Способ защиты сеянцев или растений, выросших из них, от насекомых, композиция для контроля за насекомыми

Способ защиты сеянцев или растений, выросших из них, от насекомых, композиция для контроля за насекомыми

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к контролированию беспозвоночных растительноядных сельскохозяйственных вредителей, таких как членистоногие вредители, путем контактирования посевного материала (сеянцев) растения или частей посевного материала (сеянцев) с определенными антраниламидами, и к содержащим антраниламиды композициям, которые наносятся на ростки.

Предпосылки создания изобретения

Для достижения высокой урожайности чрезвычайно важен контроль за беспозвоночными вредителями, такими как членистоногие. Повреждение беспозвоночными вредителями растущих и находящихся на хранении сельскохозяйственных культур может вызывать значительное снижение продуктивности и, следовательно, приводить в результате к увеличенным затратам для потребителя. Также важен контроль за беспозвоночными вредителями в лесных хозяйствах, у тепличных культур, декоративных растений и растений в питомниках.

Растения подвергаются повреждению беспозвоночными вредителями на всех стадиях роста, начиная с семян или других сеянцев, таких как луковицы, клубни, корневища, клубнелуковицы, стебля и черенков листа, и заканчивая зрелыми растениями. Помимо расхода материалов, усилия и времени, необходимые для применения веществ для контроля за беспозвоночными вредителями, делают нежелательными повторные обработки. В идеале однократная обработка растения на стадии сеянца защитила бы растение от беспозвоночных вредителей на протяжении всей его жизни.

Известны разнообразные методики для обработки посевного материала веществами для защиты растений. Они включают в себя пропитывание сеянцев артроподицид-содержащими растворами, покрытие их пленками, дражировочными материалами и тому подобным, содержащими артроподицидные композиции и применение артроподицидных веществ для ростовой среды окружающей сеянцы. В то время как некоторые вещества могут эффективно защищать сеянцы от определенных растительноядных беспозвоночных вредителей, необходимы новые вещества, которые являются более эффективными или обладают более широким спектром активности, менее дорогостоящие, менее токсичные, более безопасные для окружающей среды или имеющие различные механизмы действия.

Особая потребность имеется в обработке регулирующей беспозвоночных вредителей, которые могут защищать растение не только на стадии сеянца, а также позже при его развитии. Для достижения этой цели требуются соединения, которые проявляют активность против беспозвоночных вредителей и могут эффективно перемещаться от локуса сеянца вверх по растущим стеблям, листьям и другим частям растения. Кроме того, данные соединения должны обладать высокой активностью против беспозвоночных вредителей для компенсации разведения, вызванного увеличивающейся массой растения. Также, данные соединения не должны быстро разрушаться и терять свою биологическую силу в среде, окружающей сосудистые ткани растения. Сочетание таких свойств встречается редко. Здесь описаны способы обработки сеянцев, эффективные для защиты от растительноядных беспозвоночных вредителей не только ростков, но также растения на более поздних стадиях роста.

Краткое изложение сущности изобретения

Данное изобретение включает в себя соединения Формулы I, их N-оксиды и их соли, приемлемые для использования в сельском хозяйстве.

где A и B представляют собой независимо О или S;

R¹ представляет собой H, C₁-C₆ алкил, С₂-С₆ алкоксикарбонил или С₂-С₆ алкилкарбонил;

R² представляет собой H или C₁-C₆ алкил;

R³ представляет собой H; C₁-C₆ алкил, С₂-С₆ алкенил, С₂-С₆ алкинил, или С₃-С₆ циклоалкил, каждый необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из: галогена, CN, NO₂, гидрокси, C₁-C₄ алкила, C₁-C₄ алкокси, C₁-C₄ галогеналкокси, C₁-C₄ алкилтио, C₁-C₄ алкилсульфинила, C₁-C₄ алкилсульфонила, C₂-C₆алкоксикарбонила, C₂-C₆алкилкарбонила, С₃-С₆ триалкилсилила, фенила, фенокси, 5-членных гетероароматических колец, и 6-членных гетероароматических колец; каждый фенил, фенокси, 5-членное гетероароматическое кольцо, и 6-членное гетероароматическое кольцо необязательно замещено одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C₁-C₄ алкила, С₂-С₄ алкенила, С₂-С₄ алкинила, С₃-С₆ циклоалкила, C₁-C₄ галогеналкила, С₂-С₄ галогеналкенила, С₂-С₄ галогеналкинила, С₃-С₆ галогенциклоалкила, галогена, CN, NO₂, C₁-C₄ алкокси, C₁-C₄ галогеналкокси, C₁-C₄ алкилтио, C₁-C₄ алкилсульфинила, C₁-C₄ алкилсульфонила, C₁-C₄ алкиламино, C₂-C₈ диалкиламино, C₃-C₆ циклоалкиламино, C₄-C₈ (алкил)(циклоалкил)амино, С₂-С₄ алкилкарбонила, С₂-C₆ алкоксикарбонила, C₂-C₆ алкиламинокарбонила, C₃-C₈ диалкиламинокарбонила и С₃-С₆ триалкилсилила; C₁-C₄ алкокси; C₁-C₄ алкиламино; C₂-C₈ диалкиламино; C₃-C₆ циклоалкиламино; C₂-C₆ алкоксикарбонила или С₂-C₆ алкилкарбонила;

