Производные 2-оксо-1-пирролидина, способ их получения и применения

Производные 2-оксо-1-пирролидина, способ их получения и применения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение касается 2-оксо-1-пирролидиновых производных, способов их получения, фармацевтических композиций, содержащих их, и их применения в качестве лекарственных средств.

ЕР 0162036 В1 раскрывает соединение (S)-α-этил-2-оксо-1-пирролидинацетамид, который имеет известное международное непатентованное название Леветирацетам.

Леветирацетам, левовращающее соединение, описано в качестве защитного агента для лечения и профилактики гипоксийного и ишемического типа заболеваний центральной нервной системы. Указанное соединение также эффективно при лечении эпилепсии, терапевтическое проявление которого, как было продемонстрировано, теряется полностью в случае его правовращающего энантиомера (R)-α-этил-2-оксо-1-пирролидинацетамида, также известного из ЕР 0165919 В1, (A.J.GOWER etal. Eur. J.Pharmacol., 222. (1992), 193-203).

Рацемический α-этил-2-оксо-1-пирролидинацетамид и его аналоги известны из Патента GB 1309692. US 3459738 раскрывает производные 2-оксо-1-пирролидинацетамида. ЕР 0645139 В1 раскрывает анксиолитическую активность Леветирацетама. РСТ/ЕРОО/1 1808 раскрывает применение Леветирацетама для методического и/или профилактического лечения биполярных заболеваний, мигрени, хронической и невропатической боли, также хорошо как и комбинация Леветирацетама с по крайней мере одним соединением, вызывающим невральное ингибирование, медицируемое GABAA рецепторами.

Неожиданно было найдено, что определенные аналоги Леветирацетама, особенно те, которые имеют дополнительное замещение в пирролидиновом кольце, демонстрируют значительно улучшенные терапевтические свойства.

В первом аспекте, изобретение соответственно обеспечивает соединение, имеющее формулу I или его фармацевтически приемлемую соль,

где X представляет собой -CA¹NR⁵R⁶ или -CA¹OR⁷ или -СА¹-R⁸ или CN-;

А¹ и А² независимо являются кислородом, серой или -NR⁹;

R¹ представляет собой водород, алкил, арил или -СН₂-R^1a, где R^1a представляет собой арил, гетероцикл, галоген, гидрокси, амино, нитро или пиано;

R², R³ и R⁴ являются одинаковыми или различными и каждый независимо представляет собой водород, галоген, гидрокси, тиол, амино, нитро, нитроокси, пиано, азидо, карбокси, амидо, сульфоновую кислоту, сульфонамид, алкил, алкенил, алкинил, сложный эфир, простой эфир, арил, гетероцикл или оксипроизводное, тиопроизводное, амин производное, ацилпроизводные, сульфонилпроизводное или сульфинилпроизводное;

R^2a, R^3a и R^4a являются одинаковыми или различными и каждый независимо представляет собой водород, галоген, алкил, алкенил, алкинил или арил;

R⁵, R⁶, R⁷ и R⁹ являются одинаковыми или различными и каждый независимо представляет собой водород, гидрокси, алкил, арил, гетероцикл или оксипроизводное; и

R⁸ представляет собой водород, гидрокси, тиол, галоген, алкил, арил, гетероцикл или тиопроизводные;

при условии, что по крайней мере один из таких как R², R³, R⁴, R^2a, R^3a и R^4a отличен от водорода; и что когда соединение представляет собой смесь всех возможных изомеров, Х представляет собой CONR⁵R⁶, А² является кислородом и R¹ представляет собой водород, метил, этил или пропил, тогда замещение на пирролидиновом кольце отлично от моно-, ди- или триметила или моноэтила; и что когда R¹, R², R⁴, R^2a, R^3a и R^4a каждый является водородом, А² является кислородом и Х представляет собой CONR⁵R⁶, тогда R³ отличен от карбокси, сложного эфира, амидо, замещенного оксопирролидина, гидрокси, оксипроизводного, амино, аминопроизводных, метила, нафтила, фенила необязательно замещенного оксипроизводными или в пара положении атомом галогена.

В определениях, приведенных ниже, если другое не отмечено, R¹¹ и R¹² являются одинаковыми или различными и каждый независимо представляет собой амидо, алкил, алкенил, алкинил, ацил, сложный эфир, простой эфир, арил, аралкил, гетероцикл или оксипроизводное, тиопроизводное, ацилпроизводное, аминопроизводное, сульфонилпроизводное или сульфинилпроизводное, каждый необязательно замещен любой пригодной группой, включая, но не ограничивая, одним или более остатками, выбранными из низшего алкила или других групп, описанных ниже в качестве заместителей для алкила.

