3-амино-6,7-дикислородсодержащие стероиды, фармацевтическая композиция, способы лечения

3-амино-6,7-дикислородсодержащие стероиды, фармацевтическая композиция, способы лечения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к 3-амино-6,7-дикислородсодержащим стероидам, композициям, включающим эти стероиды, а также к их терапевтическому применению.

Уровень техники

Воспалительная реакция (воспаление)

Воспаление представляет собой важнейшую локализованную реакцию организма-хозяина на вторжение микроорганизма или повреждение ткани, эта реакция связана с клетками иммунной системы. Классические признаки воспаления включают покраснение (эритему), распухание (отек), боль и увеличенное продуцирование тепла (гипертермию) в зоне воспаления. Воспалительная реакция дает возможность организму специфически распознавать и уничтожать вторгшийся микроорганизм и/или восстанавливать повреждение ткани. Многие из острых видоизменений в зоне воспаления являются либо прямым, либо косвенным следствием массивного притока лейкоцитов (например, нейтрофилов, эозинофилов, лимфоцитов, моноцитов), который свойствен этой реакции. Инфильтрация и аккумуляция лейкоцитов в тканях приводит к их активации и последовательному высвобождению медиаторов воспалительного процесса, таких как LTB₄, простагландины, фактор некроза опухолей TNF-α, интерлейкины IL-β, IL-8, IL-5, IL-4, гистамин, протеазы и, например, реакционноспособные формы кислорода.

Обычное воспаление представляет собой чрезвычайно регулируемый процесс, который постоянно контролируется на нескольких уровнях для каждого типа клеток, участвующих в этой реакции. Например, экспрессия провоспалительного цитокина TNF-α контролируется на уровне генной экспрессии, трансляции, пост-трансляционной модификации и высвобождения готовой формы из клеточной мембраны. Множество белков, активированных при воспалении, контролируется фактором транскрипции, NF-kB. Сопутствующие воспалению реакции в некоторых случаях регулируются эндогенными противовоспалительными механизмами, например, такими как генерирование интерлейкина IL-10. Характерной особенностью обычной воспалительной реакции является то, что она временна по своей природе и после нее наступает фаза прекращения воспалительных явлений, в которой ткани возвращаются в свое первоначальное состояние. Как полагают, фаза прекращения воспалительных явлений связана с позитивной регуляцией и действием противовоспалительных механизмов, например, с участием интерлейкина IL-10, а также с негативной модуляцией процессов, сопутствующих воспалению.

Воспалительное заболевание

Воспалительное заболевание происходит в том случае, когда воспалительная реакция инициируется тогда, когда в этом нет необходимости, и/или не прекращается нормальным образом, а продолжается и переходит в хроническое воспалительное состояние. Воспалительное заболевание может относиться ко всему организму (например, волчанка) или быть локализованным в конкретных тканях или органах, и таким образом являться ужасным бременем для личности и тяжелым экономическим грузом для общества. Примеры некоторых наиболее распространенных и проблемных заболеваний включают астму, аллергию, ревматоидный артрит, воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, псориаз, эмфизему, колит, заболевания, связанные с реакцией "трансплантат против хозяина", контактный дерматит и связанные с ишемией нарушения кровообращения. Другие болезненные состояния, такие как иммунологическая недостаточность, как известно, связаны с изменениями регуляции в системе хемокин/цитокин и соответствующих рецепторах, что может видоизменить репликацию вирусов и привести к синдрому приобретенного иммунодефицита - патогенезу при СПИД.

Сообщалось о множестве процессов в тканях, клетках, а также биохимических процессах, которые нарушаются при воспалительных заболеваниях, и это учитывалось при разработке экспериментальных моделей и подходов для того, чтобы свести к минимуму такие болезненные состояния. Такие исследования in vitro и in vivo предоставили возможность для отбора и скрининга соединений, которые с высокой вероятностью являются терапевтически эффективными для соответствующих воспалительных заболеваний. Например, способность соединения ингибировать аллерген-индуцированную аккумуляцию клеток зоны воспаления, таких как эозинофилы и лимфоциты, в промывной жидкости, полученной от сенсибилизированных животных, является показателем противоастматической активности. В частности, эта модельная система полезна для оценки влияния соединений при лечении на поздних стадиях воспалительной реакции и при гиперчувствительности, которая характерна для астмы, в тех случаях, когда обнаруживается воспаление легкого.