R⁴ представляет собой H, C₁-C₆ алкил, C₂-C₆ алкенил, C₂-C₆ алкинил, C₃-C₆ циклоалкил, C₁-C₆ галогеналкил, CN, галоген, C₁-C₄ алкокси, C₁-C₄ галогеналкокси или NO₂;

R⁵ представляет собой H, C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ галогеналкил, C₁-C₄ алкоксиалкил, C₁-C₄ гидроксиалкил, C(О)R¹⁰, CO₂R¹⁰, C(О)NR¹⁰R¹¹, галоген, C₁-C₄ алкокси, C₁-C₄ галогеналкокси, NR¹⁰R¹¹, N(R¹¹)C(O)R¹⁰, N(R¹¹)CO₂R¹⁰ или S(О)_nR¹²;

R⁶ представляет собой H, C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ галогеналкил, галоген, CN, C₁-C₄ алкокси или C₁-C₄ галогеналкокси;

R⁷ представляет собой C₁-C₆ алкил, C₂-C₆ алкенил, C₂-C₆ алкинил, C₃-C₆ циклоалкил, C₁-C₆ галогеналкил, C₂-C₆ галогеналкенил, C₂-C₆ галогеналкинил или C₃-C₆ галогенциклоалкил; или R⁷ представляет собой фенильное кольцо, бензильное кольцо, 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, нафтильную кольцевую систему или ароматическую 8-, 9- или 10-членную конденсированную гетеробициклическую кольцевую систему, каждое кольцо, или кольцевая система, замещено одним-тремя заместителями, независимо выбранными из R⁹;

R⁸ представляет собой H, C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ галогеналкил, галоген, C₁-C₄ алкокси или C₁-C₄ галогеналкокси;

каждый R⁹ представляет собой независимо C₁-C₄ алкил, С₂-С₄ алкенил, С₂-С₄ алкинил, С₃-С₆ циклоалкил, C₁-C₄ галогеналкил, С₂-С₄ галогеналкенил, С₂-С₄ галогеналкинил, С₃-С₆ галогенциклоалкил, галоген, CN, NO₂, C₁-C₄ алкокси, C₁-C₄ галогеналкокси, C₁-C₄ алкилтио, C₁-C₄ алкилсульфинил, C₁-C₄ алкилсульфонил, C₁-C₄ алкиламино, C₂-C₈ диалкиламино, C₃-C₆ циклоалкиламино, C₄-C₈ (алкил)(циклоалкил)амино, С₂-С₄ алкилкарбонил, C₂-C₆ алкоксикарбонил, C₂-C₆ алкиламинокарбонил, C₃-C₈ диалкиламинокарбонил или С₃-С₆ триалкилсилил;

R¹⁰ представляет собой H, C₁-C₄ алкил или C₁-C₄ галогеналкил;

R¹¹ представляет собой H или C₁-C₄ алкил;

R¹² представляет собой C₁-C₄ алкил или C₁-C₄ галогеналкил; и

n равно 0, 1 или 2.

Данное изобретение предлагает способ защиты сеянца или выросшего из него растения от беспозвоночных вредителей. Данный метод включает в себя контактирование сеянца или локуса сеянца с биологически эффективным количеством соединения Формулы I, его N-оксида или его соли, приемлемой для использования в сельском хозяйстве.

Данное изобретение также предлагает сеянец, содержащий биологически эффективное количество соединения I, его N-оксида или его соли, приемлемой для использования в сельском хозяйстве.