Термин «оксипроизводное» определен, как включающий -O-R¹¹ группы, где R¹¹ определен выше, за исключением "оксипроизводное". Неограничивающие примеры представляют собой алкокси, алкенилокси, алкинилокси, ацилокси, оксисложный эфир, оксиамидо, алкилсульфонилокси, алкилсульфинилокси, арилсульфонилокси, арилсульфинилокси, арилокси, аралкокси или гетероциклоокси, такие как пентилокси, аллилокси, метокси, этокси, фенокси, бензилокси, 2-нафтилокси, 2-пиридилокси, метилендиокси, карбонат.

Термин «тиопроизводное» определен, как включающий -S-R¹¹ группы, где R¹¹ определен выше, за исключением "тиопроизводное". Неограничивающие примеры представляют собой алкилтио, алкенилтио, алкинилтио и арилтио.

Термин «аминопроизводноое» определен, как включающий -NHR¹¹ или - NHR¹¹R¹² группы, где R¹¹ и R¹² определены выше. Неограничивающие примеры представляют собой моно- или ди-алкил-, алкенил-, алкинил- и ариламино или смешанный амино.

Термин "ацилпроизводное» представляет собой радикал, полученный из карбоновой кислоты и, таким образом он определен, как включающий группы формулы R¹¹-CO-, где R¹¹ определен выше и он может также быть водородом. Неограничивающие примеры представляют собой формил, ацетил, пропинил, изобутирил, валерил, лауроил, гептандиоил, циклогексанкарбонил, кротонил, фумароил, акрилоил, бензоил, нафтоил, фуроил, никотиноил, 4-карбоксибутаноил, оксалил, этоксалил, цистеинил, оксамоил.

Термин "сульфонилпроизводное» определен, как включающий группу формулы -SO₂-R¹¹, где R¹¹ определен выше, за исключением "сульфонилпроизводное". Неограничивающие примеры представляют собой алкилсульфонил, алкенилсульфонил, алкинилсульфонил и арилсульфонил.

Термин "сульфинилпроизводное» определен, как включающий группу формулы -SO-R¹¹, где R¹¹ определен выше, за исключением "сульфинилпроизводное". Неограничивающие примеры представляют собой алкилсульфинил, алкенилсульфинил, алкинилсульфинил и арилсульфинил.

Термин "алкил" определен, как включающий насыщенные, одновалентные углеводородные радикалы, имеющие линейные, разветвленные или циклические остатки или их комбинациии, содержащие 1-20 атомов углерода, предпочтительно 1-6 атомов углерода для нециклического алкила и 3-6 атомов углерода для циклоалкила (в этих двух предпочтительных случаях, если другое не определено, "низший алкил"). Алкильные остатки могут быть необязательно замещены от 1 до 5 заместителями независимо выбранными из группы, включающей галоген, гидрокси, тиол, амино, нитро, циано, тиоцианато, ацил, ацилокси, сульфонилпроизводное, сульфинилпроизводное, алкиламино, карбокси, сложный эфир, простой эфир, амидо, азидо, циклоалкил, сульфоновую кислоту, сульфонамид, тиопроизводное, оксисложный эфир, оксиамидо, гетероцикл, винил, С1-5-алкокси, С6-10-арилокси и С6-10-арил.

Предпочтительными алкильными группами являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изо или трет-бутил, и 2,2,2-триметилэтил, каждый необязательно замещенный по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, включающей галоген, гидрокси, тиол, амино, нитро и циано, такой как трифторметил, трихлорметил, 2,2,2-трихлорэтил, 1,1-диметил-2,2-дибромэтил, 1,1-диметил-2,2,2-трихлорэтил.

Термин "алкенил" определен, как включающий оба разветвленные и неразветвленные, ненасыщенные углеводородные радикалы, имеющие по крайней мере одну двойную связь, такие как этенил (=винил), 1-метил-1-этенил, 2,2-диметил-1-этенил, "1-пропенил, 2-пропенил (=аллил), 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 4-пентенил, 1-метил-4-пентенил, 3-метил-1-пентенил, 1-гексенил, 2-гексенил, и тому подобное и которые могут быть необязательно замещены по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, включающей галоген, гидрокси, тиол, амино, нитро, пиано, арил и гетероцикл, такой как моно- и дигалогенвинил, где галоген представляет собой фтор, хлор или бром,

Термин "алкинил" определен, как включающий одновалентный разветвленный или неразветвленный углеводородный радикал, содержащий по крайней мере одну углерод-углеродную тройную связь, например этинил, 2-пропинил (=пропаргил), и тому подобное, и которые могут быть необязательно замещены по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, включающей галоген, гидрокси, тиол, амино, нитро, циано, арил и гетероцикл, такие как галогенэтинил.