Астма и аллергия

Астма и аллергия тесно связаны, убедительным подтверждением чему являются данные клинических исследований, свидетельствующие о том, что имеется определенная корреляция между выраженностью астмы и степенью атопии (аллергии). Чувствительность к аллергенам, как полагают, является наиболее важным фактором риска астмы как у детей, так и у взрослых, приблизительно в 90% случаев астмы проявляется атопия.

Аллергия характеризуется повышением содержания IgE (антител) в сыворотке крови. Для того чтобы инициировать атопию и последующую астматическую или аллергическую реакцию, обычно необходимы повторные воздействия аллергенов, в процессе, называемом сенсибилизацией. Как только B-клетки подвергаются воздействию аллергенов, они начинают продуцировать антитела, которые связываются с поверхностью тучных клеток. Сшивание двух антител с участием антигена запускает серию реакций, приводящих к дегрануляции и высвобождению ряда медиаторов, которые модулируют воспалительную реакцию. Медиаторы, которые высвобождаются или генерируются при астматической или аллергической реакции, включают гистамин, лейкотриены, простагландины, цитокины и триптазы.

Астма характеризуется гиперчувствительностью дыхательных путей, эпизодическими периодами бронхоспазма и хроническим воспалением легких. Обструкция дыхательных путей является обратимой во времени или в результате реакции на лекарственную терапию. Пациенты с нормальной проходимостью дыхательных путей могут быть гиперчувствительными к различным природным раздражителям, например, таким как холодный воздух, физическая нагрузка, химические продукты и аллергены. Наиболее распространенным явлением, вызывающим астматическую реакцию, является непосредственная аллергическая реакция на общеизвестные аллергены, включая пыльцу амброзии, пыльцу трав, различные грибки, плесень, пыль, тараканов и домашних животных. Симптомы данного заболевания включают затрудненность дыхания, хрипы, нехватку воздуха и кашель. Заболеваемость астмой и связанная с этим смертность возрастают по всему миру, удвоившись за последние двадцать лет, несмотря на современные способы лечения.

Реакция дыхательных путей на аллергены является комплексной и состоит из начальной астматической реакции (EAR), пик которой приходится на время через 20-30 мин после воздействия раздражителя, она характеризуется наличием бронхостеноза и обычно прекращается через 1,5-2 часа. Поздняя астматическая реакция (LAR), как правило, происходит через 3-8 часов после первоначального воздействия раздражителя и включает как наличие бронхостеноза, так и развитие воспаления и отека в легочной ткани. Такое воспаление часто становится хроническим, с наличием повреждения эпителия и инфильтрации легких клетками зоны воспаления, такими как эозинофилы и нейтрофилы.

