Гетероциклические мускариновые агонисты и композиции, их применение и способы лечения

Гетероциклические мускариновые агонисты и композиции, их применение и способы лечения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые воздействуют на холинэргические рецепторы, в частности на мускариновые рецепторы. Настоящее изобретение относится к соединениям, которые являются агонистами холинэргических рецепторов, в том числе мускариновых рецепторов, в частности мускариновых рецепторов подтипа M₁ и М₄. Изобретение относится также к способам использования предложенных соединений для модуляции состояний, связанных с холинэргическими рецепторами, в частности для лечения или ослабления симптомов патологических состояний, связанных с мускариновыми рецепторами, такими как подтипы М₁ и/или М₄ рецепторов.

Уровень техники

Мускариновые холинэргические рецепторы опосредуют действия нейромедиаторного ацетилхолина в центральной и периферической нервных системах. Мускариновые рецепторы играют критическую роль в центральной нервной системе, опосредуя высшие познавательные функции, а также в периферической парасимпатической нервной системе, где они опосредуют сердечные, респираторные, пищеварительные и эндокринные и экзокринные реакции. Было идентифицировано пять явных подтипов мускариновых рецепторов М₁-₅. Подтип М₁ мускаринового рецептора преимущественно экспрессируется в коре головного мозга и считается, что он принимает участие в регулировании высших познавательных функций; рецептор М₂ является преимущественным подтипом, обнаруженным в сердце, он принимает участие в регулировании частоты сердечных сокращений; рецептор М₃ широко экспрессируется во многих периферических тканях и считается, что он принимает участие в стимуляции желудочно-кишечного тракта и мочевых путей, а также в потоотделении и слюноотделении; рецептор М₄ присутствует в головном мозге и может быть вовлечен в локомоцию; рецептор М₅ присутствует в головном мозге, где его роль в настоящее время плохо определена. М₁ и М₄, в частности, связаны с допаминэргической системой.

Состояния, связанные с познавательной недостаточностью, такие как болезнь Альцгеймера, сопровождаются снижением содержания ацетилхолина в головном мозге. Считается, что это является результатом генерации холинэргических нейронов базального переднего мозга, которые широко иннервируют значительные площади головного мозга, включая ассоциацию коркового вещества и гиппокампа, которые критически вовлекаются в высшие процессы.

Попытки повысить уровни ацетилхолина были сосредоточены на повышении уровней холина, предшественника синтеза ацетилхолина, и на блокировании ацетилхолинэстеразы (AchE), фермента, который метаболизирует ацетилхолин. Попытки усилить центральную холинэргическую функцию посредством введения холина или фосфатидилхолина не были успешными. Ингибиторы AchE проявляют терапевтическую эффективность, но, как было обнаружено, часто имеют холинэргические побочные действия вследствие стимуляции периферического ацетилхолина, включая абдоминальные спазмы, тошноту, рвоту и диарею. Эти желудочно-кишечные побочные действия наблюдались приблизительно у трети подвергаемых лечению пациентов. Кроме того, обнаружено, что некоторые ингибиторы AchE, такие как такрин, вызывают значительную гепатотоксичность с повышенными уровнями трансаминаз в печени, наблюдаемыми приблизительно у 30% пациентов. Отрицательные действия ингибиторов AchE значительно ограничивают их клиническую пригодность.

Допаминовая гипотеза шизофрении наводит на мысль, что повышенная допаминовая нейротрансмиссия лежит в основе положительных симптомов заболевания и поддерживается доказательством того, что блокирование рецептора допамина является эффективным при уменьшении интенсивности таких психотических симптомов. Кроме того, лекарственные средства, которые повышают нейротрансмиссию допамина в головном мозге, вызывают эпизоды, подобные психотическим, у человека и обостряют психотические симптомы у пациентов, больных шизофренией. В исследованиях на животных лекарственные средства, которые повышают нейротрансмиссию допамина, вызывают поведенческие действия, такие как повышенная локомация, карабканье и дефициты ингибирования предварительного импульса. Известные антипсихотики и антагонисты рецептора допамина могут блокировать эти поведенческие действия. К сожалению, антагонисты рецептора допамина вызывают также серьезные экстрапирамидальные побочные действия у пациентов, как предсказано индукцией каталепсии на животных моделях. Эти экстрапирамидальные побочные действия включают дрожание, брадикинезию, акатезии и поздние дискинезии.