Если присутствуют, в качестве мостиковых групп, алкил, алкенил и алкинил, то они представляют собой линейные- или разветвленные цепочки, С1-12, предпочтительно C1-4-алкилен или С2-12-, предпочтительно С2-4-алкенилен или - алкиниленовые остатки соответственно.

Группы, в которых разветвленные производные обычно определены префиксом, таким как «н», "втор.", "изо" и тому подобное (например, "н-пропил", "втор.-бутил") находятся в н-форме, если другое не отмечено.

Термин "арил" определен, как включающий органический радикал, полученный из ароматического углеводорода, содержащего 1-3 кольца и, содержащего 6-30 атомов углерода, путем удаления одного водорода, такой как фенил и нафтил, каждый необязательно замещенный от 1 до 5 заместителями независимо выбранными из галогена, гидрокси, тиола, амино, нитро, циано, ацила, ацилокси, сульфонила, сульфинила, алкиламино, карбокси, сложного эфира, простого эфира, амидо, азидо, сульфоновой кислоты, сульфонамида, алкилсульфонила, алкилсульфинила, алкилтио, оксисложного эфира, оксиамидо, арила, С1-6-алкокси, С6-10-арилокси, С1-6-алкила, С1-6-галогеналкила. Арильные радикалы предпочтительно являются моноциклическими, содержащими 6-10 атомов углерода. Предпочтительными арильными группами являются фенил и нафтил, каждый необязательно замещенный 1 до 5 заместителями независимо выбранными из галогена, нитро, амино, азидо, С1-6-алкокси, C1-6-алкилтио, C1-6-алкила, С1-6-галогеналкила и фенила. Термин "галоген" включает атом Cl, Br, F, I.

Термин "гидрокси" представляет собой группу формулы - ОН.

Термин "тиол" представляет собой группу формулы - SH.

Термин "пиано" представляет собой группу формулы - CN.

Термин "нитро" представляет собой группу формулы -NO₂.

Термин "нитроокси" представляет собой группу формулы -ONO₂-

Термин "амино" представляет собой группу формулы -NH₂-.

Термин "азидо" представляет собой группу формулы -N₃.

Термин "карбокси" представляет собой группу формулы -СООН.

Термин "сульфоновая кислота" представляет собой группу формулы -SO₃Н.

Термин "сульфонамид" представляет собой группу формулы -SO₂NH₂-

Термин «сложный эфир» определен, как включающий группу формулы -COO-R¹¹, где R¹¹ определен выше, за исключением оксипроизводного, тиопроизводного или аминопроизводного.

Термин «простой эфир» определен, как включающий группу, выбранную из С1-50-линейного или разветвленного алкила, или С2-50-линейного или разветвленного алкенила или алкинильных групп или комбинации указанных групп, прерывающихся одним или более атомами кислорода.

Термин "амидо» определен, как включающий группу формулы -CONH₂ или -CONHR¹¹ или -CONR¹¹R¹², где R¹¹ и R¹² определены выше.

Термин "гетероцикл" определен, как включающий ароматический или неароматический циклический алкильный, алкенильный, или алкинильный остаток как определенный выше, имеющий по крайней мере один О, S и/или N атом, прерывающий карбоциклическую кольцевую структуру и необязательно, один атом углерода карбоциклической кольцевой структуры может быть замещен карбонилом. Неограничивающие примеры ароматических гетероциклов представляют собой пиридил, фурил, пирролил, тиенил, изотиазолил, имидазолил, бензимидазолил, тетразолил, хиназолинил, хинолизинил, нафтиридинил, пирадазинил, пиримидинил, пиразинил, хинолил, изохинолил, изобензофуранил, бензотиенил, пиразолил, индолил, индолизинил, пуринил, изоиндолил, карбазолил, тиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, тиено(2,3-b)фуранил, фуропиранил, бензофуранил, бензоксепинил, изооксазолил, оксазолил, тиантренил, бензотиазолил или бензоксазолил, циннолинил, фталазинил, хиноксалинил, фенантридинил, акридинил, перимидинил, фенантролинил, фенотиазинил, фуразанил, изохроманил, индолинил, ксантенил, гипоксантинил, птеридинил, 5-азацитидинил, 5-азаурацилил, триазолопиридинил, имидазолопиридинил, пирролопиримидинил, и пиразолопиримидинил необязательно замещенные алкилом или как описано выше, для алкильных групп. Неограничивающие примеры неароматических гетероциклов представлюет собой тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пиперидинил, пиперидинил, пиперазинил, имидазолидинил, морфолино, морфолинил, 1-оксаспиро(4.5)дек-2-ил, пирролидинил, 2-оксопирролидинил, остатки сахара (например глюкозы, пентозы, гексозы, рибозы, фруктозы, которые могут также быть замещены) или те же группы, которые могут необязательно быть замещены любой пригодной группой, включая, но не ограничивая одним или более остатков, выбранных из низшего алкила, или других групп как описано выше для алкильных групп. Термин "гетероцикл" также включает бициклические, трициклические и тетрациклические спирогруппы, в которых любое из приведенных выше гетероциклических колец сконденсировано с одним или более колец независимо выбранных из арильного кольца, циклогексанового кольца, циклогексенового кольца, циклопентанового кольца, циклопентенового кольца или другого моноциклического гетероциклического кольца или в том случае, если моноциклическая гетероциклическая группа связана мостиком, то такие как алкиленовая группа, такая как хинуклидинил, 7-азабицикло(2.2.1)гептанил, 7-оксабицикло(2.2.1)гептанил, 8-азабицикло(3.2.1)октанил.