Данное изобретение также предлагает сеянец, контактировавший с биологически эффективным количеством соединения I, его N-оксида или его соли, приемлемой для использования в сельском хозяйстве.

Данное изобретение далее предлагает композицию для контроля за беспозвоночными вредителями для покрытия сеянца, содержащую биологически эффективное количество соединения Формулы I, его N-оксида или его соли, приемлемой для использования в сельском хозяйстве и пленкообразователь или адгезивное вещество.

Подробное описание изобретения

Указанный в настоящем изобретении и в формуле изобретения термин "посадочный материал" или "сеянец" означает семя или часть растения, способную к регенерации. Термин "часть растения, способная к регенерации" означает часть растения, иную чем семена, из которой может вырасти целое растение, или регенерировать, когда данную часть растения помещают в садовую или сельскохозяйственную ростовую среду, такую как увлажненная почва, торфяной мох, песок, вермикулит, перлит, минеральное волокно, стекловолокно, волокно скорлупы кокосового ореха, волокно древовидного папоротника и подобное, или даже полностью жидкую среду, такую как вода. Части растения, способные к регенерации, как правило включают в себя корневища, клубни, луковицы и клубнелуковицы таких геофитных видов растений, как картофель, батат, ямс, лук, георгин, тюльпан, нарцисс и т.д. Способные к регенерации части растения включают в себя части растения, которые разделяют (например, режут) для сохранения их способности вырасти в новое растение. Таким образом, части растения, способные к регенерации включают в себя жизнеспособные части корневищ, клубней, луковиц и клубнелуковиц, которые сохраняют меристемные ткани, как например глазки. Способные к регенерации части растения также могут включать в себя другие части растения, такие как разрезанные или разделенные стебли и листья, из которых могут быть выращены некоторые виды растений с использованием садоводческой или сельскохозяйственной ростовой среды. Указанный в настоящем описании и формуле изобретения, если не указано иначе, термин "семена" включает в себя как непророщенные семена, так и пророщенные семена, в которых семенная кожура (покрытие семени) по-прежнему окружает часть протастающего ростка и корня.

В вышеуказанных перечислениях, термин "алкил", используемый или самостоятельно, или в составе слов, таких как "алкилтио" или "галогеналкил", включает в себя алкил с прямой цепью или разветвленный алкил, такой как метил, этил, н-пропил, изо-пропил, или различные изомеры бутила, пентила или гексила. "Алкенил" включает в себя алкены с прямой цепью или разветвленные алкены, такие как 1-пропенил, 2-пропенил, различные изомеры бутенила, пентенила и гексенила. "Алкенил" также включает в себя полиены, такие как 1,2-пропадиенил и 2,4-гексадиенил. "Алкинил" включает в себя алкинилы с прямой цепью или разветвленные алкинилы, такие как 1-пропинил, 2-пропинил и различные изомеры бутинила, пентинила и гексинила. "Алкинил" также может включать в себя части, содержащие повторяющиеся тройные связи, такие как 2,5-гексадиинил. "Алкокси" включает в себя например метокси, этокси, н-пропилокси, изопропилокси и различные бутокси, пентокси и гексилокси изомеры. "Алкоксиалкил" означает алкокси замещение на алкил. Примеры "алкоксиалкила" включают в себя CH₃OCH₂, CH₃OCH₂CH₂,CH₃CH₂OCH₂,CH₃CH₂CH₂CH₂OCH₂ и CH₃CH₂OCH₂CH₂. "Алкилтио" включает в себя части алкилтио разветвленные, или с прямой цепью, такие как метилтио, этилтио, и различные пропилтио, бутилтио, пентилтио и гексилтио изомеры. "Циклоалкил" включает в себя, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Термин "гетероциклическое кольцо" или "гетероциклическая кольцевая система" обозначает кольца или систему колец, в которых по меньшей мере один атом кольца не является углеродом и содержит от 1 до 4 гетероатомов независимо выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, при условии, что каждое гетероциклическое кольцо содержит не более 4 азотов, не более 2 кислородов и не более 2 атомов серы. Гетероциклическое кольцо может быть присоединено через любой доступный углерод или азот путем замены водорода на указанный углерод или азот. Термин "ароматическая кольцевая система" обозначает полностью ненасыщенные карбоциклы и гетероциклы, в которых по меньшей мере одно кольцо полициклической кольцевой системы является ароматическим (где ароматичность указывает на то, что удовлетворяет правилу Хюккеля для кольцевой системы). Термин "гетероароматическое кольцо" означает полностью ароматические кольца, в которых по меньшей мере один атом кольца не является углеродом и содержит от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, при условии, что каждое гетероциклическое кольцо содержит не более 4 азотов, не более 2 кислородов и не более 2 атомов серы (где ароматичность указывает на то, что выполняется правило Хюккеля). Гетероциклическое кольцо может быть присоединено через любой доступный углерод или азот путем замены водорода на указанный углерод или азот. Термин "ароматическая гетероциклическая кольцевая система" включает в себя полностью ароматические гетероциклы и гетероциклы, в которых по меньшей мере одно кольцо полициклической кольцевой системы является ароматическим (где термин "ароматический" означает, что выполняется правило Хюккеля). Термин "конденсированная гетеробициклическая кольцевая система" включает в себя кольцевую систему, состоящую из двух конденсированных колец, в которых по меньшей мере один атом кольца не является углеродом и может быть ароматическим или неароматическим, как определено выше.

