Производные оксазолидинона

Производные оксазолидинона

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к некоторым замещенным фенилоксазолидинонам и к способам их синтеза. Данное изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим соединения по настоящему изобретению, в качестве противомикробных препаратов. Эти соединения являются хорошими противомикробными агентами, эффективными против ряда патогенов человека и животных, в том числе грамположительных аэробных бактерий, таких как множественно-резистентные стафилококки, стрептококки и энтерококки, а также анаэробных организмов, например, разновидностей Bacterioides spp.и Clostridia spp., и организмов, устойчивых к кислотам, таких как Mvcobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium и Mycobacterium spp.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Повышение антибактериального сопротивления грамположительных бактерий является значительной проблемой в лечении. Хотя энтерококки обычно не являются вирулентными патогенами, было показано, что в сочетании с сопротивлением ванкомицину они приводят к смертности около 40%. Staphylococcus aureus, обычный послеоперационный патоген, имеет сопротивляемость к пенициллину вследствие вырабатывания пенициллиназы. Эта сопротивляемость была преодолена созданием различных пенициллиназостойких β-лактамов. Однако патоген ответил синтезированием модифицированного целевого протеина-2', связывающего пенициллин и приводящего к меньшему сродству к β-лактамным антибиотикам, и фенотипа, известного как Methicillin Resistant S. aureus (MRSA). Эти штаммы до последнего времени были восприимчивы к ванкомицину, который, несмотря на свои различные недостатки, стал предпочтительным лекарством от MRSA-инфекций. Streptococcus pneumoniae является основным патогеном, вызывающим пневмонию, синусит и менингит. До самого последнего времени он был чрезвычайно восприимчив к пенициллину. Тем не менее, недавно из разных точек земного шара появились сообщения о различных штаммах РВР 2' с различной чувствительностью к пенициллину.

Оксазолидиноны - это новый класс синтетических противомикробных агентов, которые убивают грамположительные патогены путем подавления самой ранней стадии протеинового синтеза. Оксазолидиноны ингибируют образование рибосомного инициирующего комплекса, связывая 30S- и 50S-субъединицы рибосом, что приводит к предотвращению образования инициирующего комплекса. Благодаря своему новому механизму действия эти соединения активны в отношении патогенов, устойчивых к другим клинически пригодным антибиотикам.

В заявке WO 93/23384 описаны фенилоксазолидиноны, содержащие замещенный диазиновый компонент, и их применение в качестве противомикробных препаратов.

В заявке WO 93/09103 описаны замещенные арил- и гетероарил- фенилоксазолидиноны, используемые в качестве противомикробных агентов.

В заявке WO 90/02744 описаны 5-индолинил-5β-амидометилоксазолидиноны, 3-(соединенный кольцо замещенный) фенил-5β-амидометилоксазолидиноны, которые применимы в качестве противомикробных агентов.

В европейской заявке №352781 фенил- и пиридил-замещенные фенилоксазолидиноны.

В европейской заявке №312000 описаны фенилметил- и перидинилметилзамещенные фенилоксазолидиноны.

В патенте США №5254577 описаны азотсодержащие гетероароматические кольца, прикрепленные к фенилоксазолидинону.

В патенте США №5547950 описаны фенилпиперазинилоксазолидиноны. Другие ссылки, описывающие различные оксазолидиноны: патенты США №№4801600 и 4921869; Gregory W.A., et al., J.Med.Chem., 32, 1673-81 (1989); Gregory W.A., et al., J.Med.Chem., 33, 2569-78 (1990); Wang С, et al., Tetrahedron, 45, 1323-26 (1989); Brittelli, et al., J.Med.Chem., 35, 1156 (1992); и Bio-organic and Medicinal Chemistry Letters, 9, pp.2679-2684, 1999.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Целью данного изобретения является синтезирование, идентификация и профилирование молекул оксазолидинона, которые будут обладать достаточной активностью в отношении множественно-резистентных грамположительных патогенов, подобных MRSA, VRE и PRSP. Некоторые из этих молекул обладают активностью в отношении штаммов MDR-TB и MAI, а другие обладают существенной активностью в отношении имеющих большое значение анаэробных бактерий.

Соединения по предлагаемому изобретению относятся по своей замещенной структуре кольца фенилоксазолидинона к соединениям, описанным в вышеуказанных ссылках, за исключением того, что предлагаемые соединения имеют диазиновый компонент, прикрепленный к фенилоксазолидинону, который далее замещен гетероциклическим соединением, арилом, замещенным арилом, гетероароматическим кольцом, поэтому эти соединения уникальны и обладают превосходной антибактериальной активностью.

