Новый способ ингибирования роста вирусов и/или вирулицидный способ и новый аналог пиразиннуклеотида или пиразиннуклеозида

Новый способ ингибирования роста вирусов и/или вирулицидный способ и новый аналог пиразиннуклеотида или пиразиннуклеозида

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к способу ингибирования роста вирусов и/или вирулицидному способу, характеризующемуся тем, что в нем используют аналог пиразиннуклеотида или пиразиннуклеозида, образующийся под действием киназы, или его соль, новый аналог пиразиннуклеотида или пиразиннуклеозида или его соль, и способ лечения вирусной инфекции, с их использованием.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Признано, что инфекционные вирусные заболевания (например, грипп, герпесвирус, синдром приобретенного иммунодефицита (AIDS), вирусный гепатит, вирусная геморрагическая лихорадка и т.д.) являются важными медицинскими проблемами, и был исследован широкий круг способов лечения, таких как профилактика заболеваний с помощью вакцинации, или терапевтических способов с использованием лекарств. К настоящему времени разработано большое количество нуклеиновых кислот, содержащих пуриновые основания, пиримидиновые основания и их производные, которые можно использовать в качестве агентов для лекарственного лечения вирусных инфекций. Механизм действия этих агентов таков, что они подвергаются трифосфорилированию в клетках и ингибируют вирус-полимеразу. Примеры таких агентов могут включать азидотимидин и ацикловир [Proceedings of the National Academy of Science of the United States of America (Proc. Natl. Acad. Sci. USA), Vol. 83, стр. 8333-8337 (1986); та же публикация, Vol. 74, стр. 5716-5720 (1977)].

Кроме того, сообщалось, что активная форма соединения, противовирусное действие которого проявляется тогда, когда его часть, соответствующая основаниям нуклеиновой кислоты, преобразуется в неприродную химическую структуру, представляет собой монофосфорилированную форму, получаемую в результате преобразования соединения в клетке, и что она ингибирует инозинмонофосфат-дегидрогеназу (IMPDH) в клетке, тем самым проявляя свои свойства. Примеры таких соединений могут включать рибавирин и EICAR [Proceedings of the National Academy of Science of the United States of America (Proc. Natl. Acad. Sci. USA), Vol. 70, стр. 1174-1178 (1973); The Journal of Biological Chemistry (J. Biol. Chem.), Vol. 268, стр. 24591-24598 (1993)].

Кроме того, в качестве примера нуклеозидного и нуклеотидного аналогов, содержащих пиразиновое кольцо как основание, было известно соединение следующей формулы:

где R¹⁶ представляет собой атом водорода, метильную группу или децильную группу. Однако это соединение не проявляет противовирусной активности (отсутствие анти-Visna вирусной активности) [Nucleosides & Nucleotides, Vol. 15, Nos. 11 and 12, 5 стр. 1849-1861 (1996)].

С другой стороны, до сих пор не были известны нуклеозидные и нуклеотидные аналоги, содержащие пиразиновое кольцо, замещенное карбамоильной группой.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Целью по настоящему изобретению является создание высокобезопасного противовирусного агента, характеризующегося низкой токсичностью, который обладает не природной химической структурой в части, соответствующей основаниям нуклеиновой кислоты, и нового способа ингибирования роста вирусов и/или вирулицидного способа, в котором используют указанный противовирусный агент.

Авторы по настоящему изобретению обнаружили, что аналог пиразиннуклеотида или пиразиннуклеозида, представленный следующей общей формулой [1], или его соль:

где R¹ представляет собой атом водорода или заместитель пиразинового кольца; R² представляет собой атом водорода, ацильную группу или карбамоилалкильную, или карбоксиалкильную группу, которые могут быть замещены; каждый из R³, R⁴, R⁵ и R⁶, одинаковые или различные, представляет собой атом водорода или гидроксильную группу, которая может быть замещена или защищена; A представляет собой атом кислорода или метиленовую группу; Y представляет собой атом кислорода или иминогруппу; и n представляет собой целое число от 0 до 3; особенно, трифосфорилированный аналог пиразиннуклеотида или его соль демонстрирует высокую безопасность, превосходное ингибирование роста вирусов и/или вирулицидный эффект при низкой токсичности, который ингибирует вирус-полимеразу, особенно РНК-полимеразу непосредственно или в форме вещества, превращаемого из него in vivo.

