Вещество, повышающее устойчивость сердечной мышцы к ишемии

Вещество, повышающее устойчивость сердечной мышцы к ишемии

Реферат

Предлагаемое изобретение относится к медицине и фармакологии и может быть использовано для получения веществ, повышающих устойчивость сердечной мышцы к ишемии.

Технический результат - расширение арсенала средств, уменьшающих ишемическое повреждение миокарда при острой гипоксии сердечной мышцы.

Сущность изобретения: калиевая соль 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-3)-бензимидазолил-2-тио]уксусной кислоты (соединение 1) формулы

в качестве вещества, повышающего устойчивость сердечной мышцы к ишемии.

В качестве препарата сравнения использовали известное лекарственное средство β-адреноблокатор - обзидан (Машковский, М.Д. Лекарства XX века. - М.: ООО «Изд-во Новая Волна», 1998. - 320 с.). Обзидан является классическим противоишемическим препаратом и широко используется кардиологами в качестве протективного средства при острой и хронической ишемии миокарда.

Соединение 1 синтезируют по методике, описанной в патенте на изобретение №2115652 от 20 июля 1998 г. по заявке №96121472 от 1 ноября 1996 г.

Влияние соединения 1 на функциональное состояние очага ишемии миокарда исследовали в экспериментах на наркотизированных (этаминал-натрия 40 мг/кг) кошках массой 3,400-4,200 кг. В каждой группе использовано по 5 животных.

Для выполнения экспериментов проводилась следующая оперативная подготовка: после интубации и перевода животного на искусственное дыхание (аппарат «Вита») в четвертом межреберье делалась торакотомия, затем перикардотомия. Ишемию моделировали путем окклюзии на 5-и и 30-и мин нисходящей ветви левой коронарной артерии (НВЛКА) на границе верхней и средней ее трети. После периода стабилизации (30 мин) и регистрации фоновых значений исследуемых параметров (15 мин) заранее подведенная под НВЛКА лигатура перетягивалась, что вызывало прекращение кровотока в области передней стенки левого желудочка, кровоснабжаемой НВЛКА. После заданного периода ишемии (5-и или 30-и мин) окклюзия НВЛКА снималась, что приводило к восстановлению кровотока в ишемизированной области (реперфузии).

Антиангинальную активность вещества оценивали по динамике сегмента ST эпикардиальной электрограммы, регистрируемой с трех точек поверхности сердца, расположенных в зоне ишемии, параишемии и интактном участке миокарда. В условиях окклюзии коронарной артерии подъем сегмента ST эпикардиальной электрограммы является достоверным признаком ишемического повреждения миокарда и коррелирует с уровнем кровоснабжения и потребностью миокарда в кислороде (Holand, Brooks, 1997).

Исследуемое соединение вводили внутривенно в дозе 50 мг/кг за 10 мин до окклюзии НВЛКА, обзидан - в дозе 0,25 мг/кг внутривенно, животным контрольной группы вводили физиологический раствор. Доза обзидана использована исходя из данных литературы (Колла, В.Э. Дозы лекарственных средств и химических соединений для лабораторных животных / В.Э.Колла, Б.Я.Сыропятов. - М.: Медицина, 1998. - 263 с.), соединение 1 - основываясь на данных острой токсичности и опыта применения (Катаев В.А., Садыков Р.Ф., Халиуллин Ф.А. и др. Синтез и иммуномодулирующая активность 1-(тиетанил-3) бензимидазолов / Хим. - фармац. журнал. - 1996. - №7. - С.22-24).

Пример 1. Суммированные данные о влиянии соединения 1, а также препарата сравнения обзидана на течение ишемии при 5-и мин окклюзии НВЛКА в сравнении с животными контрольной группы представлены в таблицах 1 и 2.