Другой целью настоящего изобретения является создание способа получения новых производных фенилоксазолидинона, которые показали бы по сравнению с существующими соединениями значительно более высокую антибактериальную активность в отношении множественно-резистентных грамположительных патогенов, подобных MRSA, VRE и PRSP, и штаммов MDR-TB и MAI, чтобы обеспечить безопасное и эффективное лечение бактериальных инфекций.

Для достижения вышеуказанных целей и согласно замыслу описываемого сейчас в общих чертах изобретения предложен способ синтеза новых производных фенилоксазолидинона, представленных формулой I:

где

Т - гетероциклическое кольцо с числом членов от 5 до 7, арил или замещенный арил, связанные с кольцом С посредством мостика W; предпочтительные формы Т выбраны из арила и пятичленного гетероарила, которые имеют замещающую группу R, где R выбран из группы, состоящей из -CN, COR₅, COOR₅, N(R₆, R₇), CON(R₆, R₇), CH₂NO₂, NO₂, CH₂R₈, CHR₉, -CH=N-OR₁₀, -C=CH-R₅, где R₅ выбран из Н и факультативно замещенных C₁-C₁₂алкила, С_3-12циклоалкила, арила и гетероарила; R₆ и R₇ независимо выбраны из Н, факультативно замещенных C_1-12алкила, С_3-12циклоалкила, C_1-6алкокси; R₈ и R₉ независимо выбраны из Н, C_1-6алкила, F, Cl, Br, C_1-12алкила, замещенного одним или более F, Cl, Br, I, OR₄, SR₄, N(R₆, R₇), где R₄ выбран из Н, C_1-12алкила, С_3-12циклоалкила, C_1-6алкокси, C_1-6алкила, замещенного одним или более F, Cl, Br, I или ОН, R₆ и R₇ - те же, что определены ранее, a R₁₀ выбран из Н и факультативно замещенных C_1-12алкила, С_3-12циклоалкила, C_1-6алкокси, C_1-6алкила, арила, гетероарила;

n - целое число от 0 до 3;

X - CH, CH-S, CH-O и N;

Y и Z независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C_1-6алкила, С_3-12циклоалкила, С_0-3 мостиковых групп;

U и V независимо выбраны из группы, состоящей из факультативно замещенного C_1-6алкила, F, Cl, Br, C_1-12алкила, замещенного одним или более F, Cl, Br, I, предпочтительно U и V это водород или фтор;

W выбран из группы, состоящей из CH₂, СО, CH₂NH, -NHCH₂, -CH₂NHCH₂, -CH₂-N(R₁₁)CH₂-, CH₂(R₁₁)N-, CH(R₁₁), S, CH₂(CO), NH, где R₁₁ - факультативно замещенные C_1-12алкил, С_3-12циклоалкил, C_1-6алкокси, C_1-6алкил, арил, гетероарил; а

R₁ выбран из группы, состоящей из -NHC(=O)R₂, где R₂ - водород, C_1-12алкил, С_3-12циклоалкил, C_1-6алкокси, C_1-6алкил, замещенный одним или более F, Cl, Br, I или ОН; N(R₃, R₄), -NR₂C(=S)R₃, -NR₂C(=S)SR₃, где R₂ - то же, что определено ранее, R₃ и R₄ независимо выбраны из Н, С_1-2алкила, С_3-12циклоалкила, C_1-6алкокси, C_1-6алкила, замещенного одним или более F, Cl, Br, I или ОН.

Предпочтительные соединения формулы I имеют R₁ в качестве ацетамида, а наиболее предпочтительные соединения этого ряда могут быть получены в качестве оптически чистых энантиомеров, имеющих согласно обозначениям Каха-Ингольда-Прелога (S)-конфигурацию С₅-кольца оксазолидинона. (S)-энантиомер этого ряда соединений предпочтителен, так как он обладает в два раза большей антибактериальной активностью по сравнению с соответствующим рацемическим соединением. Отдельные изомеры и композиция энантиомеров структурной формулы I также охватываются данным изобретением.

Еще более предпочтительные соединения формулы I, содержащие кольцо D в качестве кольцевых систем фуранила, тиенила и пирролила и замещенные дополнительно заместителями Q и Р, представлены формулой II:

где

U и V независимо выбраны из группы, состоящей из факультативно замещенного C_1-6алкила, F, Cl, Br, C_1-12алкила, замещенного одним или более F, Cl, Br, I, предпочтительно U и V это водород или фтор;

X - CH, CH-S, CH-O и N;

Y и Z независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C_1-6алкила, С_3-12циклоалкила, С_0-3 мостиковых групп;

W выбран из группы, состоящей из CH₂, CO, CH₂NH, -NHCH₂, -CH₂NHCH₂, -CH₂-N(R₁₁)CH₂-, CH₂(R₁₁)N-, CH(R₁₁), S, CH₂(CO), NH, где R₁₁ - факультативно замещенные C_1-12алкил, С_3-12циклоалкил, C_1-6алкокси, C_1-6алкил, арил, гетероарил.