Термин "галоген", либо самостоятельно, либо в составе слов, таких как "галогеналкил", включает в себя фтор, хлор, бром или йод. Далее, при использовании в составе слов, таких как "галогеналкил", указанный алкил может быть частично или полностью замещен атомами галогена, которые могут быть одинаковыми или различными. Примеры "галогеналкила" включают в себя F₃C, ClCH_2, CF₃CH₂ и CF₃CCl₂. Термины "галогеналкенил", "галогеналкинил", "галогеналкокси" и подобные определены аналогично термину "галогеналкил". Примеры "галогеналкенила" включают в себя (Cl)₂C=CHCH₂ и CF₃CH₂CH=CHCH₂. Примеры "галогеналкинила" включают в себя HC≡CCHCl, CF₃C≡C, CCl₃C≡C и FCH₂С≡CCH₂. Примеры "галогеналкокси" включают в себя CF₃О, CCl₃CH₂O, HCF₂CH₂CH₂O и CF₃CH₂О.

Общее число атомов углерода в замещающей группе указано префиксом "C_i-C_j", где i и j представляют собой числа от 1 до 8. Например, C₁-C₄ алкилсульфонил означает метилсульфонил по бутилсульфонил; C₂ алкоксиалкил означает CH₃ОСН₂; С₃ алкоксиалкил означает, например, CH₃CH(OCH₃), CH₃OCH₂CH₂ или CH₃CH₂OCH₂; и С₄ алкоксиалкил означает различные изомеры алкильной группы, замещенные алкокси группой, содержащей все черыре атома углерода, примеры включают в себя CH₃CH₂CH₂OCH₂ и CH₃CH₂OCH₂CH₂. В перечисленном выше, в случае, когда соединение Формулы I содержит герероциклическое кольцо, все заместители связаны с этим кольцом через любой доступный атом углерода или азота путем замещения водорода на указанном атоме углерода или азота.

В том случае, когда группа имеет заместитель, который может быть водородом, например R³, затем, в том случае, когда этот заместитель рассматривается как водород, это признается эквивалентом указанной незамещенной группы.

Соединения Формулы I находятся в виде одного или более стереоизомеров. Различные стереоизомеры включают в себя энантиомеры, диастереоизомеры, атропизомеры и геометрические изомеры. Специалисту в данной области будет понятно, что один стереоизомер может быть более активным и/или может проявлять полезное действие, когда обогащен относительно других стереоизомеров (стереоизомера) или когда отделен от других стереоизомеров (стереоизомера). Кроме того, специалист в данной области знает как разделить, обогатить и/или выборочно приготовить указанные стереоизомеры. Соответственно, соединения данного изобретения могут быть представлены в виде смеси стереоизомеров, отдельных стереоизомеров или в виде оптически активной формы.

Соли соединений Формулы I включают в себя кислотно-аддитивные соли (соли присоединения кислот) с неорганическими или органическими кислотами, такими как бромистоводородная, хлористоводородная, азотная, фосфорная, серная, уксусная, масляная, фумаровая, молочная, малеиновая, малоновая, щавелевая, пропионовая, салициловая, винная, 4-толуолсульфоновая или валериановая кислоты.