Таким образом, обзидан при 5-и минутной коронароокклюзии предупреждал повышение сегмента ST в зоне ишемии 22,7%-52,5%, параишемии - на 36,7%-59,6%, по сравнению с показателями контрольной группы животных. При реперфузии величина сегмента ST была ниже контрольных показателей на 12,1%-42,6% и 19,1%-47,2% в зонах ишемии и параишемии соответственно. Предварительное введение соединения 1 предупреждало подъем сегмента ST в зоне ишемии на 18,1%-59,8% по сравнению с показателями контрольной группы, в зоне параишемии - 42,8%-85,9%. При реперфузии ниже контрольных значений на 20,9%-52,3% и 8,0%-28,5% соответственно в зонах ишемии и параишемии. Особенно важно, что максимальный эффект обзидана в зоне ишемии сохранялся лишь первые 30 сек после окклюзии (52,5%) и значительно снижался к 5 мин. (22,7%), а соединение 1 достигало максимум эффекта на 3 и 5 минутах (59,8%-51,9% соответственно), т.е. 2,3 раза больше. Суммарные показатели (ΣST) по всем зонам миокарда - ишемия, параишемия и интактная - при введении соединения 1 были в среднем в 1,5-2,0 раза ниже, чем в группах, получавших обзидан, как и при окклюзии, так и при реперфузии НВЛКА.

Пример 2. Более глубокие гипоксические изменения происходят в миокарде при 30-мин окклюзии НВЛКА (таблицы 3 и 4).

Таким образом, обзидан при 30-и мин коронароокклюзии предупреждал повышение сегмента ST в зоне ишемии на 39,3%-56,2%, параишемии - на 38,8%-59,4%, по сравнению с показателями контрольной группы животных. При реперфузии величина сегмента ST была ниже контрольных показателей на 20,6%-63,3% и 23,1%-58,3% в зоне ишемии и параишемии соответственно. Предварительное введение соединения 1 предупреждало подъем сегмента ST в зоне ишемии на 59,5%-77,2% по сравнению с показателями контрольной группы, в зоне параишемии - 61,0%-90,8%. Важно, что как и в предыдущем эксперименте при 30-и мин коронароокклюзии соединение 1 превосходило эффект обзидана на 3 мин (на 18,5%) и на 5 мин (на 37,9%), а на 15 и на 30 мин практически идентично по эффекту. При реперфузии соединение 1 предупреждало повреждение миокарда на +6,4%-91,2% и 10,5%-71,4% в зонах ишемии и параишемии. Суммарные значения (ΣST) по зонам ишемии, параишемии и интактной были ниже в 1,5-2,0 раза, чем в группах, получавших соединение 1, нежели обзидан при окклюзии и реперфузии НВЛКА.

Таким образом, заявляемое соединение 1 проявляло отчетливую кардиопротекторную активность, превосходя при ишемии миокарда в некоторые промежутки времени классический противоишемический препарат обзидан. Эффект соединения 1 превосходил активность обзидана на 3 и 5 мин окклюзии НВЛКА в 2,3 раза (5-и мин окклюзия), а суммарные значения (ΣST) по зонам ишемии, параишемии и интактной были ниже в 1,5-2,0 раза, чем в группах, получавших соединение 1, нежели обзидан при 30-и и 5-и мин окклюзии и реперфузии НВЛКА.

Таблица 1
Влияние соединения 1 на устойчивость миокарда к ишемии (по данным динамики сегмента ST после 5-и мин окклюзии коронарной артерии) (в мВ; М±m). (% - изменение высоты сегмента ST по отношению к фоновым значениям в сравнении с контрольными данными.)
N п/п	Группа	Зона миокарда	Фон	Время после окклюзии коронарной артерии, мин	Время после снятия окклюзии, мин
				0,5	1	3	5	1	3	5
1.	Контроль (физ. р-р)	ишемия	2,7±1,1	3,6±2,3	3,8±0,2	8,3±1,7	8,5±1,0	4,4±0,5	2,4±0.8	1,9±0,7
		параишемия	2,8±0,8	4,0±1,3	3,8±0,5	4,8±0,8	4,9±0,7	3,6±0,6	3,1±0,4	2,1±0,5
		интактная	1,9±0,3	3,2±1,3	2,4±0,7	2,2±0,5	1,9±0,1	2,1±0,3	2,0±0,1	1,4±0,1
		ΣST	2,4±0,4	3,6±1,3	3,3±0,4	5,1±1,0	5,1±0,6	3,3±1,4	2,5±0,1	1,8±0,1
2.	Соединение 1 (50 мг/кг)	ишемия	3,0±0,1	3,5±0,8-50,1%	4,0±0,1-18,1%	5,5±0,1-59,8%	6,1±0,5-51,9%	3,9±0,9-52,3%	2,6±0,5-20,9%	2,4±0,4-20%
		параишемия	4,0±0,6	4,0±0,6-42,8%	4,5±0,2-64,9%	4,4±0,9-85,9%	4,0±0,4-75%	4,0±0,8-28,5%	4,0±0,9-10,7%	2,2±0,4-8%
		интактная	3,6±0,3	3,8±0,1-91,9%	3,8±0,7-79%	3,8±0,4-64,9%	3,8±0,2+5,5%	3,7±0,1-74,2%	3,7±0,1-48%	2,3±0,4-37,2%
		ΣST	3,5±0,9	3,7±0,1-88,6%	4,1±0,9-54,4%	4,6±0,1-72,4%	4,6±0,3-72,4%	3,8±0,9-77,3%	3,5±0,8-4,1%	2,3±0,7-36,8%