Современные методы лечения астмы

Глюкокортикоиды (стероиды) представляют собой наиболее эффективное средство длительной терапии для лечения астмы. Например, вследствие наличия воспаления дыхательных путей даже при легком течении астмы вдыхание стероидов используют даже на ранних стадиях лекарственной терапии. Хотя стероиды являются эффективными противовоспалительными средствами, они не слишком пригодны для устранения острого астматического приступа. Введение стероидов перорально связано со значительными побочными эффектами, вследствие чего их постоянное применение для устранения острого астматического приступа является минимальным. Комбинированная терапия часто используется в случае перорального введения стероидов, в этом случае комбинированная терапия может быть подразделена следующим образом: противовоспалительные лекарственные средства (например, стероиды для ингаляции или перорального использования), бронходилаторные средства (например, β₂-агонисты, ксантины, антихолинергики) и ингибиторы медиаторов (например, антагонисты кромолинов и лейкотриена). Вообще говоря, имеющийся в настоящее время арсенал медикаментозных средств не слишком хорошо помогает пациентам, страдающим астмой, находящимся в состоянии от средней тяжести до тяжелого. Лекарственные средства, которые безопасны, лишь в самой малой степени эффективны, в то время как эффективным лекарственным средствам присуще неприемлемое побочное действие, связанное с необходимостью всестороннего контроля за состоянием пациента. Находящиеся в состоянии разработки продукты должны удовлетворять требованиям в отношении нежелательных побочных эффектов (например, таких как побочный эффект - рвота в случае некоторых ингибиторов фосфодиэстеразы 4), и исключать плохие фармакокинетические характеристики, а также неудовлетворительные параметры метаболизма. Имеется существенная необходимость в терапевтических средствах, которые позволят осуществить безопасное и эффективное лечение воспалительных заболеваний, таких как астма и аллергия. Настоящее изобретение обеспечивает достижение этого и других полезных результатов, как показано в настоящем описании.

Сущность изобретения

Согласно первому аспекту настоящее изобретение относится к соединениям формулы (1) и их фармацевтически приемлемым солям, сольватам, стереоизомерам и пролекарствам, по отдельности или в смеси,

в которой, в каждом случае независимо друг от друга:

R¹ и R² выбирают из водорода, кислорода таким образом, чтобы образовать нитро или оксим, амино, -SO₃-R, и органических групп, содержащих 1-30 атомов углерода и необязательно содержащих 1-6 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода, фосфора, кремния и серы, и где R² может представлять прямую связь с атомом под номером 3, или R¹ и R² могут вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образовывать гетероциклическую структуру, которая может являться частью органической группы, содержащей 1-30 атомов углерода и необязательно содержащей 1-6 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и кремния, и где R¹ может представлять цепь из двух или трех атомов, присоединенную к атому под номером 2 таким образом, что -NR¹- образует часть конденсированной бициклической структуры, включающей ядро А;

R³ и R⁴ выбирают из прямых связей с атомами под номерами 6 и 7 соответственно таким образом, чтобы образовались карбонильные группы, из водорода или из защитной группы, при условии, что R³ и/или R⁴ представляют часть защитной группы гидроксила или карбонила;

номера от 1 до 17 каждый представляют атом углерода, где атомы углерода под номерами 1, 2, 4, 11, 12, 15, 16 и 17 могут быть независимо замещены:

(a) одной из групп: =O, =C(R⁵)(R⁵), =C=C(R⁵)(R⁵), -C(R⁵)(R⁵)(C(R⁵)(R⁵))_n- и -(O(C(R⁵)(R⁵))_nO)-, где n изменяется в диапазоне от 1 до приблизительно 6, или

(b) двумя из следующих групп, которые выбирают независимо: -X, -N(R¹)(R²), -R⁵ и -OR⁶;

и где атомы углерода под номерами 5, 8, 9, 10, 13 и 14 могут быть независимо замещены одной из групп -X, -R⁵, -N(R¹)(R²) или -OR⁶;

в дополнение к группам -OR³ и -OR⁴, как показано, каждый из атомов углерода под номерами 6 и 7 может быть независимо замещен одной из групп -X, -N(R¹)(R²), -R⁵ или -OR⁶;

каждое из ядер A, B, C и D является независимо полностью насыщенным, частично насыщенным или полностью ненасыщенным;

R⁵ в каждом случае независимо выбирают из H, X и C_1-30-органического фрагмента, который необязательно может содержать, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из бора, галогена, азота, кислорода, кремния и серы, где две геминальные группы R⁵ могут вместе образовывать ядро вместе с атомом углерода, к которому они обе присоединены;

R⁶ представляет H или защитную группу, такую, что -OR⁶ представляет защищенную гидроксильную группу, где вицинальные группы -OR⁶ могут вместе образовывать циклическую структуру, которая защищает вицинальные гидроксильные группы, и где геминальные группы -OR⁶ могут вместе образовывать циклическую структуру, которая защищает карбонильную группу, и