Частично вследствие этих наблюдений разработку агентов с активностью агониста рецептора М₁ проводили для лечения деменции. Однако существующие агенты лишены специфичности в их действиях при различных подтипах мускариновых рецепторов. Обнаружено также, что известные мускариновые агонисты М₁, такие как ареколин, являются слабыми агонистами подтипов рецепторов М₂, а также М₃, и являются неэффективными при лечении ухудшения познавательной способности в значительной части вследствие их лимитирующих дозу опосредованных рецепторами М₂ и М₃ побочных действий.

Ксаномелин (Shannon et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994, 269, 271; Shannon et al., Schizophrenia Res. 2000, 42, 249) является предпочтительным агонистом мускаринового рецептора М₁/М₄ со слабой аффинностью для рецепторов допамина или без такой аффинности, несмотря на ингибирование допаминовых клеток А10, но не А9. Указывается, что производное тиадиазола РТАС (Shannon et al., European Journal of Pharmacology, 1998, 356, 109) обладает частичным агонистическим действием при мускариновых рецепторах М₂ и М₄ и антагонистическим действием при мускариновых рецепторах М₁, М₃ и М₅, а также проявляет функциональный допаминовый антагонизм.

Недавно было показано, что мускариновые агонисты, включающие ксаномелин, являются активными на животных моделях с профилями, аналогичными известным антипсихотическим лекарственным средствам, но не вызывают каталепсию (Bymaster et al., Eur. J. Pharmacol. 1998, 356, 109, Bymaster et al., Life sci. 1999, 64, 527, Shannon et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999, 290, 901, Shannon et al., Schizophrenia Res. 2000, 42, 249). Кроме того, обнаружено, что ксаномелин снижает психотические поведенческие симптомы, такие как бред, подозрительность, голосовой плач и галлюцинации у пациентов с болезнью Альцгеймера (Bodick et al., Arch. Neurol. 1997, 54, 465), однако, такое лечение вызывает побочные действия, которые существенно ограничивают клиническую пригодность данного соединения.

Указывается, что аналоги 1,2,5-тиадиазола (Sauerberg et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 4378) обладают высокой аффинностью и селективностью для мускариновых рецепторов центральной нервной системы, а также проявляют функциональный антагонизм допамину, несмотря на отсутствие аффинности для рецепторов допамина.

Авторы настоящего исследования сфокусировали частично свои усилия на разработке молекул, которые одновременно ослабляют положительные симптомы и улучшают отрицательные симптомы и недостаточную познавательную способность, связанную с шизофренией, как новое лечение психических нарушений. Целью авторов настоящего исследования является демонстрация того, что мускариновые агонисты М₁ и/или М₄ с совместной D₂-антагонистической активностью могут обладать превосходящей антипсихотической эффективностью без побочных действий, связанных только с D₂-антагонизмом высокой дозы. D₂-антагонистические свойства некоторых соединений настоящего изобретения могут содействовать снижению положительных симптомов данного заболевания.

На основе распределения рецепторов М₁ и М₄ в коре головного мозга и гиппокампе (площади, принимающие участие в познавательных функциях высшего порядка) агонистические свойства для М₁ и/или М₄ упомянутых соединений могут снижать познавательную тупость и, возможно, уменьшать интенсивность других отрицательных симптомов, связанных с шизофренией (Friedman, Biol. Psychiatry, 1999, 45, 1; Rowley, J. Med. Chem. 2001, 44, 477; Felder, J. Med. Chem. 2000, 43, 4333). Такая необычная комбинация активностей в отношении центральной нервной системы в одной молекуле является беспрецедентной и может привести к разработке совершенно нового класса антипсихотических лекарственных средств, лекарственных средств с превосходящими клиническими свойствами без ограничивающего профиля побочных действий.

В патентах США 3324137 и США 3365457 описаны N-[индолил-низший алканоил]-1,5-иминоциклоалканы и иминоциклоалканы, не включенные в настоящее изобретение.

В ЕР 0584487 описаны 4,5-дигидро-4-оксопирролы, связанные с кольцами пиперазина, не включенные в настоящее изобретение.

Mokrosz et al (Pharmazie, 52, 1997, 6, p 423) описали N-[3-(4-арил)-1-пиперазинил)пропил]производные индолин-2(1Н)-она, хинолин-2(1Н)-она и изохинолин-1(2Н)-она, которые не включены в настоящее изобретение.