Должно быть понятно, что в приведенных выше определениях, когда заместитель, такой как R², R³, R⁴, R^2a, R^3a, R^4a, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ присоединен к остальной части молекуле через гетероатом или карбонил, линейную- или разветвленную цепь, С 1-12-, предпочтительно C1-4-алкилен или С2-12, предпочтительно С2-4-алкенилен или - алкиниленовый мостик может необязательно быть вставлен между гетероатом или карбонилом и местом присоединения остальной части молекулы.

Предпочтительными примерами Х являются -COOR⁷ или-CONR⁵R⁶, где R⁵, R⁶ и R⁷ представляют собой предпочтительно водород, С1-4-алкил, фенил или алкилфенил.

Предпочтительно Х представляет собой карбокси или - CONR⁵R⁶, где R⁵ и R⁶ представляюет собой предпочтительно водород, С1-4-алкил, фенил или алкилфенил, особенно -CONH₂.

Предпочтительно А¹ и А² каждый является кислородом.

Предпочтительно R¹ представляют собой водород, алкил, особенно С1-12 алкил, в частности, низший алкил или арил, особенно фенил.

Примеры предпочтительных R¹ групп являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изо- или трет-бутил, 2,2,2-триметилэтил, каждый необязательно присоединенный через метиленовый мостик или те же группы, замещенные по крайней мере одним атомом галогена, такие как трифторметил, трихлорметил, 2,2,2-трихлорэтил, 1,1-диметил-2,2-дибромэтил, 1,1-диметил-2,2,2-три хлорэтил.

R¹, как этил, особенно предпочтителен.

Предпочтительно R² и R^2a независимо представляют собой водород, галоген или алкил, особенно низший алкил.

Примеры предпочтительных R² и R^2a групп независимо представляют собой водород, галоген или метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изо или трет-бутил, 2,2,2-триметилэтил или те же группы, замещенные по крайней мере одним атомом галогена, такие как трифторметил, трихлорметил, 2,2,2-трихлорэтил, 1,1-диметил-2,2-дибромэтил, 1,1-диметил-2,2,2-трихлорэтил.

Особенно по крайней мере один и наиболее предпочтительно оба R² и R^2a представляют собой водород.

Предпочтительно R^3a, R⁴ и R^4a независимо включает водород, алкил, особенно метил или этил или арил, особенно фенил, или аралкил, особенно бензил.

Примеры предпочтительных R^3a, R⁴ и R^4a групп независимо включают водород, галоген или метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изо или трет-бутил, 2,2,2-триметилэтил или те же группы, замещенные по крайней мере одним атомом галогена, такие как трифторметил, трихлорметил, 2,2,2-трихлорэтил, 1,1-диметил-2,2-дибромэтил, 1,1-диметил-2,2,2-трихлорэтил.

Особенно по крайней мере один и наиболее предпочтительно оба R⁴ и R^4a представляют собой водород.

R^3a представляет собой, в частности, водород или алкил, особенно низший алкил и наиболее предпочтительно водород.