X представляет фторид, хлорид, бромид и иодид.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей стероидное соединение, как указано выше, фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу лечения воспаления, включающему введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества стероидного соединения, как указано выше.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу профилактики воспаления, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, профилактически эффективного количества стероидного соединения, как указано выше.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к способу лечения астмы, который включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества стероидного соединения, как указано выше.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к способу лечения аллергического заболевания, включающего, но не ограничивающегося этим, наличие кожных и глазных показаний, который включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества стероидного соединения, как указано выше.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к способу лечения хронического обструктивного легочного заболевания, который включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества стероидного соединения, как указано выше.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к способу лечения аллергического дерматита, который включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества стероидного соединения, как указано выше.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к способу лечения твердого новообразования, который включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества стероидного соединения, как указано выше.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к способу лечения СПИД, который включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества стероидного соединения, как указано выше.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к способу лечения нарушения кровообращения при ишемии, который включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества стероидного соединения, как указано выше.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к способу лечения сердечной аритмии, который включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества стероидного соединения, как указано выше.

Эти и имеющие к ним отношение аспекты настоящего изобретения описаны более подробно ниже.

Краткое описание чертежей

На фиг. 1А и 1В приведены схемы синтетических превращений, которые могут быть использованы для превращения 3-аминостероида в 3-азотсодержащий стероид настоящего изобретения.

На фиг. 2А, 2В и 2С приведен набор столбчатых диаграмм, показывающих влияние соединения 89 (реакция на дозировку, 4 дозы ежедневно, перорально) на индуцированную овальбумином аккумуляцию клеток зоны воспаления в легочной промывочной жидкости, полученной от сенсибилизированных крыс линии Brown Norway. На фиг. 2А показана аккумуляция эозинофилов, на фиг. 2В показана аккумуляция нейтрофилов и на фиг. 2С показана аккумуляция лимфоцитов.

На фиг. 3А, 3В и 3С приведен набор столбчатых диаграмм, показывающих влияние соединения 28 (реакция на дозировку, 4 дозы ежедневно, перорально) на индуцированную овальбумином аккумуляцию клеток зоны воспаления в легочной промывочной жидкости, полученной от сенсибилизированных крыс линии Brown Norway. На фиг. 3А показана аккумуляция эозинофилов, на фиг. 3В показана аккумуляция нейтрофилов и на фиг. 3С показана аккумуляция лимфоцитов.

На фиг. 4 представлен график, показывающий влияние тестируемых соединений 28 и 89, при введении перорально один раз в день в течение 4 дней до введения провоцирующей пробы, на индуцированные аллергеном изменения сопротивления легкого у сенсибилизированных морских свинок.

На фиг. 5 представлен график, показывающий влияние тестируемых соединений 28 и 89, при введении перорально один раз в день в течение 4 дней до введения провоцирующей пробы, на индуцированные аллергеном изменения эластичности легкого у сенсибилизированных морских свинок.

На фиг. 6 представлен график, показывающий продолжительность антибронхоспастической активности тестируемого соединения 89, при введении перорально в количестве 1 мг/кг один раз в день в течение 4 дней до введения провоцирующей пробы, на индуцированные аллергеном изменения сопротивления легких у сенсибилизированных морских свинок.

На фиг. 7 представлен график, показывающий продолжительность антибронхоспастической активности тестируемого соединения 89, при введении перорально в количестве 1 мг/кг один раз в день в течение 4 дней до введения провоцирующей пробы, на индуцированные аллергеном изменения эластичности легких у сенсибилизированных морских свинок.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям, композициям и способам, пригодным для лечения и/или профилактики различных болезненных состояний. Например, в соответствии с одним из аспектов настоящее изобретение предоставляет способ лечения и/или профилактики воспалительного заболевания. Способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата, стереоизомера или пролекарства, или эффективного количества композиции, содержащей соединение формулы (1) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, стереоизомер или пролекарство.