Способы, сеянцы и композиции данного изобретения предпочтительные из соображений стоимости, простого химического синтеза или применения и/или биологической эффективности, включают в себя следующие предпочтительные соединения:

Предпочтение 1. Соединение формулы I где A и B оба представляют собой О;

R⁷ представляет собой фенильное кольцо или 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, выбранное из группы, состоящей из

каждое кольцо необязательно замещено одним-тремя заместителями, независимо выбранными из R⁹;

Q представляет собой O, S, NH или NR⁹; и

W, X, Y и Z независимо представляют собой N, CH или CR⁹, при условии, что в J-3 и J-4 по меньшей мере один из W, X, Y или Z представляет собой N.

Предпочтение 2. Соединение Предпочтения 1, где

R¹, R² и R⁸ все представляют собой H;

R³ представляет собой C₁-C₄ алкил необязательно замещенный галогеном, CN, OCH₃ или S(О)_pCH₃;

группа R⁴ присоединена в положении 2;

R⁴ представляет собой CH₃, CF₃, OCF₃, OCHF₂, CN или галоген;

R⁵ представляет собой H, CH₃ или галоген;

R⁶ представляет собой CH₃, CF₃ или галоген;

R⁷ представляет собой фенил или 2-пиридинил, каждый необязательно замещен; и

p равно 0, 1 или 2.

Предпочтение 3. Соединение Предпочтения 2, где R³ представляет собой C₁-C₄ алкил и R⁶ представляет собой CF₃.

Предпочтение 4. Соединение Предпочтения 2, где R³ представляет собой C₁-C₄ алкил и R⁶ представляет собой Cl или Br.

Как отмечено выше, R⁷ представляет собой (среди прочего) фенил, бензил, 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, нафтильную кольцевую систему или ароматическую 8-, 9- или 10-членную конденсированную гетеробициклическую кольцевую систему, каждое кольцо или кольцевая система необязательно замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из R⁹. Термин "необязательно замещенные" в связи с этими R⁷ группами относится к группам, которые незамещены или имеют по меньшей мере один неводородный заместитель, который не гасит регулирующую активность в отношении беспозвоночных вредителей, которой обладает незамещенный аналог. Следует отметить, что с J-1 по J-4 ниже означают 5- или 6-членные гетероароматические кольца. Примером фенильного кольца, необязательно замещенного от 1 до 3. R⁹ является кольцо, показанное как J-5 в Представлении 1, где r представляет собой целое число от 0 до 3. Примером бензильного кольца, необязательно замещенного от 1 до 3. R⁹ является кольцо, показанное как J-6 в Представлении 1, где r представляет собой целое число от 0 до 3. Пример нафтильной кольцевой системы необязательно замещенной от 1 до 3. R⁹ показан в виде J-59 в Представлении 1, где r представляет собой целое число от 0 до 3. Примеры 5- или 6-членного гетероароматического кольца необязательно замещенного от 1 до 3. R⁹ включают в себя кольца с J-7 по J-58 показанные в Представлении 1, где r представляет собой целое число от 0 до 3. Следует отметить, что с J-7 по J-26 представляют собой примеры J-1, с J-27 по J-41 представляют собой примеры J-2, и с J-46 по J-58 представляют собой примеры J-3 и J-4. Атомы азота, требующие замещения до заполнения их валентности, замещены H или R⁹. Следует отметить, что некоторые J группы могут быть замещены только менее чем 3. R⁹ группами (например, J-19, J-20, J-23 по J-26 и J-37 по J-40 могут быть замещены только одним R⁹). Примеры ароматических 8-, 9- или 10-членных конденсированных гетеробициклических кольцевых систем, необязательно замещенных от 1 до 3. R⁹ включают в себя J-60 по J-90, показанные в Представлении 1, где r представляет собой целое число от 0 до 3. Хотя R⁹ группы показаны в структурах с J-5 по J-90, отмечено, что их присутствие не обязательно, поскольку они являются необязательными заместителями. Следует отметить, что в том случае, когда место присоединения между (R⁹)_r и J группой показано плавающим, (R⁹)_r может быть присоединен к любому доступному атому углерода J группы. Следует отметить, что в том случае, когда место присоединения на J группе показано плавающим, данная J группа может быть присоединена к остатку соединения Формулы I через любой доступный атом углерода J группы путем замещения атома водорода.