Краткое изложение сущности изобретения

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, а также их солям и изомерам

где R¹ представляет собой монорадикал, выбранный из группы, включающей необязательно замещенный С_1-6-алкил, необязательно замещенный С_2-6-алкилиден, необязательно замещенный С_2-6-алкенил, необязательно замещенный С_2-6-алкинил, необязательно замещенный О-С_1-6-алкил, необязательно замещенный О-С_2-6-алкенил, необязательно замещенный О-С_2-6-алкинил, необязательно замещенный S-С_1-6-алкил, необязательно замещенный S-С_1-6-алкенил, необязательно замещенный S-С_2-6-алкинил;

m равно 0, 1 или 2;

С₃-С₄ представляет собой СН₂-СН или СН=С, или С₄ представляет собой СН и С₃ отсутствует;

R² и R³ независимо выбраны из группы, включающей водород, необязательно замещенный С_1-6-алкил, необязательно замещенный О-_1-6-алкил, галоген, гидрокси, или выбраны таким образом, что R² и R³ вместе образуют циклическую систему;

каждый из R⁴ и R⁵ независимо выбран из группы, включающей водород, галоген, гидрокси, необязательно замещенный С_1-6-алкил, необязательно замещенный О-С_1-6-алкил, необязательно замещенный арил-С_1-6-алкил и необязательно замещенный арилгетероалкил;

L¹ и L² представляют собой бирадикалы, независимо выбранные из группы, включающей -CR⁶)=C(R⁷), -С(R⁶)=N, -N=C(R⁶)-, -S-, -NH- и -О-, где только один из L¹ и L² может быть выбран из группы, включающей -S-, -NH- и -О-;

Y выбран из группы, включающей О, S и Н₂;

Х представляет собой бирадикал, выбранный из группы, включающей -С(R⁶)(R⁷)-С(R⁶)(R⁷)-, -С(R⁶)=C(R⁷)-, -O-С(R⁶)(R⁷)-, -(R⁶)(R⁷)-O-, -S-С(R⁶)(R⁷)-, -С(R⁶)(R⁷)-S-, -N(R^N)-С(R⁶)(R⁷)-, -С(R⁶)(R⁷)-N(R^N)-, -С(R⁶)(R⁷)-С(R⁶)(R⁷)-С(R⁶)(R⁷)-, -O-С(R⁶)(R⁷)-С(R⁶)(R⁷)-, -S-С(R⁶)(R⁷)-С(R⁶)(R⁷)-, N(R^N)-С(R⁶)(R⁷)-С(R⁶)(R⁷)-, -(R⁶)(R⁷)-С(R⁶)(R⁷)-O, -С(R⁶)(R⁷)-С(R⁶)(R⁷)-S, -С(R⁶)(R⁷)-С(R⁶)(R⁷)-N(R^N)-, -С(R⁶)(R⁷)-, -С(R⁶)=C(R⁷)- и -С(R⁶)=С(R⁷)-С(R⁶)(R⁷)-, где R⁶ и R⁷ независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, гидрокси, нитро, циано, NR^NR^N, N(R^N)-C(O)N(R^N), необязательно замещенный С_1-6-алкил, С_2-6-алкенил, С_2-6-алкинил, необязательно замещенный О-С_1-6-алкил, необязательно замещенный О-арил, необязательно замещенный О-С_2-6-алкенил, необязательно замещенный О-С_2-6-алкинил,

где R^N выбран из группы, включающей водород и необязательно замещенный С_1-6-алкил.

Изобретение далее относится к композициям, содержащим

i) одно или несколько соединений формулы I и

ii) по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент или носитель.

Изобретение относится также к способам лечения заболевания у млекопитающего, такого как человек, где модуляция активности холинэргического рецептора связана с физиологически полезной ответной реакцией в указанном заболевании упомянутого млекопитающего. В одном варианте осуществления способ включает введение эффективного количества соединения формулы I.

Так, изобретение относится к способам лечения или профилактики или ослабления одного или нескольких симптомов, связанных с нарушением у млекопитающего, такого как человек, причем указанное нарушение связано с мускариновым рецептором, например подтипом мускаринового рецептора М₁. В одном варианте осуществления способ включает введение эффективного количества соединения формулы I, его фармацевтически приемлемой соли, его стереоизомера, или фармацевтической композиции, содержащей любой из указанных соединений. Конкретные заболевания, которые можно лечить способом по изобретению, включают, например, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, шизофрению, хорею Гентингтона, наследственную атаксию Фридрейха, синдром Туретта, синдром Дауна, болезнь Пика, деменцию, клиническую депрессию, связанное с возрастом познавательное хроническое прогрессирующее заболевание, познавательную недостаточность, забывчивость, спутанность сознания, потерю памяти, дефициты внимания, дефициты в визуальном восприятии, депрессию, боль, нарушения сна, психоз, синдром внезапной смерти внешне здорового ребенка, повышенное внутриглазное давление и глаукому.