Предпочтительными соединениями формулы II по настоящему изобретению являются те, в которых Q и Р независимо выбраны из группы, состоящей из -CN, COR₅, COOR₅, N(R₆, R₇), CON(R₆, R₇), CH₂NO₂, NO₂, CH₂R₈, CHR₉, -CH=N-OR₁₀, C=CH-R₅, где R₅ выбран из группы, состоящей из Н и факультативно замещенных С_1-12алкила, С_3-12циклоалкила, арила или гетероарила; R₆ и R₇ независимо выбраны из Н и факультативно замещенных C_1-12алкила, С_3-12циклоалкила, C_1-6алкокси; R₈ и R₉ независимо выбраны из группы, состоящей из Н, C_1-6алкила, F, Cl, Br, C_1-12алкила, замещенного одним или более F, Cl, Br, I, OR₄, SR₄, N(R₆, R₇), где R₁₀ - H, факультативно замещенные C_1-12алкил, С_3-12циклоалкил, C_1-6алкокси, C_1-6алкил, арил, гетероарил, кроме тех случаев, когда W=(СО), a Q и Р=Н.

В более предпочтительных соединениях, представленных формулой II, кольцо С может иметь 6-8 членов, а кольца с большим числом членов могут иметь два или три атома углерода между каждым атомом азота, например:

Кольцо С может иметь мостиковые звенья с образованием бициклической системы, как показано ниже:

Варианты, когда кольцо С факультативно замещено в позициях Y и Z алкильными группами, циклоалкильными группами, фторсодержащей группой, карбоксильной группой и соответствующими сложными эфирами, амидами, замещенными алкилами или мостиковыми алкильными группами, показаны ниже:

Когда кольцо С имеет 6 членов, а Х это -CH-(NHR₁₁), то предпочтительны следующие кольца, где R₁₁ - то же, что определено ранее:

Кроме того, кольцо С может включать также следующие структуры:

Еще более предпочтительное соединение формулы II, в котором М является серой, представлено формулой III:

где

U и V независимо выбраны из факультативно замещенного C_1-6алкила, F, Cl, Br, C_1-12алкила, замещенного одним или более F, Cl, Br, I, предпочтительно U и V это водород или фтор;

Х - CH, CH-S, СН-O и N;

Y и Z независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C_1-6алкила, С_3-12циклоалкила, С_0-3 мостиковых групп;

W выбран из группы, состоящей из СН₂, СО, CH₂NH, -NHCH₂, -CH₂NHCH₂, -CH₂-N(R₁₁)CH₂-, CH₂(R₁₁)N-, CH(R₁₁), S, СН₂(СО), NH, где R₁₁ - факультативно замещенные C_1-12алкил, С_3-12циклоалкил, C_1-6алкокси, C_1-6алкил, арил, гетероарил;

a Q и Р независимо выбраны из группы, состоящей из -CN, COR₅, COOR₅, N(R₆, R₇), CON(R₆, R₇), CH₂NO₂, NO₂, CH₂R₈, CHR₉, -CH=N-OR₁₀, C=CH-R₅, где R₅ выбран из группы, состоящей из Н, и факультативно замещенных C_1-12алкила, С_3-12циклоалкила, арила или гетероарила; R₆ и R₇ независимо выбраны из Н и факультативно замещенных C_1-12алкила, С_3-12циклоалкила и C_1-6алкокси; R₈ и R₉ независимо выбраны из группы, состоящей из Н, C_1-6алкила, F, Cl, Br, C_1-12алкила, замещенного одним или более F, Cl, Br, I, OR₄, SR₄, N(R₆, R₇); R₁₀-Н, факультативно замещенные C_1-12алкил, С_3-12циклоалкил, C_1-6алкокси, C_1-6алкил, арил, гетероарил, кроме тех случаев, когда W=(СО), а Q и Р=Н.

Более предпочтительные заместители Q, Р это нитрогруппа, альдегиды и галиды.

Предпочтительно W выбран из группы, состоящей из СН₂, С(=O), С(=O)-С(=O), CH₂NH, -NHCH₂, -CH₂NHCH₂, -СН₂-N(СН₃)СН₂-, СН₂(CH₃)N-, СН(СН₃), S и СН₂(С=O), -NH. Наиболее предпочтительны следующие соединения формулы III:

-(S)-N-[[3-[4-[4-(N-метил-N-2-тиенил(5-нитро)метил)аминопиперидин-1-ил]-3-фторфенил]-2-оксо-оксазолидин-5-ил]метил]ацетамид;

-(S)-N[[3-[3-фтор-4-[N-1[4-{2-(2-тиенил)дикарбонил}]пиперазинил]фенил]2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид;

-(S)-N[[3-[3-фтор-4-[N-1[4-(5-нитро-2-тиеноил)]пиперазинил]фенил]2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид гидрохлорид.