Таблица 2
Влияние обзидана на устойчивость миокарда к гипоксии (по данным динамики сегмента ST после 5-и мин окклюзии коронарной артерии) (в мВ; М±m). (% - изменение высоты сегмента ST по отношению к фоновым значениям в сравнении с контрольными данными.)
N п/п	Группа	Зона миокарда	Фон	Время после окклюзии коронарной артерии, мин	Время после снятия окклюзии, мин
				0,5	1	3	5	1	3	5
1.	Контроль (физ. р-р)	ишемия	1,8±0,4	5,9±0,4	6,8±0,7	7,3±1,1	7,5±1,2	5,4±0,5	3,3±0,3	3,3±0,2
		параишемия	1,7±0,6	3±0,4	3,2±0,6	4,6±0,6	5,2±0,7	3,6±0,5	2,4±0,4	2,1±0,5
		интактная	1,7±0,9	1,7±0,4	1,8±0,5	1,8±0,4	2,1±0,2	1,9±0,7	1,7±0,7	1,7±0,4
		ΣST	1,7±0,4	3,5±0,8	3,9±0,9	4,6±0,8	4,9±1,0	3,6±0,6	2,5±0,9	2,4±1,0
2.	Обзидан (0,25 мг/кг)	ишемия	1,8±0,8	2,8±1,5-52,5%	3,7±1,4-45,6%	5,5±2,5-24,7%	5,8±1,7-22,7%	3,1±1,1-42,6%	2,9±1,8 -12,1%	2,1±2,1-36,4%
		параишемия	1,7±0,7	1,9±0,6-36,7%	1,9±0,7-40,6%	2,0±0,3-56,5%	2,1±0,5-59,6%	1,9±0,3-47,2%	1,74±0,5-29,2%	1,7±0,4-19,1%
		интактная	1,7±0,8	1,7±0,90%	1,8±0,60%	1,8±0,80%	1,8±0,9*-14,3%	1,±0,5-10,5%	1,7±0,6 0%	1,7±0,80%
		ΣST	1,7±0,6	2,2±1,1-37,1%	2,5±0,7-30,6%	3,1±0,9*-32,6%	3,2±0,7*-34,7%	2,2±0,6-38,9%	2,1±0,7 -16%	1,8±1,1-25%

Таблица 3

Влияние соединения 1 на устойчивость миокарда к ишемии (по данным динамики сегмента ST после 30-и мин окклюзии коронарной артерии) (мВ; М±m). (% - изменение высоты сегмента ST по отношению к фоновым значениям в сравнении с контрольными данными.)

N п/п

Группа

Зона миокарда

Фон

Время после окклюзии коронарной артерии, мин

Время после снятия окклюзии коронарной артерии, мин

3

5

15

30

1

3

5

15

30

1.

Контроль (физ. р-р)

ишемия

1,6±0,7

6,6±3,9

9,1±5,5

6,7±3,4

7,0±3,2

6,6±2,9

3,8±1,4

2,8±1,1

1,7±0,6

1,3±0,4

параишемия

2,1±1,8

3,9±2,0

3,9±2,4

3,3±0,8

3,4±1,6

3,6±1,9

3,3±1,1

2,0±1,2

1,8±0,7

1,1±0,4

интактная

1,4±0,7

1,4±0,9

1,4±0,6

1,4±0,5

1,4±0,3

2,3±1,8

1,4±0,1

0,7±0,1

0,7±0,1

0,7±0,1

ΣST

1,7±1,0

3,9±2,2

4,8±2,8

3,8±1,5

3,6±1,7

4,1±2,2

2,8±1,2

1,8±0,9

1,4±0,6

1,0±0,4

2.