Изобретение также относится к способу лечения психического нарушения, в котором физиологически полезная реакция является результатом модуляции в терминах агонизма М₁; агонизма М₁ и М₄; как агонизма М₁, так и антагонизма D₂, или агонизма М₁ и М₄ и антагонизма D₂.

Изобретение относится далее к применению соединения формулы I, его фармацевтически приемлемой соли, его стереоизомера или фармацевтической композиции, содержащей любое из указанных соединений, при получении лекарственного средства для лечения заболеваний или нарушений, связанных с холинэргическим рецептором или его лигандом.

Изобретение поэтому относится к способам получения лекарственного средства для лечения заболеваний или нарушений, выбранных из группы, включающей болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, шизофрению, хорею Гентингтона, наследственную атаксию Фридрейха, синдром Туретта, синдром Дауна, болезнь Пика, деменцию, клиническую депрессию, связанное с возрастом познавательное хроническое прогрессирующее заболевание, познавательную недостаточность, забывчивость, спутанность сознания, потерю памяти, дефицит внимания, дефицит в визуальном восприятии, депрессию, боль, нарушения сна, психоз, синдром внезапной смерти внешне здорового ребенка, повышенное внутриглазное давление и глаукому.

Изобретение далее относится к способам повышения активности холинэргического рецептора. В одном варианте осуществления способ включает контактирование холинэргического рецептора или системы, содержащей холинэргический рецептор, с эффективным количеством, по меньшей мере, одного соединения формулы I для повышения активности холинэргического рецептора.

Изобретение относится к наборам, содержащим одно или несколько соединений по изобретению и инструкции для применения на практике способа по изобретению. В одном варианте осуществления инструкции предназначены для лечения или профилактики, или ослабления одного или нескольких симптомов, связанных с нарушением у млекопитающего, такого как человек, причем указанное нарушение связано с мускариновым рецептором, например подтипом М₁ мускаринового рецептора. В другом варианте осуществления инструкции предназначены для повышения активности холинэргического рецептора или активации холинэргических рецепторов.

Описание изобретения

Для цели данного описания будут использованы следующие определения во всей их полноте для определения технических терминов.

Термин "агонист" определяется как соединение, которое повышает активность рецептора, когда оно контактирует с рецептором.

Термин "антагонист" определяется как соединение, которое конкурирует с агонистом или инверсным агонистом за связывание с рецептором, таким образом ингибируя или блокируя действие агониста или инверсного агониста на рецептор. Однако антагонист (известный так же как "нейтральный" антагонист) не оказывает влияние на определяющую активность рецептора.

Термин "инверсный агонист" определятся как соединение, которое снижает базальную активность рецептора (т.е. передачу сигнала, опосредованную рецептором). Такие соединения являются известными так же как отрицательные антагонисты. Инверсный агонист является лигандом для рецептора, который заставляет рецептор принимать неактивное состояние относительно базального состояния, имеющего место в отсутствие любого лиганда. Таким образом, хотя антагонист может ингибировать активность агониста, инверсный антагонист является лигандом, который может изменять конформацию рецептора в отсутствие агониста. Концепция инверсного агониста была исследована Bond et al. in Nature 374:272 (1995). Более определенно Bond et al. предположили, что нелигированный β₂-адренорецептор существует в равновесии между неактивной конформацией и самопроизвольно активной конформацией. Предполагают, что агонисты стабилизируют рецептор в активной конформации. И наоборот, считают, что инверсные агонисты стабилизируют неактивную конформацию рецептора. Таким образом, хотя антагонист проявляет свою активность благодаря ингибированию агониста, инверсный агонист может дополнительно проявлять свою активность в отсутствие агониста ингибированием самопроизвольного превращения нелигированного рецептора в активную конформацию.

"М₁-рецептор" определяется как рецептор, имеющий активность, соответствующую активности подтипа m1 мускаринового рецептора, охарактеризованной посредством молекулярного клонирования и фармакологии.

Термин "субъект" относится к животному, например млекопитающему, такому как человек, который является объектом лечения, наблюдения или эксперимента.