Следующие предпочтительные соединения формулы II, имеющие в кольце D атом кислорода, представлены формулой IV:

где

U и V независимо выбраны из факультативно замещенного C_1-6алкила, F, Cl, Br, C_1-12алкила, замещенного одним или более F, Cl, Br, I, предпочтительно U и V это водород или фтор;

X - CH, CH-S, CH-O и N;

Y и Z независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C_1-6алкила, С_3-12циклоалкила, С_0-3 мостиковых групп;

W выбран из группы, состоящей из CH₂, CO, CH₂NH, -NHCH₂, -CH₂NHCH₂, -CH₂-N(R₁₁)CH₂-, CH₂(R₁₁)N-, CH(R₁₁), S, CH₂(CO), NH, где R₁₁ - факультативно замещенные C_1-12алкил, С_3-12циклоалкил, C_1-6алкокси, C_1-6алкил, арил, гетероарил;

a Q и Р независимо выбраны из группы, состоящей из -CN, COR₅, COOR₅, N(R₆, R₇), CON(R₆, R₇), CH₂NO₂, NO₂, CH₂R₈, CHR₉, -CH=N-OR₁₀, C=CH-R₅, где R₅ выбран из группы, состоящей из Н, факультативно замещенных C_1-12алкила, С_3-12циклоалкила, арила или гетероарила; R₆ и R₇ независимо выбраны из Н и факультативно замещенных C_1-12алкила, С_3-12циклоалкила и C_1-6алкокси; R₈ и R₉ независимо выбраны из группы, состоящей из Н, C_1-6алкила, F, Cl, Br, C_1-12алкила, замещенного одним или более F, Cl, Br, I, OR₄, SR₄, N(R₆, R₇); R₁₀-Н, факультативно замещенные C_1-12алкил, С_3-12циклоалкил, C_1-6алкокси, C_1-6алкил, арил, гетероарил, кроме тех случаев, когда W=(CO), a Q и Р=Н.

Более предпочтительные заместители Q и Р это нитрогруппа, альдегиды и галиды. Предпочтительно W выбран из группы, состоящей из СН₂, С(=O), С(=O)-С(=O), CH₂NH, -NHCH₂, -CH₂NHCH₂, -СН₂-N(СН₃)СН₂-, СН₂(CH₃)N-, СН(СН₃), S, СН₂(С=O) и -NH.

Наиболее предпочтительны следующие соединения формулы IV:

-(S)-N-[[3-фтор-4-[N-1[4-(5-нитро-2-фуроил)пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид;

-(S)-N-[[3-[3-фтор-4-[N-1-[4-{2-фурил-(5-нитро)метил}]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид;

-(S)-N-[[3-[4-[4-(N-метил-N-(5-нитро-2-фуроил)аминопиперидин-1-ил]-3-фторфенил]-2-оксо-оксазолидин-5-ил]метил]ацетамид;

-(S)-N-[[3-[4-[4-(N-метил-N-2-фурил(5-нитро)метил)аминопиперидин-1-ил]-3-фторфенил]-2-оксо-оксазолидин-5-ил]метил]ацетамид.

Соединения по настоящему изобретению пригодны в качестве антимикробных агентов, эффективных в отношении ряда патогенов человека и животных, в частности аэробных грамположительных бактерий, включая множественно-резистентных к антибиотикам стафилококков и стрептококков, а также анаэробных организмов, например Mycobacterium tuberculosis и других видов микобактерий.

Инертные фармацевтически приемлемые носители для приготовления фармацевтических композиций из соединений по настоящему изобретению могут быть твердыми или жидкими. Твердые формы препаратов включают в себя порошки, таблетки, дисперсные гранулы, капсулы, облатки, суппозитории и мази. Твердый носитель может состоять из одного или нескольких веществ, которые могут действовать как растворители, вкусовые агенты, солюбилизаторы, смазки, суспендирующие агенты, связующие или дезинтегрирующие агенты; он может быть также тонко диспергированным веществом, смешанным с тонко диспергированным активным составом. Для приготовления таблеток активный состав смешивают в соответствующих пропорциях с носителем, обладающим необходимыми связывающими свойствами, и прессуют в форму требуемого вида и размера. Порошки и таблетки содержат предпочтительно около 5-70% активного ингредиента. Подходящими твердыми носителями являются лактоза, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, низкоплавкий воск, масло какао и т.п. Термин «приготовление» означает составление активного соединения с капсулирующим материалом в качестве носителя с получением капсулы, в которой активный компонент (с другими носителями или без них) окружен связанным с ним таким образом носителем. Капсулы можно использовать также в качестве твердых дозовых форм, пригодных для орального применения.