Перед тем, как описывать изобретение более подробно, некоторым терминам, которые используются в настоящем описании, будут даны приведенные ниже определения, а также будут раскрыты некоторые обозначения, используемые в настоящем описании.

А. Определения терминов.

При использовании в настоящем описании приведенные ниже термины имеют указанное значение, если не указано иное.

"Алкил" представляет собой моновалентную насыщенную или ненасыщенную, линейную, разветвленную или циклическую, алифатическую (т.е. не ароматическую) углеводородную группу. В соответствии с различными воплощениями изобретения алкильная группа содержит 1-20 атомов углерода, т.е. представляет собой С1-С20 (или С₁-С₂₀) группу, или представляет собой С1-С18 группу, С1-С12 группу, С1-С6 группу или С1-С4 группу. Независимо, в различных воплощениях изобретения, алкильная группа содержит ноль разветвлений (т.е. представляет собой линейную цепь), одно разветвление, два разветвления или более чем два разветвления; является насыщенной; является ненасыщенной (где ненасыщенная алкильная группа может содержать одну двойную связь, две двойные связи, более чем две двойные связи и/или одну тройную связь, две тройные связи или более чем две тройные связи); представляет собой или включает циклическую структуру; является ациклической. Примеры алкильных групп включают C₁алкильные группы (то есть -CH₃ (метил)), C₂алкильные группы (то есть -СН₂CH₃ (этил), -CH=CH₂ (этенил) и -C≡CH (этинил)) и C₃алкильные группы (то есть -CH₂CH₂CH₃ (н-пропил), -СН(CH₃)₂ (изо-пропил), -CH=CH-CH₃ (1-пропенил), -CC≡CH₃ (1-пропинил), -CH₂-CH=CH₂ (2-пропенил), -CH₂-C≡CH (2-пропинил), -C(CH₃)=CH₂ (1-метилэтенил) и -CH(CH₂)₂ (циклопропил)).

"Арил" представляет собой моновалентную ароматическую углеводородную циклическую систему. Эта циклическая система может быть моноциклической или конденсированной полициклической (например, бициклической, трициклической и т.д.). В различных воплощениях моноциклические арильные ядра состоят из C5-C10, или C5-C7, или C5-C6, где эти числа при атомах углерода означают количество атомов углерода, образующих циклическую систему. Предпочтительной арильной группой является С6 циклическая система, то есть фенильное ядро. В различных воплощениях полициклическое ядро представляет собой бициклическую арильную группу, где С8-С12 или С9-С10 являются предпочтительными бициклическими арильными группами. Предпочтительной полициклической арильной группой является нафтильное ядро, которое состоит из 10 атомов углерода.

"Гетероалкил" представляет собой алкильную группу (как определено ранее), в которой, по меньшей мере, один из атомов углерода замещен гетероатомом. Предпочтительными гетероатомами являются азот, кислород, сера и галоген. Гетероатом может, хотя обычно это и не так, иметь такое же количество валентных связей, как и углерод. Соответственно, в том случае, когда углерод заменяется на гетероатом, может потребоваться увеличить или уменьшить количество атомов водорода, связанных с гетероатомом, с тем, чтобы их количество соответствовало количеству валентных связей гетероатома. Например, если углерод (валентность четыре) заменяется на азот (валентность три), то один из атомов водорода, ранее присоединенный к замененному углероду, должен быть удален. Аналогичным образом, если углерод заменяется на галоген (валентность один), то три (то есть все) атомы водорода, ранее присоединенные к замененному углероду, должны быть удалены.