Термин "селективный" определяют как свойство соединения, при помощи которого количество соединения, достаточное для достижения требуемой ответной реакции от определенного типа, подтипа, класса или подкласса рецептора, оказывает значительно меньшее влияние или не оказывает влияние на активность других типов рецептора.

EC₅₀ для агониста предназначается для обозначения концентрации соединения, необходимой для достижения 50% максимальной реакции, обнаруживаемой в анализах in vitro, таких как R-SAT. Для инверсных агонистов ЕС₅₀ предназначается для обозначения концентрации соединения, необходимой для достижения 50% ингибирования реакции R-SAT от базальных уровней без соединения.

Используемый здесь термин "совместное введение" фармакологически активных соединений относится к доставке двух или более отдельных химических соединений, независимо от того, проводят ли это in vitro или in vivo. Совместное введение относится к одновременной доставке отдельных агентов, к совместной доставке смеси агентов, а также к доставке одного агента с последующей доставкой второго агента или дополнительных агентов. Во всех случаях агенты, которые вводят совместно, предназначены для действия в сочетании друг с другом.

В настоящем контексте термин "С_1-6-алкил" означает неразветвленную или разветвленную насыщенную углеводородную цепь, где самая длинная цепь имеет от одного до шести атомов углерода, такую как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил и гексил.

В настоящем контексте термин "С_2-8-алкенил" означает неразветвленную или разветвленную углеводородную группу, имеющую от двух до восьми атомов углерода и содержащую одну или несколько двойных связей. Иллюстративные примеры С_2-8-алкенильных групп включают аллил, гомоаллил, винил, кротил, бутенил, пентенил, гексенил, гептенил и октенил. Иллюстративные примеры С_2-8-алкенильных групп с более чем одной двойной связью включают бутадиенил, пентадиенил, гексадиенил, гептадиенил, гептатриенил и октатриенил, а также разветвленные формы указанных групп. Положение ненасыщенности (двойной связи) может быть в любом положении по углеродной цепи.

В настоящем контексте термин "С_2-8-алкинил" означает неразветвленную или разветвленную углеводородную группу, содержащую от двух до восьми атомов углерода и содержащую одну или несколько тройных связей. Иллюстративные примеры С_2-8-алкинильных групп включают этинильную, пропинильную, бутинильную, пентинильную, гексинильную, гептинильную и октинильную группы, а также их разветвленные формы. Положение ненасыщенности (тройной связи) может быть в любом положении по углеродной цепи. Более чем одна связь может быть ненасыщенной, так что "С_2-8-алкинил" является диином или ендиином, как известно специалисту в данной области.

В настоящем контексте термин "С_3-8-циклоалкил" включает трех-, четырех-, пяти-, шести-, семи- и восьмичленное кольца, содержащие только атомы углерода, тогда как термин "гетероциклил" означает трех-, четырех-, пяти-, шести-, семи- и восьмичленное кольца, где атомы углерода вместе с 1-3 гетероатомами образуют указанное кольцо. Гетероатомы таких гетероциклильных групп независимо выбраны из кислорода, серы и азота.

Термин "гетероциклильные" группы может дополнительно содержать одну или несколько карбонильных или тиокарбонильных функциональных групп, так что определение включает оксосистемы и тиосистемы, такие как лактамы, лактоны, циклические имиды, циклические тиоимиды, циклические карбаматы и тому подобное.

С_3-8-Циклоалкильные и гетероциклильные кольца могут необязательно, содержать одну или несколько ненасыщенных связей, расположенных, однако, таким образом, чтобы не возникала ароматическая π-электронная система.

Гетероциклильные кольца могут, необязательно, быть конденсированы с арильными кольцами, так что определение включает бициклические структуры. Примеры таких конденсированных гетероциклильных групп имеют одну общую связь с необязательно замещенным кольцом бензола. Примеры бензоконденсированных гетероциклильных групп включают, но не ограничиваются перечисленным, бензимидазолидиноновые, тетрагидрохинолиновые и метилендиоксибензольные циклические структуры.

Иллюстративными примерами "С_3-8-циклоалкила" являются карбоциклы циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклопентен, циклопентадиен, циклогексан, циклогексен, 1,3-циклогексадиен, 1,4-циклогексадиен, циклогептан, циклогептен, 1,2-циклогептадиен, 1,3-циклогептадиен, 1,4-циклогептадиен и 1,3,5-циклогептатриен.