Предпочтительно R³ представляет собой водород, С1-12-алкил, особенно С1-6-алкил, каждый необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из гидрокси, галогена, циано, тиопианато или алкокси и присоединенный к кольцу, либо непосредственно, либо через тио, сульфинильную, сульфонильную, карбонильную или оксикарбонильную группу и необязательно, С1-4-алкиленовый мостик, в частности, метиленовый; С2-6-алкенил или -алкинил, особенно С2-3-алкенил или -алкинил каждый необязательно замещенный одним или более галогенами; азидо; циано; амидо; карбокси; триазолилом, тетразолилом, пирролидинилом, пиридилом, 1-оксидопиридилом, тиоморфолинилом, бензодиоксолилом, фурилом, оксазолилом, пиримидинилом, пирролилом, тиадиазолилом, тиазолилом, тиенилом или пиперазинилом каждый необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена, C1-6-алкила и фенила и присоединенными к кольцу, либо непосредственно, либо через карбонильную группу или а С1-4-алкиленовый мостик, в частности, метиленовый; нафтил; или фенил, фенилалкил или фенилалкенил, каждый необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена, C1-6-алкила, С1-6 галогеналкила, С1-6-алкокси, C1-6-алкилтио, амино, азидо, фенила и нитро и каждый присоединенный к кольцу, либо непосредственно, либо через окси, сульфонильную, сульфонилокси, карбонильную или карбонилокси группу и необязательно дополнительно С1-4-алкиленовый мостик, в частности, метиленовый.

Также, предпочтительно, R³ представляет собой C1-6-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителем, выбранным из галогена, тиоцианато, азидо, алкокси, алкилтио, фенилсульфонила; нитроокси; С2-3-алкенил или -алкинил, каждый необязательно замещенный одним или более галогенами или ацетилом; тетразолил, пиридил, фурил, пирролил, тиазолил или тиенил; или фенил или фенилалкил каждый необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена, C1-6-алкила, С1-6 галогеналкила, С1-6-алкокси, амино, азидо, фенила и нитро и каждый присоединенный к кольцу, либо непосредственно, либо через сульфонилокси и необязательно дополнительно С1-4-алкиленовый мостик, в частности метиленовый.

Другие примеры предпочтительных R³ группы включают водород, галоген или метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изо или трет-бутил, 2,2,2-триметилэтил или те же группы, замещенные по крайней мере одним атомом галогена, такие как трифторметил, трихлорметил, 2,2,2-трихлорэтил, 1,1-диметил-2,2-дибромэтил, 1,1-диметил-2,2,2-трихлорэтил.

R³ представляет собой особенно C1-4-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена, тиоцианато или азидо; С2-5-алкенил или -алкинила, каждый необязательно замещенный одним или более галогенами; тиенил; или фенил необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена, C1-6-алкила, С1-6 галогеналкила или азидо.

Дополнительные примеры предпочтительных R³ групп представляют собой С1-6 алкил и С2-6 галогеналкенил.

Предпочтительно R⁵ и R⁶ независимо представляют собой водород, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изо или трет-бутил, 2,2,2-триметилэтил, особенно водород или метил. Особенно по крайней мере один и наиболее предпочтительно оба R⁵ и R⁶ представляют собой водород.

Предпочтительно R⁷ представляет собой водород, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изо или трет-бутил, 2,2,2-триметилэтил, метокси, этокси, фенил, бензил или те же группы, замещенные по крайней мере одним атомом галогена, такие как трифторметил, хлорфенил.

Предпочтительно R⁷ представляет собой водород, метил или этил, особенно водород.

Предпочтительно R⁸ представляют собой водород, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изо или трет-бутил, 2,2,2-триметилэтил, фенил, бензил или те же группы, замещенные по крайней мере одним атомом галогена, такие как трифторметил, хлорбензил.

Предпочтительно R⁸ представляет собой водород или метил.

Комбинации одного или более указанных предпочтительных групп соединений особенно предпочтительны.

В особенности, группа соединений формулы I (Соединения 1 А) содержит те, в которых

А2 представляет собой кислород;

Х представляет собой -CONR⁵R⁶ или -COOR⁷ или -CO-R⁸ или CN;

R¹ представляет собой водород или алкил, арил, галоген, гидрокси, амино, нитро, циано;

R², R³, R⁴, являются одинаковыми или различными и каждый независимо представляет собой водород или галоген, гидрокси, амино, нитро, пиано, ацил, ацилокси, сульфонилпроизводное, сульфинилпроизводное, аминопроизводное, карбокси, сложный эфир, простой эфир, амидо, сульфоновую кислоту, сульфонамид, алкоксикарбонил, тиопроизводное, алкил, алкокси, оксисложный эфир, оксиамидо, арил, оксипроизводное, гетероцикл, винил и R³ может дополнительно представлять собой С2-5 алкенил, С2-5 алкинил или азидо, каждый необязательно замещенный одним или более галогеном, циано, тиоциано, азидо, циклопропилом, ацилом и/или фенилом; или фенилсульфонилокси, где любая фенильная часть может быть замещенной от одного или более галогеном, алкилом, галогеналкилом, алкокси, нитро, амино, и/или фенилом; наиболее предпочтительно метил, этил, пропил, изопропил, бутил или изобутил,

R^2a, R^3a и R^4a представляют собой водород;

R⁵, R⁶, R⁷ являются одинаковыми или различными и каждый независимо представляет собой водород, гидрокси, алкил, арил, гетероцикл или оксипроизводное; и

R⁸ представляет собой водород, гидрокси, тиол, галоген, алкил, арил, гетероцикл, алкилтио или тиопроизводное.