"Гетероарил" является одновалентной ароматической циклической системой, содержащей углерод и, по меньшей мере, один гетероатом в ядре. В различных воплощениях гетероарильная группа может содержать один гетероатом или 1-2 гетероатома, или 1-3 гетероатома, или 1-4 гетероатома в ядре. Гетероарильные ядра могут быть моноциклическими или полициклическими, причем полициклическое ядро может содержать конденсированные, спиро или мостиковые соединение ядер. В одном из воплощений гетероарил выбирают из моноциклических и бициклических ядер. Моноциклические гетероарильные ядра могут содержать приблизительно 5-10 атомов-членов (углерод и гетероатомы), предпочтительно 5-7 и наиболее предпочтительно 5-6 атомов-членов в ядре. Бициклические гетероарильные ядра могут содержать приблизительно 8-12 атомов-членов или 9-10 атомов-членов в ядре. Гетероарильное ядро может быть замещенным или незамещенным. В одном из воплощений гетероарильное ядро является незамещенным. В другом воплощении гетероарильное ядро является замещенным. Примеры гетероарильных групп включают бензофуран, бензотиофен, фуран, имидазол, индол, изотиазол, оксазол, пиперазин, пиразин, пиразол, пиридазин, пиридин, пиримидин, пиррол, хинолин, тиазол и тиофен.

"Гетероатом" представляет собой атом галогена, азота, кислорода, фосфора, кремния или серы. Группы, содержащие более одного гетероатома, могут содержать различные гетероатомы.

"Углеводородные группы" представляют собой химические группы, образованные только водородом и углеродом; "галогенуглеродные группы" представляют собой химические группы, образованные только галогеном и углеродом, и "галогенуглеводородные группы" представляют собой химические группы, образованные только водородом, галогеном и углеродом.

Термины "органические группы" и "органические фрагменты" используются как синонимы и относятся к стабильным структурам, которые состоят из указанного числа атомов указанного типа.

"Фармацевтически приемлемая соль" и "его соли" в случае соединений настоящего изобретения относится к аддитивным солям кислоты и к аддитивным солям основания.

Термин "аддитивная соль кислоты" относится к солям, полученным из соединений согласно настоящему изобретению и неорганических кислот, таких как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и им подобных, и/или органических кислот, таких как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и им подобных кислот.

Термин "аддитивная соль основания" относится к солям, полученным из соединений согласно настоящему изобретению и неорганических оснований, таких как соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия и им подобных. Подходящие соли включают соли аммония, калия, натрия, кальция и магния, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, и включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, включая замещенные амины природного происхождения, циклические амины и основные ионообменные смолы, такие как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, 2-диметиламиноэтанол, 2-диэтиламиноэтанол, триметамин, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаины, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, пурин, пиперазин, пиперидин, N-этилпиперидин и им подобные.

В тех случаях, когда какая-либо переменная встречается чаще чем один раз в каком-либо компоненте или соединении формулы (1), ее определение в каждом случае является независимым от ее определения в любом другом случае. Допустимы только такие комбинации заместителей и/или переменных, которые приводят к стабильным соединениям. Соединения, пригодные для использования в способах и в композициях согласно настоящему изобретению, также как и соединения настоящего изобретения могут содержать асимметрические центры или находиться в виде рацематов, рацемических смесей и индивидуальных диастереомеров или энантиомеров, и все их изомерные формы входят в объем настоящего изобретения. Рацемат или рацемическая смесь не подразумевает смесь стереоизомеров в соотношении 50:50.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (1), как указано выше, в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, наполнителем или разбавителем. Такие композиции могут быть полезны для лечения воспаления или других состояний, как показано в настоящем описании. Данные композиции могут быть также представлены в виде лекарственной формы, которая может быть полезна, например, для лечения воспаления.