Иллюстративными примерами "гетероциклилов" являются гетероциклы тетрагидротиопиран, 4Н-пиран, тетрагидропиран, пиперидин, 1,3-диоксин, 1,3-диоксан, 1,4-диоксин, 1,4-диоксан, пиперазин, 1,3-оксатиан, 1,4-оксатиин, 1,4-оксатиан, тетрагидро-1,4-тиазин, 2Н-1,2-оксазин, малеимид, сукцинимид, барбитуровая кислота, тиобарбитуровая кислота, диоксопиперазин, гидантоин, дигидроурацил, морфолин, триоксан, гексагидро-1,3,5-триазин, тетрагидротиофен, тетрагидрофуран, пирролин, пирролидин, пирролидон, пирролидион, пиразолин, пиразолидин, имидазолин, имидазолидин, 1,3-диоксол, 1,3-диоксолан, 1,3-дитиол, 1,3-итиолан, изоксазолин, изоксазолидин, оксазолин, оксазолидин, тиазолин, тиазолидин, 1,3-оксатиолан. Связывание с гетероциклом может быть в положении гетероатома или через атом углерода гетероцикла или для бензоконденсированных производных через углерод бензоидного кольца.

В настоящем контексте термин "арил" означает карбоциклическое ароматическое кольцо или систему колец. Кроме того, термин "арил" включает системы конденсированных колец, в которых, по меньшей мере, два арильных кольца или, по меньшей мере, один арил и, по меньшей мере, один С_3-8-циклоалкил имеют общую, по меньшей мере, одну химическую связь. Иллюстративные примеры "арильных" колец включают, необязательно, замещенный фенил, нафталинил, фенантренил, антраценил, тетралинил, флуоренил, инденил и инданил. Примером арильной группы является фенил. Термин "арил" относится к ароматическим, обычно бензоидным группам, соединенным через один из образующих кольцо атомов углерода, и, необязательно, содержащим один или несколько заместителей, выбранных из галогена, гидрокси, амино, циано, нитро, алкиламидо, ацила, С_1-6-алкокси, С_1-6-алкила, С_1-6-гидроксиалкила, С_1-6-аминоалкила, С_1-6-алкиламино, алкилсульфенила, алкилсульфинила, алкилсульфонила, сульфамоила или трифторметила. Как указано, арильные группы могут быть фенилом и в наиболее подходящем случае замещенными фенильными группами, имеющими один или два одинаковых или разных заместителя, перечисленных выше. Одним образцом замещения является пара и/или мета. Репрезентативные примеры арильных групп включают, но не ограничиваются перечисленным, фенил, 3-галогенфенил, 4-галогенфенил, 3-гидроксифенил, 4-гидроксифенил, 3-аминофенил, 4-аминофенил, 3-метилфенил, 4-гетилфенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 3-цианофенил, 4-цианофенил, диметилфенил, нафтил, гидроксинафтил, гидроксиметилфенил, трифторметилфенил, алкоксифенил.

В настоящем контексте термин "арил(С_1-6алкил)" означает карбоциклическое ароматическое кольцо, как указано выше, соединенное через С_1-6-алкильную группу.

Термин "арилгетероалкил" должен быть интерпретирован как арильная группа, как указано выше, соединенная в качестве заместителя через С_1-6-алкильную часть, которая дополнительно содержит в цепи, по меньшей мере, один атом, выбранный из группы, включающей кислород, серу и азот.

В настоящем контексте термин "гетероарил" означает гетероциклическую ароматическую группу, где один или несколько атомов углерода в ароматическом кольце заменены одним или несколькими гетероатомами, выбранными из группы, включающей азот, серу, фосфор и кислород.

Кроме того, термин "гетероарил" включает конденсированные циклические системы, в которой, по меньшей мере, одно арильное кольцо и, по меньшей мере, одно гетероарильное кольцо, по меньшей мере, два гетероарильных кольца, по меньшей мере, одно гетероарильное кольцо и, по меньшей мере, одно гетероциклильное кольцо или, по меньшей мере, одно гетероарильное кольцо и, по меньшей мере, одно С_3-8-циклоалкильное кольцо имеют совместную, по меньшей мере, одну химическую связь.

