO₂-фенил, причем фенильное кольцо вплоть до двукратно может быть замещено с помощью F, Cl, CN, O-(PG-1), (C₁-C₆)-алкила, О-(С₁-С₆)-алкила, CF₃, OCF₃, COO-(PG-3), COO-(C₁-C₆)-алкила или CON-(PG-2)₂;

R2 имеет вышеуказанное значение; и

PG-1 означает общеизвестную защитную группу для спиртов, как, например, бензил, аллил, тетрагидропиранил или тетрагидрофуранил;

PG-2 означает общеизвестную защитную группу для аминогрупп, как, например, (С₁-С₆)-алкилкарбонил, (С₁-С₆)-алкоксикарбонил или (С₆-С₁₂)-арил-(С₁-С₄)-алкоксикарбонил, которая заменяет либо оба атома водорода, либо только один атом водорода в аминогруппе;

PG-3 означает общеизвестную защитную группу для (образования) сложных эфиров, как, например, (С₁-С₆)-алкил, бензил или п-метоксибензил;

вводят во взаимодействие с изоцианатами общей формулы (III):

где

A' означает фенил, нафтил, причем фенильный или нафтильный остаток вплоть до трехкратно может быть замещен с помощью F, Cl, Br, O-PG-1, CF₃, NO₂, CN, OCF₃, O-(C₁-C₆)-алкила, О-(С₂-С₆)-алкенила, О-(С₂-С₆)-алкинила, S-(С₁-С₆)-алкила, S-(С₂-С₆)-алкенила, S-(С₂-С₆)-алкинила, SO-(С₁-С₆)-алкила, SO₂-(С₁-С₆)-алкила, SO₂-N-(PG-2)₂, (C₁-C₆)-алкила, (С₂-С₆)-алкенила, (С₂-С₆)-алкинила, (С₃-С₇)-циклоалкила, (С₃-С₇)-циклоалкил-(С₁-С₄)-алкилена, (С₀-С₆)-алкилен-СОО-(PG-3), (С₀-С₆)-алкилен-СОО-(С₁-С₇)-алкила, (С₀-С₆)-алкилен-СОО-(С₂-С₇)-алкенила, CO-N-(PG-2)₂, CONH-(C₁-C₆)-алкила, CO-N-[(C₁-C₆)-алкил]₂, CONH-(C₃-C₆)-циклоалкила, (С₀-С₆)-алкилен-N-(PG-2)₂, (С₀-С₆)-алкилен-NH-(C₁-C₆)-алкила, (С₀-С₆)-алкилен-N-[(С₁-C₆)-алкил]₂, NH-CO-(C₁-C₆)-алкила, NH-CO-фенила, NH-SO₂-фенила, причем фенильное кольцо вплоть до двукратно может быть замещено с помощью F, Cl, CN, O-(PG-1), (C₁-C₆)-алкила, О-(С₁-С₆)-алкила, CF₃, OCF₃, COO-(PG-3), COO-(C₁-C₆)-алкила или CO-N-(PG-2)₂;

где PG-3, PG-2 и PG-1 имеют вышеуказанное значение;

в безводных органических растворителях, как, например, бензол, толуол или ацетонитрил, в атмосфере защитного газа, при температуре реакции от 10°С до температуры кипения используемого растворителя, получая соединения общей формулы (IV):

в которых R2, R9, R10, R11, R12 и A' имеют вышеуказанное значение;

соединения общей формулы (IV) вводят во взаимодействие с обычными в пептидном синтезе реагентами сочетания, как, например, карбодиимиды, как дициклогексилкарбодиимид (DCC) или диизопропилкарбодиимид, карбонилдиазолы, как карбонилдиимидазол, и подобные реагенты, ангидриды пропилфосфоновой кислоты, О-((циано-(этоксикарбонил)метилен)амино)-N,N,N',N'-тетраметилуронийтетрафторборат (TOTU), и многие другие, или, при образовании хлорангидрида кислоты, например, при применении тионилхлорида, вводят во взаимодействие с соединениями общей формулы (V):

где

R7 имеет вышеуказанное значение; и

R13 означает (С₁-С₁₀)-алкил, причем алкил вплоть до трехкратно может быть замещен с помощью O-(PG-1), CF₃, CN, COO-(PG-3), COO-(C₁-C₆)-алкила, CO-N-(PG-2)₂, NH-(PG-2), NH-(C₁-C₆)-алкила, N-[(C₁-C₆)-алкил]₂;

фенил, О-фенил, СО-фенил, бензо[1,3]диоксолил, гетероциклоалкил, пиридил, индолил, пиперидинил, тетрагидронафтил, нафтил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил, бензо[1,2,5]тиадиазолил, пирролидинил, морфолинил, причем циклы, соответственно, могут быть однократно или многократно замещены с помощью R14;

R14 означает F, Cl, Br, O-(PG-1), NO₂, CF₃, OCF₃, (C₁-C₆)-алкил, (С₁-С₆)-алкил-ОН, О-(С₁-С₆)-алкил, S-(C₁-C₆)-алкил, (С₁-С₄)-алкилфенил, СОО-(PG-3), COO-(C₁-C₆)-алкил;

получая соединения общей формулы (VI):

соединения общей формулы (VI), если R1 в соединениях общей формулы (I) не означает атом водорода, можно алкилировать путем введения во взаимодействие с соединениями общей формулы (VII):

R15-LG (VII),

где

LG означает общеизвестную удаляемую группу, как, например, галоген, арилсульфонилоксигруппа или алкилсульфонилоксигруппа; и

R15 означает (С₁-С₆)-алкил, О-(С₁-С₆)-алкил, СО-(С₁-С₆)-алкил, СОО-(С₁-С₆)-алкил;

при использовании основания, как, например, 1,8-диазабицикло-[5,4,0]ундец-7-ен, в органических растворителях, как, например, дихлорметан или ацетонитрил, получая соединения общей формулы (VIII):

в которых R2, R7, R9, R10, R11, R12, R13, R15 и A' имеют вышеуказанное значение;

и после известного из литературы отщепления некоторых или всех возможно имеющихся защитных групп в остатках R9, R10, R11, R12, R13, R14 и A' получают соединения общей формулы (I). Переведение соединений общей формулы (I) в их соли осуществляют путем добавления одного эквивалента соответствующей кислоты или основания в органическом растворителе, как, например, ацетонитрил или диоксан, или в воде, и путем последующего удаления растворителя.

Другая возможность получения соединений общей формулы (I), в которых R2 означает атом водорода, представлена на следующей схеме:

при этом соединения общей формулы (IX):

в которых R9, R10, R11, R12 и PG-3 имеют вышеуказанное значение, известными способами превращают в изоцианаты общей формулы (X):

как, например, путем введения во взаимодействие с оксалилхлоридом в органических растворителях, как, например, 1,2-дихлорэтан или дихлорметан, при температуре реакции от комнатной до температуры кипения растворителя;

изоцианаты общей формулы (Х) вводят во взаимодействие с амидами общей формулы (XI):