Жидкие препараты включают в себя растворы, суспензии и эмульсии. В качестве примера можно отметить водные или водно-пропиленовые растворы для парентерального введения. Такие растворы готовят приемлемыми для биологических систем (изотоничность, рН, и т.д.). Жидкие препараты можно также составлять в водном полиэтиленгликолевом растворе. Водные растворы, пригодные для орального применения, можно готовить растворением активного компонента в воде с добавлением по желанию и подходящих красителей, ароматизаторов, стабилизаторов и загустителей. Пригодную для орального применения водную суспензию можно получить диспергированием тонко диспергированного компонента в воде с вязким материалом, т.е. натуральными или синтетическими каучуками, смолами, метилцеллюлозой, натриевой солью карбоксиметилцеллюлозы и другими широко известными суспендирующими агентами.

Мазевые препараты имеют в своем составе содержащие тяжелые металлы соли соединения формулы I с физиологически приемлемым носителем. Желательно, чтобы носителем был обычный водно-дисперсный гидрофильный или водомасляный носитель, в частности обычная полумягкая или кремоподобная, водно-дисперсная или растворимая в воде водомасляная эмульсия, поражающая поверхность с минимальным дискомфортом. Подходящие композиции могут быть получены всего лишь введением путем однородного смешивания тонко диспергированных соединений в гидрофильный носитель, основу или мазь.

Фармацевтический препарат предпочтительно готовят в порционной форме, когда он разделен на порции, содержащие целесообразные количества активного компонента. Порционная форма может находиться в упаковке в виде отдельных капсул, порошков в пузырьках или ампулах, мазей в баночках, облаток, таблеток, гелей или кремов и может содержать подходящее количество этих любых расфасованных форм.

Количество активного соединения в порции препарата может варьироваться в диапазоне от менее одного мг до 100 мг в соответствии с конкретным применением и эффективностью активного ингредиента.

При терапевтическом использовании этих соединений в качестве агентов для лечения бактериальных инфекций по фармацевтическому способу согласно данному изобретению эти соединения применяются ежедневно в начальной дозе от около 3 мг до около 40 мг на килограмм. Однако эта дозировка может варьироваться в зависимости от потребности пациента и применяющегося соединения. Правильную дозу для конкретной ситуации устанавливают в пределах меньших доз, которые меньше оптимальной дозы. При небольших увеличениях дневной дозы до получения оптимального эффекта ее можно по желанию разделить и применять частями в течение дня.

Для достижения вышеуказанных целей и согласно замыслу описываемого сейчас в общих чертах изобретения предложен способ синтеза соединений формул I, II, III и IV. Вдобавок широко известными методами с помощью неорганических или органических кислот могут быть получены фармацевтически приемлемые нетоксичные кислые соли соединений формул I, II, III и IV по настоящему изобретению.

Настоящее изобретение охватывает также пролекарства соединений формул I, II, III и IV. В целом, такие пролекарства являются функциональными производными этих соединений, легко преобразуемыми in vivo в определенные соединения. Известны традиционные процедуры выбора и получения подходящих пролекарств.

Изобретение включает в себя также фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, диастереомеры, N-окислы, пролекарства, метаболиты в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем и факультативным наполнителем.

Другие цели и преимущества изобретения излагаются в нижеследующем описании и отчасти будут понятны из него или могут быть узнаны при осуществлении изобретения. Задачи и преимущества изобретения могут быть реализованы и получены с помощью механизма и сочетания реакций, раскрытых в прилагаемой формуле изобретения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены последовательностями реакций, показанных на нижепредставленных схемах.

В основном пять различных аминов формулы V

обозначенных как пять разных структур, а именно

-(S)-N-[[3-[3-фтор-4-(N-пиперазинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид (структура I);

-(S)-N-[[3-[3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-6-[N-метил]амино]-3-азабицикло-[3.1.0]гексан]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид (структура II);

-(S)-N-[[3-[3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-6-[N-метил]аминометил]-3-азабицикло-[3.1.0]гексан]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид (структура III);

-(S)-N-[[3-[4-[4-N-метиламинопиперидин-1-ил]-3-фторфенил}-2-оксо-оксазолидин-5-ил]метилацетамид (структура IV); и

-(S)-N-[[3-[3[фтор-4-(N-1-гомопиперазинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид (структура V)

были использованы в целях моделирования.

Ключевые промежуточные амины формулы V для приготовления аналогов были получены из коммерчески доступных реагентов, причем G в аминах формулы V это NH, CH(NHR), -CH-CH₂NHR; где R это Н, этил, метил, изопропил, ацетил, циклопропил, алкокси или ацетил, a U, V, Y и Z - то же, что в формуле II. Некоторые амины формулы V уже известны в литературе и на их получение даны ссылки, а если они получены впервые или посредством разных процедур или видоизменением известной процедуры, то они подробно описаны в экспериментальной части описания.