Предполагается, что термин "гетероарил" относится к ароматическим С_2-6-циклическим группам, дополнительно содержащим один атом О или S или до четырех атомов N или комбинацию одного атома О или S с одним или двумя атомами N, и их замещенным, а также бензо- и пиридоконденсированным производным, обычно соединенным через один из образующих кольцо атомов углерода. Гетероарильные группы могут иметь один или несколько заместителей, выбранных из галогена, гидрокси, амино, циано, нитро, алкиламидо, ацила, С_1-6-алкокси, С_1-6-алкила, С_1-6-гидроксилкила, С_1-6-аминоалкила, С_1-6-алкиламино, алкилсульфенила, алкилсульфинила, алкилсульфонила, сульфамоила или трифторметила. Конкретными гетероарильными группами являются пяти- и шестичленные ароматические гетероциклические системы, содержащие 0, 1 или 2 заместителя, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и выбранными из приведенного выше перечисления. Репрезентативные примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваются перечисленным, незамещенные и моно- или дизамещенные производные фурана, бензофурана, тиофена, бензотиофена, пиррола, пиридина, индола, оксазола, бензоксазола, изоксазола, бензизоксазола, тиазола, бензотиазола, изотиазола, имидазола, бензимидазола, пиразола, индазола и тетразола, а также фуразана, 1,2,3-ксадиазола, 1,2,3-тиадиазола, 1,2,4-тиадиазола, триазола, бензотриазола, хинолина, изохинолина, пиридазина, пиримидина, пурина, пиразина, птеридина, пиррола, феноксазола, оксазола, изоксазола, оксадиазола, бензопиразола, индазола, хинолизина, циннолина, фталазина, хиназолина и хиноксалина. Наиболее типичными заместителями являются галоген, гидрокси, циано, О-_1-6-алкил, С_1-6-алкил, гидрокси-С_1-6-алкил, амино-С_1-6-алкил.

При использовании здесь термин "О-С_1-6-алкил" означает С_1-6-алкилокси или алкокси, такой как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, изопентилокси, неопентилокси и гексилокси.

Термин "галоген" включает фтор, хлор, бром и иод.

Когда используемый здесь термин "необязательно замещенный" означает, что рассматриваемая группа может быть замещена один или несколько раз, например, 1-5 раз, 1-3 раза или 1-2 раза, одной или несколькими группами, выбранными из С_1-6-алкила, С_1-6-алкокси, оксо (которая может быть представлен в форме таутомерного енола), карбоксила, амино, гидроксила (который, когда присутствует в енольной системе, может быть представлен в таутомерной кето-форме), нитро, алкилсульфонила, алкилсульфенила, алкилсульфинила, С_1-6-алкоксикарбонила, С_1-6-алкилкарбонила, формила, моно- и ди(С_1-6-алкил)амино, карбамоила, моно- и ди(С_1-6-лкил)аминокарбонила, амино-С_1-6-алкиламинокарбонила, моно- и ди(С_1-6-алкил)амино-С_1-6-алкиламинокарбонила, С_1-6-алкилкарбониламино, циано, гуанидино, карбамидо, С_1-6-алканоилокси, С_1-6-алкилсульфонилокси, дигалоген-С_1-6-алкила, тригалоген-С_1-6-алкила и галогена. В общем, указанные выше заместители могут быть восприимчивыми к дополнительному необязательному замещению.

Термин "соль" означает фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, которые можно получить обработкой основной формы функциональной группы, такой как амин, подходящими кислотами, такими как неорганические кислоты, например галогеноводородными кислотами; обычно хлористоводородной, бромистоводородной, фтористоводородной или иодистоводородной кислотой; серной кислотой; азотной кислотой; фосфорной кислотой и тому подобное; или органические кислоты, например уксусной, пропионовой, гидроксиуксусной, 2-гидроксипропановой кислотой, 2-оксопропановой кислотой, этандиовой, пропандиовой, бутандиовой, (Z)-2-бутендиовой, (Е)-бутендиовой, 2-гидроксибутандиовой, 2,3-дигидроксибутандиовой, 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновой, метансульфоновой, этансульфоновой, бензолсульфоновой, 4-метилбензолсульфоновой кислоты, циклогексансульфаминовой, 2-гидроксибензойной, 4-амино-2-гидроксибензойной и другими кислотами, известными специалисту в данной области.

Способ изобретения относится к модуляции холинэргического рецептора. В типичном случае указанный холинэргический рецептор является мускариновым рецептором; одним примером холинэргического рецептора является мускариновый рецептор подтипа М₁. Как может быть видно из примеров, в подходящих вариантах осуществления холинэргический рецептор может быть одним из двух или обоими из подтипов мускаринового рецептора М₁ и мускаринового рецептора М₄. Физиологически полезную реакцию в способе изобретения обычно связывают со специфической активацией подтипа рецептора М₁ по сравнению с подтипом рецептора М₂ или М₃ или специфической активацией подтипов рецептора М₁ и М₄ по сравнению с подтипом рецептора М₂ или М₃. Кроме того, физиологически полезную реакцию в способе изобретения обычно связывают с агонистической активностью соединения формулы I или IA. Таким образом, в одном варианте осуществления соединение формулы I или IA является мускариновым агонистом, таким как М₁-агонист или М₁- и М₄-агонист.