Среди этих соединений 1А, R¹ предпочтительно подставляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, или изобутил; наиболее предпочтительно метил, этил или н-пропил.

R² и R⁴ предпочтительно представляют собой независимо водород или галоген или метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил; и, наиболее предпочтительно, каждый является водородом.

R³ представляет собой предпочтительно С1-5 алкил, С2-5 алкенил, С2-С5 алкинил, циклопропил, азидо, каждый необязательно замещенный одним или более галогеном, циано, тиоциано, азидо, алкилтио, циклопропилом, ацилом и/или фенилом; фенил; фенилсульфонил; фенилсульфонилокси, тетразол, тиазол, тиенил, фурил, пиррол, пиридин, где любая фенильная часть может быть замещенной от одного или более галогеном, алкилом, галогеналкилом, алкокси, нитро, амино; и/или фенилом; наиболее предпочтительно метил, этил, пропил, изопропил, бутил, или изобутил.

Х представляет собой предпочтительно -СООН или -СООМе или -COOEt или -CONH₂; наиболее предпочтительно -CONH₂.

Кроме того, в особенности группа соединений формулы I (Соединения IB) включает те, в которых:

Х представляет собой -CA¹NH₂, -СА¹NHCH₃ или -СА¹N(СН₃)₂;

R¹ представляет собой алкил или фенил;

R³ представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циано, изотиоцианато, сложный эфир, карбоксил, амидо, арил, гетероцикл; или

R³ представляет собой СН₂R¹⁰, где R¹⁰ представляют собой водород, циклоалкил, оксисложный эфир, оксиалкилсульфонил, оксиарилсульфонил, аминоалкилсульфонил, аминоарилсульфонил, нитроокси, циано, изотиоцианато, азидо, алкилтио, арилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, гетероцикл, арилокси, алкокси или трифторэтил;

R^3a представляет собой водород, алкил или арил (особенно при условии, что когда R^3a представляет собой водород, R³ отличен от метила);

или R³R^3a образуют циклоалкил;

и R², R^2a, R⁴ и R^4a каждый является водородом.

Среди соединений формулы I,

R¹ предпочтительно представляет собой алкил, особенно С1-12-, более предпочтительно, С1-6-алкил и наиболее предпочтительно этил;

R², R^2a, R^3а и R^4a представляют собой предпочтительно водород;

R³ предпочтительно выбрают из водорода; C1-12-алкила, особенно С1-6-алкила, каждый необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из гидрокси, галогена, циано, тиоцианато или алкокси и присоединенными к кольцу, либо непосредственно, либо через тио, сульфинильную, сульфонильную, карбонильную или оксикарбонильную группу и необязательно дополнительно С1-4-алкиленовый мостик, в частности метиленовый; С2-6-алкенил или -алкинил, особенно С2-3-алкенил или - алкинил, каждый необязательно замещенный одним или более галогеномами;

азидо; циано; амидо; карбокси; триазолилом, тетразолилом, пирролидинилом, пиридилом, 1-оксидопиридилом, тиоморфолинилом, бензодиоксолилом, фурилом, оксазолилом, пиримидинилом, пирролилом, тиадиазолилом, тиазолилом, тиенилом или пиперазинилом, каждый необязательно замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, C1-6-алкила и фенила, и присоединенных к кольцу, либо непосредственно, либо через карбонильную группу или С1-4-алкиленовый мостик, в частности метиленовый; нафтил; или фенил, фенилалкил или фенилалкенил, каждый необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена, C1-6-алкила, С1-6 галогеналкила, С1-6-алкокси, С1-6-алкилтио, амино, азидо, фенила и нитро и каждый присоединенный к кольцу, либо непосредственно, либо через окси, сульфонил, сульфонилокси, карбонил или карбонилокси группу и необязательно дополнительно С1-4-алкиленовый мостик, в частности метиленовый;

R^3a предпочтительно представляет собой водород или С1-4-алкил;

R⁴ и R^4a предпочтительно, независимо представляют собой водород, С1-4-алкил, фенил или бензил.

Другая группа соединений формулы I (соединения 1C) включают те из них в рацемической форме, в которых когда Х представляет собой -CONR⁵R⁶ и R¹ представляет собой водород, метил, этил или пропил, тогда замещение на пирролидиновом кольце отлично от моно-, ди- или триметила или моноэтила.