Представление 1

Для получения соединений Формулы I могут быть использованы один или более из следующих способов и вариантов, описанных в Схемах 1-22. Определения для A, B и R¹ по R⁹ в соединениях Формул 2-40, приведенных ниже, даны ранее в разделе «Краткое изложение сущности изобретения», если не указано другое. Соединения Формул Ia-d, 2a-d, 3a, 4a-d, 5a-b, 17a-c, 18a и 32a-b представляют собой различные подгруппы соединений Формул I, 2, 3, 4, 5, 17, 18 и 32. В данных схемах, Het представляет собой часть молекулы, которая показана ниже:

Типичный способ получения соединения Формулы Ia описан в Схеме 1.

Схема 1

Способ Схемы 1 включает в себя взаимодействие амина Формулы 2 с хлорангидридом кислоты Формулы 3 в присутствии акцептора кислоты с получением соединения Формулы Ia. Типичные акцепторы кислоты включают в себя аминные основания, такие как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин и пиридин; другие акцепторы включают в себя гидроксиды, такие как гидроксид натрия и калия и карбонаты, такие как карбонат натрия и карбонат калия. В отдельных случаях полезно использовать акцепторы кислоты на полимерном носителе, такие как полимерно-связанный N,N-диизопропилэтиламин и полимерно-связанный 4-(диметиламино)пиридин. Взаимодействие может быть проведено в подходящем инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, диоксан, диэтиловый эфир или дихлорметан с получением анилида Формулы Ia.

Тиоамид Формулы Ib может быть получен на последующей стадии из соответствующего амида Формулы Ia обработкой одним из различных стандартных реагентов, переносящих тиогруппу, включающих в себя фосфористый пентасульфид и реактив Лавессона (Lawesson's) (2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4-дифосфетан-2,4-дисульфид).

Как показано на Схеме 2, альтернативная методика получения соединений Формулы Ia включает в себя взаимодействие амина Формулы 2 с кислотой Формулы 4 в присутствии дегидратирующего агента, такого как дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1,1'-карбонил-диимидазол, бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфиновый хлорид или бензотриазол-1-илокситрис-(диметиламино)фосфоний гексафторфосфат.

Схема 2

Здесь также полезны реагенты на полимерном носителе, такие как полимерно-связанный циклогексилкарбодиимид. Данное взаимодействие может быть проведено в подходящем инертном растворителе, таком как дихлорметан или N,N-диметилформамид. Способы синтеза по схемам 1 и 2 являются только характерными примерами широкого разнообразия способов взаимодействия, используемых для получения соединений Формулы I; в литературе по синтезу много реакций такого типа взаимодействия.

Специалисту в данной области также будет понятно, что хлорангидриды кислот Формулы 3 могут быть получены из кислот Формулы 4 с помощью многочисленных хорошо известных способов. Например, хлорангидриды кислот Формулы 3 легко получают из карбоновых кислот Формулы 4 путем взаимодействия карбоновой кислоты 4 с тионилхлоридом или оксалилхлоридом в инертном растворителе, таком как толуол или дихлорметан в присутствии каталитического количества N,N-диметилформамида.

Как показано на Схеме 3, амины Формулы 2a обычно могут быть получены из соответствующих 2-нитробензамидов Формулы 5 через каталитическую гидрогенизацию нитрогруппы.

Схема 3

Типичные методики включают в себя восстановление водородом в присутствии металлического катализатора, такого как палладий на угле или оксид платины и в гидроксильных растворителях, таких как этанол и изопропанол. Амины Формулы 2a также могут быть получены путем восстановления цинком в уксусной кислоте. Эти методики хорошо описаны в химической литературе. R¹ заместители, такие как С₁-С₆ алкил могут быть введены на этой стадии с помощью хорошо известных методик, включающих либо прямое алкилирование, либо посредством обычно предпочитаемого способа восстановительного алкилирования амина. Как показано далее на Схеме 3, обычно используемая методика представляет собой соединение амина 2а с альдегидом в присутствии восстанавливающего агента, такого как цианоборгидрид натрия с получением соединений Формулы 2b, где R¹ представляет собой C₁-C₆ алкил.

Схема 4 показывает, что соединения Формулы Ic могут быть алкилированы или ацилированы подходящим алкилирующим или ацилирующим агентом, таким как алкил галогенид, алкилхлороформиат или ацилхлорид в присутствии основания, такого как гидрид натрия или н-бутиллитий в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран или N,N-диметилформамид с получением анилидов Формулы Id, где R¹ иной, чем водород.