Следующий аспект изобретения относится к способу повышения активности холинэргического рецептора. В одном варианте осуществления способ включает контактирование холинэргического рецептора или системы, содержащей холинэргический рецептор, с эффективным количеством, по меньшей мере, одного соединения формулы I или IA, как указано выше.

Близкий аспект изобретения относится к способу лечения или профилактики или ослабления одного или нескольких симптомов, связанных с нарушением у млекопитающего, такого как человек. В одном варианте осуществления способ включает введение эффективного количества соединения формулы I или IA, причем указанное нарушение связано с мускариновым рецептором, например подтипом мускаринового рецептора М₁.

Нарушения, ассоциированные с подтипом мускаринового рецептора М₁, обычно являются психическими нарушениями. Подходящие психические нарушения, которые можно лечить способом изобретения, могут быть выбраны из группы, включающей познавательную недостаточность, забывчивость, спутанность сознания, потерю памяти, дефициты внимания, дефициты в визуальном восприятии, депрессию, боль, нарушения сна, психоз и повышенное внутриглазное давление.

Нарушения, связанные с подтипом мускаринового рецептора М₁, необязательно должны быть психическими нарушениями. Например, повышенное внутриглазное давление связывают с подтипом мускаринового рецептора М₁. Нарушения, к которым относится способ изобретения, следовательно, включают непсихические нарушения.

Нарушения, к которым относится способ изобретения, могут быть далее выбраны из группы, включающей нейродегенеративные заболевания, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, шизофрению, хорею Гентингтона, наследственную атаксию Фридрейха, синдром Туретта, синдром Дауна, болезнь Пика, деменцию, клиническую депрессию, связанное с возрастом познавательное хроническое прогрессирующее заболевание, нарушение, проявляющееся в дефиците внимания, синдром внезапной смерти внешне здорового ребенка и глаукому.

Как указано, соединения изобретения обладают высокой селективностью и аффинностью для подтипов мускаринового рецептора М₁. Как может быть видно из примеров, соединения обладают также высокой аффинностью для одного или обоих из подтипов рецепторов М₁ и М₄, селективностью по сравнению с другими рецепторами, такими как подтипы рецептора М₂, М₃ и М₅. Соединения изобретения обычно действуют, по меньшей мере, частично, в качестве агониста М₁ или в качестве агониста М₁ и М₄.

Соединения изобретения обладают также аффинностью для рецептора допамина D₂. Как обсуждалось выше в связи с допаминовой гипотезой в отношении шизофрении, соединения, которые действуют в качестве обоих мускариновых агонистов и допаминовых антагонистов, могут быть "ключами" для адекватного лечения многих психических нарушений. Таким образом, изобретение относится также к способам лечения психических нарушений с использованием соединений изобретения, причем указанные соединения действуют в качестве антагониста D₂ или инверсного агониста D₂, а также мускаринового агониста, особенно агониста М₁ или в качестве агонистов М₁ и М₄. Таким образом, способ изобретения может быть таким, что заболевание при психическом нарушении и физиологически полезная реакция являются результатом модуляции в терминах агонизма М₁; агонизма М₁ и М₄; как агонизма М₁, так и антагонизма D₂, или агонизма М₁ и М₄ и антагонизма D₂.

В одном аспекте изобретения соединения изобретения являются антипсихотическими агентами, причем указанная антипсихотическая активность обусловлена соединениями изобретения, действующими в качестве агониста М₁ или агонистов М₁ и М₄, или действующими в качестве как агонистов М₁, так и антагонистов D₂, или в качестве агонистов М₁ и М₄ и антагонистов D₂.

Другой аспект изобретения относится к использованию соединения формулы IA или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, включающей любое из этих соединений, для получения лекарственного средства для лечения заболеваний или нарушений, связанных с холинэргическим рецептором или его лигандом. Лекарственное средство можно использовать для лечения заболеваний, связанных с рецепторами, как обсуждалось выше, и для нарушений, обсуждаемых выше. Близкий аспект изобретения относится к фармацевтической к