Соединение 1 (50 мг/кг)

ишемия

1,5±0,6

3,4±1,3-59,5%

3,1±1,4-77,2%

3,3±1,2-62,3%

4,0±1,4-50,6%

2,9±0,4-70,1%

1,8±0,2-85,4%

1,6±0,9-91,2%

1,6±0,1+6,4%

1,0±0,2-78%

параишемия

1,9±0,4

2,3±1,4-75,4%

2,4±1,0-69,3%

2,0±1,3-90,8%

1,9±0,9-61%

1,9±0,3-71,4%

1,9±0,1-57,1%

1,8±0,7-10,6%

1,6±0,6-10,5%

0,6±0,3-21,4%

интактная

2,7±1,0

2,7±0,90%

2,7±1,00%

2,7±0,50%

2,7±0,50%

2,7±0,6-64,2%

2,7±0,90%

1,4±0,53,8%

1,2±0,1-11%

1,2±0,2-11%

ΣST

2,0±0,6

2,8±1,2-68,9%

2,7±1,1-80,7%

2,6±1,0-75,6%

2,8±0,9-63,9%

2,5±1,4-82,2%

2,1±0,3-92,1%

1,6±0,70%

1,4±1,3-70,4%

0,9±0,1-34,1%

Таблица 4

Влияние обзидана на устойчивость миокарда к гипоксии (по данным динамики сегмента ST после 30-и мин окклюзии коронарной артерии) (мВ; М±m). (% - изменение высоты сегмента ST по отношению к фоновым значениям в сравнении с контрольными данными.)

N п/п

Шифр соединен

Зона миокарда

Фон

Время после окклюзии коронарной артерии, мин

Время после снятия окклюзии коронарной артерии, мин

3

5

15

30

1

3

5

15

30

1.

Контроль (физ. р-р)

ишемия

1,3±0,2

7,8±0,9*

8,4±1,1

8,9±0,6

9,6±1,0

7,8±0,8*

7,3±0,1

6,7±1,1

6,0±1,0

5,5±1,4

параишемия

1,3±0,5

4,4±0,6

4,9±0,7

5,2±0,5

6,4±0,5

3,9±0,6

3,1±0,7

3,6±1,0

3,0±0,7

3,0±0,4

интактная

1,3±0,4

1,4±0,5

1,4±0,4

1,4±0,2

1,4±0,3

1,5±0,4

1,3±0,3

1,3±0,4

1,2±0,5

1,3±0,4

ΣST

1,3±0,3

4,5±0,6

4,9±0,5

5,2±0,3

5,8±0,4

4,4±0,5

3,9±0,8

3,9±0,8

3,4±0,6

3,3±0,7

2.

Обзидан (0,25 мг/кг)

ишемия

1,3±0,3

4,6±1,3-41%

5,1±1,4-39,3%

3,9±1,4-56,2%

4,5±0,8-53,1%

4,0±1,1 -48,7%

5,8±1,3-20,6%

3,6±1,2-46,3%

2,2±1,4-63,3%

2,1±1,3-61,8%

параишемия

1,3±0,4

2,2±0,3-50%

3,0±0,9-38,8%

2,2±0,2-57,7%

2,6±0,5-59,4%

3,0±0,3-23,1%

1,7±0,3-45,2%

1,5±0,5-58,3%

1,5±0,6-50%

1,3±0,5-56,7%

интактная

1,3±0,2

1,3±0,2-7,1%

1,2±0,2-14,3%

1,1±0,4-21,4%

1,1±0,3-21,4%

1,1±0,5-26,7%

1,2±0,5-7,7%

1,2±0,5- 7,7%

1,1±0,3-8,2%

1,1±0,3-15,4%

ΣST

1,3±1,1

2,7±1,0-40%

3,1±0,8-36,7%

2,4±0,5-53,9%

2,7±1,3-53,5%

2,7±0,7-38,6%

2,9±0,6-25,6%

2,1±0,4-46,2%

1,6±0,4-52,9%

1,5±0,9-54,6%

Применение калиевой соли 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-3)бензимидазолил-2-тио]уксусной кислоты формулы

в качестве вещества, повышающего устойчивость сердечной мышцы к ишемии.