Еще одна группа соединений формулы I (соединения ID) включают те из них в рацемической форме, в которых когда Х представляет собой -CONR⁵R⁶ и R¹ представляет собой водород или С1-6-алкил, С2-6-алкенил или - алкинил или циклоалкил, каждый незамещенный, тогда замещение в кольце отлично от алкила, алкенила или алкинила, каждого незамещенного.

Следующая характерная группа соединений формулы I (соединения IE) содержит те, в которых

Х представляет собой -CA¹NH₂;

R¹ представляет собой Н;

R³ представляет собой азидометил, иодометил, этил необязательно замещенные 1 до 5 атомами галогена, н-пропил, необязательно замещенный 1 до 5 атомами галогена, винил, необязательно замещенный одним или двумя метилами, и/или от 1 до 3 атомов галогена, ацетилен, необязательно замещенный С1-4-алкилом, фенилом или галогеном;

R^3a представляет собой водород или галоген, предпочтительно фтор;

и R², - R^2a, R⁴ и R^4a каждый является водородом;

и их рацематы или их энантиомерно обогащенную форму, предпочтительно чистые энантиомеры.

Еще одна характерная группа соединений формулы I (соединения IF) содержит те, в которых

Х представляет собой -СА¹NH₂;

R¹ представляет собой Н;

R³ представляет собой C1-6-алкил, С2-6-алкенил или С2-6-алкинил, необязательно замещенный азидо, оксинитро, от 1 до 6 атомами галогена;

R^3a представляет собой водород или галоген, предпочтительно фтор;

и R², R^2a, R⁴ и R^4a каждый является водородом;

и их рацематы или их энантиомерно обогащенную форму образуют, предпочтительно чистые энантиомеры.

В перечисленных выше границах изобретения, когда атом углерода, к которому R¹ присоедин является ассиметричным, предпочтительно соединение находится в "S" - конфигурации.

"фармацевтически приемлемые соли" согласно изобретению включают терапевтически активные, нетоксичные формы с основанием и кислотой соединений формулы I, способных образовывать такие формы.

Форма кислотно-аддитивной соли соединения формулы I, которое существует в свободной форме, в виде основания, может быть получена обработкой свободного основания, подходящей кислотой, такой как неорганическая кислота, например, гидрогалогеновой, такой как гидрохлорная или гидробромная, серной, азотной, фосфорной и тому подобное; или органической кислотой, такой как, например, уксусная, гидроксиуксусная, пропановая, молочная, пировиноградная, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламиновая, салициловая, п-аминосалициловая, пальмоиновая и им подобные.

Соединения формулы I, содержащие кислотные протоны, могут быть превращены в их терапевтически активные, нетоксичные основные аддитивные солевые формы, например, соли с металлом или амином, обработкой подходящим органическим и неорганическим основаниями. Подходящие основные солевые формы включают, например, аммониевые соли, соли щелочного и щелочноземельного металла, например, соли лития, натрия, калия, магния, кальция и им подобные, соли с органическими основаниями, например, соли N-метил-D-глюкамина, гидрабамина, и соли с аминокислотами, такими, как, например, аргинин, лизин и им подобные.

Наоборот, указанные солевые формы могут быть превращены в свободные формы обработкой подходящим основанием или кислотой.

Соединения формулы I и их соли могут находиться в виде сольвата, что включено в объем настоящего изобретения. Такие сольваты включают, например, гидраты, алкоголяты и им подобные.

Многие соединения формулы I и некоторые их промежуточные соединения имеют по крайней мере один стереогенный центр в их структуре. Этот стереогенный центр может находиться в R- или S-конфигурации, указанное R- и S-обозначение используется в соответствии с правилами, описанными в Pure Appl. Chem., 45 (1976) 11-30.

Изобретение также относится ко всем стереоизомерным формам, таким, как энантиомерные и диастереоизомерные формы соединений формулы I или их смесям (включая все возможные смеси стереоизомеров).

Более того, определенные соединения формулы I, которые содержат алкенильные группы, могут существовать в виде Z (zusammen) или Е (entgegen) изомеров. В каждом случае изобретение включает как смесь, так и отдельные индивидуальные изомеры.

Составные заместители пирролидонового кольца могут также находиться в cis или trans положениях друг к другу относительно плоскости пирролидонового кольца.

Некоторые соединения формулы I могут также существовать в таутомерных формах. Такие формы, хотя и не подробно описаны в указанной выше формуле, подразумевается, включены в объем настоящего изобретения.

С точки зрения настоящего изобретения относительно соединения или соединений следует включать это соединение в любых его возможных изомерных формах и их смесях, если отдельная изомерная форма не указана особо.