Оптически чистые амины формулы V можно получить одним из асимметричных синтезов или альтернативно выделением соли, получаемой из рацемической смеси путем селективной кристаллизации с помощью подходящей оптически активной кислоты, например тартрата дибензоила или 10-камфорсульфоновой кислоты, с последующей обработкой основанием для обеспечения оптической чистоты амина.

Соединения по настоящему изобретению, представленные общей формулой I, можно получить реакцией по схеме I:

СХЕМА I

Для получения соединения данной формулы I по схеме I гетероароматическая группа с соответствующим радикалом может быть присоединена к атому азота в кольце С соединений формулы V одним из описанных ниже способов, при этом R₁₂ это широко известный специалистам остаток, такой как фтор, хлор, бром, SCH₃, -SO₂СН₃, -SO₂CF₃ или ОС₆Н₅ и т.д., a G в аминах формулы V означает NH, CH(NHR₁₃), -СН-CH₂NHR₁₃, где R₁₃ это Н, этил, метил, изопропил, ацетил, циклопропил, алкокси или ацетил, a U, V, Y и Z - то же, что в более ранней формуле I.

Имеющий структуру формулы V амин взаимодействует с гетероароматическим соединение формулы R-T-W-R₁₂, где R, Т, W - те же, что в более ранней формуле I. Для получения соединений формулы I, когда W это СН₂, в течение процесса гидроаминирования может быть использован и прикреплен к амину формулы V соответствующий альдегид.

Аналогично этому для получения соединения формулы I, когда W это С=O, может быть использована соответствующая кислота, а амин формулы V может быть ацилирован активированным сложным эфиром в присутствии конденсирующих агентов, таких как 1,3-дициклогексилкарбодиимид (DCC) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (EDC). Можно применять и другие методы ацилирования.

Альтернативно соединения с карбонильным звеном можно получить взаимодействием гетероароматического соединения формулы VI, например N-метилпиррола, с промежуточным амином формулы V в присутствии трифосгена или фосгена.

Карбонильные звенья также могут быть введены между гетероароматическим соединением, например 3-бромотиофеном, и амином формулы V при помощи одноокиси углерода и катализатора, например Pd(PPh₃)Cl₂. Пирролы с удлиненной цепочкой, имеющие дикарбонильные звенья, могут быть получены также взаимодействием оксалилхлорида и амина формулы V.

Восстановление карбонильных звеньев с использованием стандартных восстановителей приводит к образованию метиленовых звеньев.

Получение соединения формулы I, представленной в виде формулы II (где гетероциклическое соединение является пятичленным кольцом), осуществляется по нижеприведенным примерам тремя методами А, В и С, как показано на схеме II:

СХЕМА II

Метод А:

Амин формулы V реагирует с гетероароматическим соединением формулы VI, имеющим R₁₂ в качестве остатка, охарактеризованного ранее для схемы I. Q, Р и М такие же, как для формулы II.

Для получения соединений формулы I реакция проводится в подходящем растворителе, например диметилформамиде, диметилацетамиде, этаноле или этиленгликоле, при соответствующей температуре в диапазоне от -70 до 80°С. В некоторых случаях для повышения выхода реакции полезно присутствие подходящего основания, например триэтиламина, диизопропиламина, карбоната калия, бикарбоната натрия.

Метод В:

Гидроалкилирование промежуточного амина формулы V соответствующими гетероциклическими альдегидами формулы VI, например фуральдегидом (Q, Р=Н, М=О; R₁₂ это СНО), с использованием широко известных специалистам восстановителей, например триацетоксиборогидрида натрия или цианборогидрида натрия, дает продукты формулы II, где W=CH₂, как показано на схеме II.

Метод С:

Ацилирование промежуточных аминов формулы V гетероциклической кислотой формулы VI, например 2-фуранкарбоновой кислотой (Q, Р=Н; М=О, R₁₂=СООН) дает продукт формулы II, где W=СО, как показано на схеме II, где U, V, Y, Z, X, W, М, Р, Q и R₁₂ те же.

-(S)-N[[3-[3-фтор-4-[Н-1[4-(5-нитро-2-тиенол)]пиперазинил]фенил]2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид гидрохлорид был получен с использованием этого метода.

Альтернативно соединения, имеющие карбонильные звенья, можно получать взаимодействием гетероароматического соединения формулы VI, например N-метилпиррола, с промежуточным амином формулы V в присутствии трифосгена или фосгена. Карбонильные звенья можно вводить также между гетероаромагическим соединением, например 3-бромтиофеном, и амином формулы V посредством одноокиси углерода и катализатором, например Pd(PPh₃)Cl₂. Имеющие дикарбонильные звенья пирролы с удлиненной цепочкой можно получать также взаимодействием оксалилхлорида и амина формулы V.