Данные композиции полезны, например, в качестве образцов для исследования, удобны для насыпания, пригодны как фармацевтические композиции. Необходимое для испытаний количество соединения согласно настоящему изобретению представляет собой количество, которое легко можно измерить, используя общепринятые методики и процедуры количественного анализа, которые хорошо известны и понятны специалистам в данной области техники. Необходимое для испытаний количество соединения согласно настоящему изобретению будет, как правило, варьироваться от приблизительно 0,001 мас.% до приблизительно 100 мас.% от суммарной массы композиции. Инертные носители включают любое вещество, которое не распадается или другим образом ковалентно не взаимодействует с соединением формулы (1). Примерами подходящих инертных носителей являются вода; водные буферы, такие как буферы, обычно используемые в анализах методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ); органические растворители, такие как ацетонитрил, этилацетат, гексан и подобные им растворители, и фармацевтически приемлемые носители.

"Фармацевтически приемлемые носители" для терапевтического применения хорошо известны в фармацевтике и описаны, например, в Remingtons Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co (A.R.Gennaro edit. 1985). Например, могут быть использованы стерильный солевой раствор и забуференный фосфатом солевой раствор с физиологическим значением рН. Консерванты, стабилизаторы, красители и вещества, придающие вкус и запах, могут быть включены в фармацевтическую композицию. Например, в качестве консервантов могут быть добавлены бензоат натрия, сорбиновая кислота и сложные эфиры п-гидроксибензойной кислоты (там же, с.1449). В дополнение, могут быть использованы антиоксиданты и суспендирующие агенты (см. там же).

Стероидные соединения настоящего изобретения содержат, по меньшей мере, четыре ядра, обычно обозначаемых как А, В, С и D, как показано ниже, где ядро А может быть конденсировано с дополнительным ядром:

В. Соединения.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (1) и их фармацевтически приемлемым солям, сольватам, стереоизомерам и пролекарствам, по отдельности или в смеси,

где, в каждом случае независимо:

R¹ и R² выбирают из водорода, кислорода таким образом, чтобы образовать нитро или оксим, амино, -SO₃-R и органических групп, содержащих 1-30 атомов углерода и необязательно содержащих 1-6 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода, фосфора, кремния и серы, и где R² может представлять прямую связь с атомом под номером 3, или R¹ и R² могут вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образовывать гетероциклическую структуру, которая может являться частью органической группы, содержащей 1-30 атомов углерода и необязательно содержащей 1-6 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и кремния; или где R¹ может представлять цепь из двух или трех атомов, присоединенную к атому под номером 2 таким образом, что -NR¹- образует часть конденсированной бициклической структуры, включающей ядро А;

R³ и R⁴ выбирают из прямых связей с атомами под номерами 6 и 7 соответственно таким образом, чтобы образовались карбонильные группы, из водорода или из защитной группы, при условии, что R³ и/или R⁴ представляют часть защитной группы гидроксила или карбонила;

номера от 1 до 17 каждый представляет атом углерода, где атомы углерода под номерами 1, 2, 4, 11, 12, 15, 16 и 17 могут быть независимо замещены:

(a) одной из групп: =O, =C(R⁵)(R⁵), =C=C(R⁵)(R⁵), -C(R⁵)(R⁵)(C(R⁵)(R⁵))_n- и -(O(C(R⁵)(R⁵))_nO)-, где n изменяется в диапазоне от 1 до приблизительно 6; или

(b) двумя из следующих групп, которые выбирают независимо: -X, -N(R¹)(R²), -R⁵ и -OR⁶;

и где атомы углерода под номерами 5, 8, 9, 10, 13 и 14 могут быть независимо замещены одной из групп -X, -R⁵, -N(R¹)(R²) или -OR⁶;

в дополнение к группам -OR³ и -OR⁴, как показано, каждый из атомов углерода под номерами 6 и 7 может быть независимо замещен одной из групп -X, -N(R¹)(R²), -R⁵ или -OR⁶;

каждое из ядер A, B, C и D является независимо полностью насыщенным, частично насыщенным или полностью ненасыщенным;

R⁵ в каждом случае независимо выбирают из H, X и C_1-30-органического фрагмента, который необязательно может содержать, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из бора, галогена, азота, кислорода, кремния и серы, причем две геминальные группы R⁵ могут вместе образовывать ядро вместе с атомом углерода, к которому они обе присоединены;

R⁶ представляет H или защитную группу, такую, что -OR⁶ представляет защищенную гидроксильную группу, где вицинальные группы -OR⁶ могут вместе образовывать циклическую структуру, которая защищает вицинальные гидроксильные группы, и где геминальные группы -OR⁶ могут вместе образовывать циклическую структуру, которая защищает карбонильную группу, и

X представляет фторид, хлорид, бромид и иодид.