Изобретение также включает в свой объем пролекарственные формы соединений формулы I и их различные подразделы и подгруппы.

Термин "пролекарство" как здесь используется включает формы соединения, которые легко трансформируются in vivo в родственное соединение по изобретению, например, при гидролизе в крови. Пролекарствами являются соединения, переносимые группы которых удаляются биотрансформацией до проявления их фармакологического действия. Такие группы включают группы, которые легко отщепляются in vivo от соединения их несущего, и соединение после отщепления остается или становится фармакологически активным. Метаболически отщепляемые группы составляют класс групп, хорошо известных специалисту данного уровня техники. Они включают, но не ограничиваются ими, такие группы, как алканоил (т.е. ацетил, пропионил, бутирил и им подобные), незамещенный и замещенный карбоциклический ароил (такой, как бензоил, замещенный бензоил и 1- и 2-нафтоил), алкоксикарбонил (такой, как этоксикарбонил), триалкилсилил (такой, как триметил- и триэтилсилил), моноэфиры, образованные с дикарбоновыми кислотами (такие, как сукцинил), фосфат, сульфат, сульфонат, сульфонил, сульфинил и им подобные. Соединения, несущие метаболически отщепляемые группы, имеют то преимущество, что они могут проявлять улучшенную биодоступностъ в результате повышенной растворимости и/или скорости абсорбции, придаваемыми родственному соединению благодаря наличию метаболически отщепляемой группы. Т.Higuchi и V.Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery System", Vol.14 of the A.C.S. Symposium Series; "Bioreversible Carriers in Drug Design", ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.

Соединения формулы I no изобретению могут быть получены аналогично стандартным способам, известным специалисту данного уровня техники в синтетической органической химии.

Следующее описание способа описывает далее некоторые пути синтеза пояснительным способом. Другие альтернативные и/или аналогичные способы могут быть легко понятны специалисту данного уровня техники. Как здесь используется относительно обозначений заместителя, "=" обозначает "представляет собой" и "≠" обозначает "иначе, чем".

А. ЦИКЛИЗАЦИЯ АМИНОЭФИРА.

Когда в формуле I А²=О, циклизуют аминоэфир формулы AA-II, в котором Q¹ вместе с кислородом, к которому он присоединен, образует уходящую группу, особенно Q¹ является алкильной группой, особенно линейной или разветвленной алкильной группой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода.

Q¹ = метил или этил. Реакция известна и обычно проводится между комнатной температурой и 150°С, в присутствии или отсутствии катализатора, такого, как уксусная кислота, гидроксибензотриазол или 2-гидроксипиридин.

Q¹ ≠ метил или этил. Эфир формулы AA-II гидролизуют в кислотных или основных условиях, затем циклизуют в обычных условиях пептидного синтеза, используя связующие агенты, например дициклогексилкарбодиимид (Bodanszky, М., Bodanszky, А., в "The Practice of Peptide Synthesis", Springer Verlag, 1984).

A.I Синтез AA-II присоединением по производному итаконата.

Соединения формулы АА-П, в которых R^2a=R^3a=Н и R³=COOQ², в которых Q² представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, необязательно оптически активную, получают реакцией соединения формулы AA-III с производным итаконата формулы AA-IV в соответствии с уравнением:

Эта реакция может быть осуществлена в соответствии с методикой, описанной в: Street, L.J., Baker, R., Book, Т., Kneen, CO., ManLeod, A.M., Merchant, K.J., Showell, G.A., Saunders, J., Herbert, R.H., Freedman, S.B., Harley, E.A., J. Med. Chem. (1990), 33, 2690-2697.

A.2 Синтез АА-II восстановительным аминированием.

Соединение формулы AA-II может быть получено восстановительным аминированием соединения формулы AA-V с соединением формулы AA-III в соответствии с уравнением:

Эта реакция может быть осуществлена используя условия, описанные в Abdel-Magid, A.F., Harris, B.D., Maryanoff, C.A, Synlett (1994), 81-83. Альтернативно, когда X представляет собой CONR⁵R⁶, амин AA-III может быть присоединен через амидную группу к твердой подложке (например Rink-смоле). Соединения формулы AA-V могут быть получены одним из следующих способов:

А.2.1. Альдегид формулы AA-VI алкилируют алкилгалогеноацетатом формулы AA-VII, в котором X¹ представляет собой атом галогена, используя промежуточные енамины, как описано в Whitessell, J.K., Whitessell, M.A., Synthesis, (1983), 517-536 или используя гидразоны, как описано в Согеу, E.J., Enders, D., Tetrahedron Lett. (1976), 11 - 14 с последующим озонолизом.

А2.2. Нитроэфир формулы AA-VIII может быть превращен в соединение