Восстановление карбонильных звеньев с использованием стандартных восстановителей приводит к образованию метиленовых звеньев.

СХЕМА III

Соединения, полученные по схеме I и представленные формулой VII,

были затем использованы в качестве исходных соединений для дальнейшего получения производных, как представлено схемой III, где U, V, Y, Z, X, W, P, Q, n и М те же, как определено ранее. Группа R₁₄ была трансформирована на стадиях 1-5 в преобразованную группу R₁₅ конечных соединений формулы VIII,

где U, V, Y, Z, n, X, W, P и М те же, как определено ранее. В большинстве случаев группа R₁₄ исходных соединений были соединениями, содержащими альдегид и кетоны.

На схемах IIIA, IIIB и IIIC приведены примеры следующих соединений.

СХЕМА III A

(S)-N[[3-[3-фтор-4-[N-1{2-фурил-[4-(5-гидроксиметил)метил}]пиперазинил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид, представленный формулой X, был получен восстановлением альдегида формулы IX борогидридом натрия.

(S)-N-[[3-[3-фтор-4-[N-1{2-фурил-[4-(5-фторметил)метил}]пиперазинил]-2-оксо-5-оксазолидинил]-метил]ацетамид формулы XI (R₁₆=CH₂F) был получен реакцией (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[N-1{2-фурил-[4-(5-гидроксиметил)метил}]пиперазинил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида формулы Х с диэтиламиносератрифторидом.

(S)-N-[[3-[3-фтор-4-[N-1{2-фурил-[4-(5-дифторметил)метил}]пиперазинил]-2-оксо-5-оксазолидинил]-метил]ацетамид формулы XI (R₁₆=CH₂F₂) был получен реакцией (S)-N-[[3-фтор-4-[N-1[4-{2-фурил(5-формил)метил}]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида формулы IX с диэтиламиносератрифторидом, как показано на схеме IIIA.

СХЕМА III В

(S)-N-[[3-фтор-4-[N-1[4-{2-фурил(5-формил)метил}]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид формулы IX взаимодействовал с гидроксиламином и гидразингидратом, образуя (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[N-1-[4-(2-фурил-(5-альдоксим)метил}]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид формулы XII и (S)-N-[[3-[3-фтор-4[N-1-[4-{2-фурил-(5-гидразон)метил}]пиперазинил]-фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]-метил]ацетамид формулы XII

(S)-N-[[3-[3-фтор-4-[N-1[4-{2-фурил(5-альдоксим(метил-4-(N-карбоксиаминофенилацетат)метил}]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]-ацетамид формулы XII был получен из (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[N-1-[4-(2-фурил-(5-альдоксим)метил}]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида формулы XII и взаимодействовал с изоцианатом.

(S)-N[[3-[3-фтор-4-[N-1[4-{2-фурил(5-циан)метил}]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид формулы XII (R₁₇=CN) был получен из (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[N-1[4-{2-фурил(5-альдоксим)метил}]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида формулы XII с использованием ангидрида трифторметансульфокислоты и триэтиламина.

(S)-N-[[3-фтор-4-[N-1[5-1,3-диоксан)-2-фурилметил]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид формулы XII был получен с использованием (S)-N-[[3-фтор-4-[N-1[4-{2-фурил(5-формил)метил}]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида формулы IX с 1,3-пропандиолом и BF₃ эфиратом.

СХЕМА III С

(S)-N[[3-фтор-4-[N-1[4-{2-фурил(5-карбокси)метил}]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид формулы XIII был получен с использованием (S)-N-[[3-фтор-4-[N-1[4-{2-фурил(5-формил)метил}]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]-метил]ацетамида формулы IX путем окисления с помощью Ag₂O.

[[3-фтор-4-[N-1[5-(формамидо)-2-фурилметил]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид формулы XIV () был получен реакцией

(S)-N-[[3-фтор-4-[N-1[4-(2-фурил-(5-карбоксиэтил)метил)пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида с водным аммиаком.

(S)-N[[3-фтор-4-[N-1[5-(4-(трет-бутоксикарбонил)аминопиперидин)-2-фурилметил]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид формулы XIV () был получен реакцией (S)-N-[[3-фтор-4-[N-1[4-(2-фурил-(5-карбокси)метил)пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида формулы XIII с тионилхлоридом и 4-(трет-бутоксикарбонил)аминопиперидином.

(S)-N-[[3-фтор-4-[N-1[5-(морфолин-1-карбонил)-2-фурилметил]пиперазинил]-фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид формулы XIV () был получен реакцией (S)-N-[[3-фтор-4-[N-1[4-(2-фурил-(5-карбокси)метил)пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида формулы XIII с морфолином в присутствии оксалилхлорида.