Схема 4

Промежуточные амиды Формулы 5a легко готовят из коммерчески доступных 2-нитробензойных кислот. Могут быть использованы типичные способы образования амида. Как показано на Схеме 5, эти способы включают прямое дегидративное взаимодействие кислот Формулы 6 с аминами Формулы 7 с использованием, например, DCC, и преобразование кислот в активированные формы, такие как хлорангидриды кислот или ангидриды и последующее взаимодействие с аминами с образованием амидов Формулы 5a.

Схема 5

Алкильные хлороформиаты, такие как этилхлороформиат или изопропилхлороформиат, являются особенно используемыми реагентами для этого типа реакции, включающей активацию данной кислоты. В химической литературе существует большое количество способов образования амидов. Амиды Формулы 5a легко превращаются в тиоамиды Формулы 5b с использованием коммерчески доступных реагентов для переноса тиогрупп, такие как фосфорный пентасульфид и реактив Лавессона.

Промежуточные антранильные амиды Формулы 2c или 2d также могут быть получены из ангидридов изатиновой кислоты Формулы 8 или 9, соответственно, как показано на Схеме 6.

Схема 6

Типичные методики включают в себя соединение эквимолярных количеств амина 7 с ангидридом изатиновой кислоты в полярных апротонных растворителях, таких как пиридин и N,N-диметилформамид при температуре в интервале от комнатной температуры до 100°C. R¹, заместители, такие как алкил и замещенный алкил, могут быть введены путем алкилирования, катализируемого основанием, ангидрида изатиновой кислоты 8 известными алкилирующими агентами R¹-Lg (где Lg представляет собой нуклеофильную замещаемую уходящую группу, такую как галогенид, алкил или арилсульфонаты или алкилсульфаты) с получением алкилзамещенного промежуточного соединения 9. Ангидриды изатиновой кислоты Формулы 8 могут быть получены способами, описанными в Coppola, Synthesis 1980, 505-36.

Как показано на Схеме 7, альтернативная методика получения характерных соединений Формулы Ic включают в себя взаимодействие амина 7 с бензоксазиноном Формулы 10.

Схема 7

Реакция по Схеме 7 может быть проведена неразбавленной или в различных подходящих растворителях, включая тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, пиридин, дихлорметан или хлороформ с оптимумом температур в интервале от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником данного растворителя. Общая реакция бензоксазинонов с аминами с образованием антраниламидов хорошо описана в химической литературе. Для просмотра химии бензоксазинонов смотрите Jakobsen et al., Biorganic and Medicinal Chemistry 2000, 8, 2095-2103 и цитируемые там ссылки. См. также Coppola, J. Heterocyclic Chemistry 1999, 36, 563-588.

Бензоксазиноны Формулы 10 могут быть получены с помощью различных методик. Две методики, используемые главным образом, подробно представлены на Схемах 8-9. На Схеме 8, бензоксазинон Формулы 10 получают напрямую через взаимодействие пиразолкарбоновой кислоты Формулы 4a с антраниловой кислотой Формулы 11.

Схема 8

Это включает в себя последовательное добавление метансульфонилхлорида в присутствии третичного амина, такого как триэтиламин или пиридина к пиразолкарбоновой кислоте Формулы 4a, с последующим добавлением антраниловой кислоты Формулы 11, с последующим повторным добавлением третичного амина и метансульфонилхлорида. Эта методика в основном дает хорошие выходы бензоксазинона и более подробно показана в Примерах 6 и 8.

Схема 9 описывает альтернативное получение бензоксазинонов Формулы 10, включающее взаимодействие пиразольного хлорангидрида кислоты Формулы 3a с ангидридом изатиновой кислоты Формулы 8 с непосредственным получением бензоксазинона Формулы 10.

Схема 9

Для этой реакции подходят растворители, такие как пиридин или пиридин/ацетонитрил. Хлорангидриды кислот Формулы 3a могут быть получены из соответствующих кислот Формулы 4a различными способами синтеза, такими как хлорирование тионилхлоридом или оксалилхлоридом.

Ангидриды изатиновой кислоты Формулы 8 могут быть получены из изатинов Формулы 13, как изображено на Схеме 10.

Схема 10

Изатины Формулы 13 получают из производных анилина Формулы 12 используя способы, известные из литературы. Окисление изатина 13 перекисью водорода обычно дает хорошие выходы соответствующего ангидрида изатиновой кислоты 8 (Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1980, 19, 222-223). Ангидриды изатиновой кислоты также могут быть получены из антраниловых кислот 11 с помощью различных известных методик, включающих взаимодействие соединения 11 с фосгеном или эквивалентом фосгена.