В соответствии с одним из аспектов настоящего изобретения R¹ и R² выбирают из водорода и органических групп, содержащих 1-30 атомов углерода и необязательно содержащих 1-6 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода, фосфора, кремния и серы. Необязательно R² представляет прямую связь с атомом под номером 3. В соответствии с другим аспектом группы R¹, R² и атом N, к которому они обе присоединены, образуют гетероциклическую структуру, которая может быть частью органической группы, содержащей 1-30 атомов углерода и необязательно содержащей 1-6 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и кремния. В соответствии с другим аспектом R¹ может представлять цепь из двух или трех атомов, присоединенную к атому под номером 2 таким образом, что -NR¹- образует часть конденсированной бициклической структуры, включающей ядро А, и 2 или 3 атома выбирают из C, N и O таким образом, чтобы образовалась стабильная структура. Необязательно в соответствии с данными и другими аспектами настоящего изобретения органическая группа содержит 1-20 атомов углерода, тогда как в другом необязательном воплощении изобретения органическая группа содержит 1-10 атомов углерода.

Согласно предпочтительному аспекту настоящего изобретения каждый из R¹ и R² представляет водород. Данные стероиды не только обладают необходимой биологической активностью, но также являются удобными соединениями-предшественниками для получения других стероидов согласно настоящему изобретению, в которых R¹ и/или R² не являются водородом.

Например, согласно одному из воплощений изобретение относится к соединению формулы (1), в которой R¹ и R² представляют водород, R³ и R⁴ выбирают из прямых связей с атомами под номерами 6 и 7 соответственно, таким образом, чтобы образовались карбонильные группы, из атома водорода или защитной группы таким образом, чтобы R³ и/или R⁴ являлись частью защитной группы гидроксила или карбонила, и в дополнение к приведенным группам -OR³ и -OR⁴, как показано, каждый из атомов углерода под номерами 6 и 7 замещен атомами водорода в тех возможных случаях, когда -OR³ или -OR⁴ представляет карбонильную группу; атомы углерода под номерами 1, 2, 4, 11, 12, 15 и 16 каждый замещен двумя атомами водорода; атомы углерода под номерами 5, 8, 9 и 14 каждый замещен одним атомом водорода; атом углерода под номером 10 замещен метилом; атом углерода под номером 13 в том случае, когда он не является частью ненасыщенной связи, замещен метилом; атом углерода под номером 17 замещен (a) одной из групп: =O, =C(R⁵)(R⁵), =C=C(R⁵)(R⁵), -C(R⁵)(R⁵)(C(R⁵)(R⁵))_n- и -(O(C(R⁵)(R⁵))_nO)-, где n изменяется в диапазоне от 1 до приблизительно 6; или (b) двумя из следующих групп, которые выбирают независимо: -X, -N(R¹)(R²), -R⁵ и -OR⁶; каждое из ядер A, B, C и D является независимо полностью насыщенным, частично насыщенным или полностью ненасыщенным; R⁵ в каждом случае независимо выбирают из H, X и C_1-30-органического фрагмента, который необязательно может содержать, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из бора, галогена, азота, кислорода, кремния и серы, причем две геминальные группы R⁵ могут вместе образовывать кольцо вместе с атомом углерода, к которому они обе присоединены; R⁶ представляет H или защитную группу, такую, что -OR⁶ представляет защищенную гидроксильную группу, где вицинальные группы -OR⁶ могут вместе образовывать циклическую структуру, которая защищает вицинальные гидроксильные группы, и где геминальные группы -OR⁶ могут вместе образо