Осуществленные преобразования описаны в экспериментальной части описания. Должно быть понятно, что в вышеуказанных методах синтеза, для которых были упомянуты конкретные кислоты, основания, растворители, катализаторы, окислители, восстановители и т.д., можно использовать и другие кислоты, основания, растворители, катализаторы, окислители, восстановители и т.д. Температура восстановления и продолжительность реакции могут устанавливаться также в соответствии с потребностями. Пояснительный перечень отдельных соединений по изобретению, которые можно получить по вышеуказанным схемам, включает в себя:

1. (S)-N-[[3-фтор-4-[N-1-[4-(2-фуроил)пиперазинил]]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил] метил]ацетамид

2. (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[N-1[4-{2-фурил(5-формил)метил}]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид

3. (S)-N-[[3-фтор-4-[N-1[4-(2-фурил-(5-карбоксиэтил)метил)пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид

4. (S)-N-[[3-фтор-4-[N-1[4-(5-бром-2-фуроил)]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид

5. (S)-N-[[3-фтор-4-[N-1[4-(5-хлорметил-2-фуроил)пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид

6. (S)-N-[[3-фтор-4-[N-1[4-(5-нитро-2-фуроил)пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид

7. (S)-N[[3-[3-фтор-4-[N-1[4-{2-(2-тиенил)дикарбонил}]пиперазинил]фенил]2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид

8. (S)-N[[3-[3-фтор-4-[N-1[4-(3-фуроил)]пиперазинил]фенил]2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид

9. (S)-N[[3-[3-фтор-4-[N-1[4-{2-фурил(5-бром)метил}]пиперазинил]фенил]2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид

10. (S)-N[[3-[3-фтор-4-[N-1[4-{2-тиенил(5-хлор)метил}]пиперазинил]фенил]2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид

11. (S)-N[[3-[3-фтор-4-[N-1[4-(2-фурилметил)]пиперазинил]фенил]2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид

12. (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[N-1[4-(2-тиенилметил)]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид

13. (S)-N[[3-[3-фтор-4-[N-1[4-(2-тиенилацетил)]пиперазинил]фенил]2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид

14. (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[N-1[4-{2-тиенил(4-бром)метил}]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид

15. (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[N-1-[4-{2-фурил-(5-нитро)метил}]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид

16. Хлористая соль (S)-N-[[3-фтор-4-[N-1[4-{2-фурил(5-нитро)метил}]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида

17. Цитрат (S)-N-[[3-фтор-4-[N-1[4-{2-фурил(5-нитро)метил}]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида

18. (S)-N[[3-[3-фтор-4-[N-1[4-(2-пирролилметил}]пиперазинил]фенил]2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид

19. (S)-N[[3-[3-фтор-4-[N-1[4-{2-тиенил(3-метил)метил}]пиперазинил]фенил]2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид

20. (S)-N[[3-[3-фтор-4-[N-1[4-(3-фурилметил}]пиперазинил]фенил]2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид

21. (S)-N[[3-[3-фтор-4-[N-1[4-{2-тиенил(5-метил)метил}]пиперазинил]фенил]2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид

22. (S)-N[[3-[3-фтор-4-[N-1[4-{2-пиррол(1-метил)метил}]пиперазинил]фенил]2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид

23. (S)-N[[3-[3-фтор-4-[N-1[4-{2-тиенил(5-нитро)метил}]пиперазинил]фенил]2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид

24. (S)-N[[3-[3-фтор-4-[N-1[4-[2-фурил{5-(N-тиоморфолинил)метил}метил]пиперазинил]фенил]2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид

25. (S)-N[[3-[3-фтор-4-[N-1[4-[2-фурил{5-(N-морфолинил)метил}метил]]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид

26. (S)-N-[[3-фтор-4-[N-1[4-{2-фурил(5-ацетоксиметил)метил}]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид

27. (S)-N-[[3-фтор-4-[N-1[4-{2-тиенил(5-бром)метил}]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид

28. (S)-N-[[3-фтор-4-[N-1[4-(5-нитро-2-фурилметил)пиперазинил]фенил]-2-оксо-оксазолидинил]метил]дихлорацетамид

29. (S)-N[[3-[3-фтор-4-[N-1[4-(5-нитро-2-тиенол)]пиперазинил]фенил]2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид гидрохлорид

30. (S)-N[[3-[3-фтор-4-[N-1[4-(2',2'-дифенил-2'-гидроксиацетил)]пиперазинил]фенил]2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид

31. (S)-N-[[3-[3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-6-[N-(5-нитро-2-фуроил)-N-метил]амино]-3-азабицикло-[3.1.0]гексан]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид

32. (S)-N-[[3-[3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-6-[N-(3-фуроил)-N-метил]амино]-3-азабицикло-[3.1.0]