Синтез характерных кислот Формулы 4 изображен на Схемах 11-16. Синтезы пиразолов Формулы 4a показаны на Схеме 11.

Схема 11

Синтез соединений Формулы 4a на Схеме 11 в качесте основной стадии включает в себя введение заместителя R⁷ посредством алкилирования или арилирования пиразола Формулы 14 соединениями Формулы 15 (где Lg представляет собой уходящую группу, как определено выше). Окисление метильной группы дает пиразольную карбоновую кислоту. Некоторые из более предпочтительных R⁶ групп включают галогеналкил.

Синтез пиразолов Формулы 4a также показан на Схеме 12.

Схема 12

Эти кислоты могут быть получены путем металлирования и карбоксилирования соединений Формулы 18, как основной этап. R⁷ группу вводят тем же путем, как изображено на Схеме 11, т.е. через алкилирование или арилирование соединением Формулы 15. Характерные R⁶ группы включают в себя, например, циано, галогеналкил и галоген.

Эту методику в частности используют для получения 1-(2-пиридинил)пиразолкарбоновых кислот Формулы 4b, как показано на Схеме 13.

Схема 13

Взаимодействие пиразола Формулы 17 с 2,3-дигалопиридином Формулы 15a дает хорошие выходы 1-пиридилпиразола Формулы 18a с хорошими свойствами для требуемой региохимии. Металлирование соединения 18a диизопропиламидом лития (LDA) с последующим гашением соли лития диоксидом углерода дает 1-(2-пиридинил)пиразолкарбоновую кислоту Формулы 4b. Дополнительные подробности этих методик представлены в Примерах 1, 3, 6, 8 и 10.

Синтез пиразолов Формулы 4c описан на Схеме 14.

Схема 14

Схема 14 включает в себя взаимодействие необязательно замещенного фенилгидразина Формулы 19 с кетопируватом Формулы 20 с выходом эфиров пиразола Формулы 21. Гидролиз этих эфиров дает пиразольные кислоты Формулы 4c. Эта методика в частности используется для получения соединений, в которых R⁷ представляет собой необязательно замещенный фенил, а R⁶ представляет собой галогеналкил.

Альтернативный синтез пиразольных кислот Формулы 4c приведен на Схеме 15.

Схема 15

Способ по Схеме 15 включает в себя 3+2 циклоприсоединение соответственно замещенного иминогалогенида 22 либо к замещенным пропиолатам Формулы 23, либо акрилатам Формулы 25. Циклоприсоединение к акрилату требует дополнительного окисления промежуточного пиразолина в пиразол. Гидролиз этих эфиров дает пиразольные кислоты Формулы 4c. Предпочтительные иминогалогениды для этой реакции включают в себя трифторметил иминохлорид Формулы 26 и иминодибромид Формулы 27. Соединения, такие как 26, известны (J. Heterocycl. Chem. 1985, 22(2), 565-8). Соединения, такие как 27, могут быть получены известными способами (Tetrahedron Letters 1999, 40, 2605). Эти методики в частности используют для получения соединений, где R⁷ представляет собой необязательно замещенный фенил, а R⁶ представляет собой галогеналкил или бром.

Исходные пиразолы Формулы 17 являются известными соединениями или могут быть получены с помощью известных способов. Пиразол Формулы 17a (соединение Формулы 17, где R⁶ представляет собой CF₃, а R⁸ представляет собой H) может быть получен по методикам из литературы (J. Fluorine Chem. 1991, 53(1), 61-70). Пиразолы Формулы 17c (соединения Формулы 17, где R⁶ представляет собой Cl или Br, а R⁸ представляет собой H) также могут быть получены по методикам, известным из литературы (Chem. Ber. 1966, 99(10), 3350-7). Полезный альтернативный способ получения соединения 17с представлен на Схеме 16.

Схема 16

В способе по Схеме 16 металлирование сульфамилпиразола Формулы 28 н-бутиллитием с последующим прямым галогенированием аниона либо гексахлорэтаном (для R⁶, являющегося Cl), либо 1,2-дибромтетрахлорэтаном (для R⁶, являющегося Br), дает галогенированные производные Формулы 29. Удаление сульфамильной группы трифторуксусной кислотой (TFA) при комнатной температуре протекает чисто и с хорошим выходом с получением пиразолов Формулы 17c. Специалисту в данной области будет понятно, что Формула 17c представляет собой таутомер Формулы 17b. Дополнительные подр