Кроме того, авторы по настоящему изобретению разработали новый способ гидролиза или разложения in vivo или в клетке аналога пиразиннуклеотида, представленного следующей общей формулой [2], или его соли:

где каждый из R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, A и Y имеет указанные выше значения; и каждый из R⁷ и R⁸ в фосфорной кислоте или в фосфоновой кислоте независимо представляет собой защищенную или незащищенную, замещенную или незамещенную гидроксильную группу, которая должна разлагаться в физиологических условиях, вызывая этим образование аналога пиразиннуклеотида или пиразиннуклеозида, представленного общей формулой [1], или его соли, который под действием киназы, такой как нуклеотид-киназа, проявляет эффект ингибирования роста вирусов и/или вирулицидный эффект.

Кроме того, авторы по настоящему изобретению обнаружили, что аналог пиразиннуклеотида, представленный следующей общей формулой [1z], или его соль:

где R¹ представляет собой атом водорода или заместитель пиразинового кольца; R² представляет собой атом водорода, ацильную группу или карбамоилалкильную, или карбоксиалкильную группу, которые могут быть замещены; каждый из R³, R⁴, R⁵ и R⁶, одинаковые или различные, представляет собой атом водорода или гидроксильную группу, которая может быть замещена или защищена; R представляет собой гидроксильную группу, которая может быть защищена или замещена группой, разлагаемой в физиологических условиях; A представляет собой атом кислорода или метиленовую группу; и n представляет собой целое число от 1 до 3, представляет собой соединение, которое преобразуется в физиологических условиях и ингибирует вирусную РНК-полимеразу таким же образом, как и соединение общей формулы [1], проявляя таким образом ингибирующий рост вируса эффект и/или вирулицидный эффект.

Любое из вышеуказанных соединений преобразуется in vivo или в клетке в аналог пиразинтрифосфатнуклеотида, представленный следующей общей формулой [1y]:

где R¹ представляет собой атом водорода или заместитель пиразинового кольца; и каждый из Z¹⁰, Z¹¹, Z¹² и Z¹³, одинаковые или различные, представляет собой атом водорода или гидроксильную группу, и он демонстрирует эффект ингибирования РНК-полимеразы. Кроме того, соединение, представленное общей формулой [1x], представленной далее, является предшественником ингибитора РНК-полимеразы, который преобразуется в соединение, представленное общей формулой [1y] in vivo или в клетке:

где R¹ представляет собой атом водорода или заместитель пиразинового кольца; R² представляет собой атом водорода, ацильную группу или карбамоилалкильную, или карбоксиалкильную группу, которые могут быть замещены; каждый из R³, R⁴, R⁵ и R⁶, одинаковые или различные, представляют собой атом водорода или гидроксильную группу, которая может быть замещена или защищена; A представляет собой атом кислорода или метиленовую группу; Y представляет собой атом кислорода или иминогруппу; и m представляет собой целое число от 0 до 2.

Предшественник ингибитора РНК-полимеразы по настоящему изобретению ингибирует полученную из вируса РНК-полимеразу с гораздо более высокой селективностью, чем полученную из клетки хозяина РНК-полимеразу. Предшественник ингибитора РНК-полимеразы по настоящему изобретению способен ингибировать полученную из вируса РНК-полимеразу с селективностью, предпочтительно, в 200 раз или более, более предпочтительно, в 1000 раз или более, и, еще более предпочтительно, в 2000 раз или более эффективно, чем полученную из клетки хозяина РНК-полимеразу. Кроме того, предшественник ингибитора РНК-полимеразы по настоящему изобретению значительно ингибирует инозинмонофосфат-дегидрогеназу, и после того как он преобразуется in vivo в трифосфорилированную форму, он ингибирует вирус-полимеразу. Соответственно, предшественник ингибитора РНК-полимеразы по настоящему изобретению отличается тем, что обладает чрезвычайно сильным ингибирующим вирус-полимеразу действием после того, как преобразуется in vivo, и он также обладает высокой селективностью, хотя цитотоксичность, вызываемая ингибированием инозинмонофосфат-дегидрогеназы, значительно снижена. Используя такую высокую селективность, можно получить очень безопасный агент.

Предшественник ингибитора РНК-полимеразы по настоящему изобретению обладает чрезвычайно высокой селективностью в отношении РНК-полимеразы и инозинмонофосфат-дегидрогеназы. Что касается структуры аналога пиразиннуклеозида или пиразинмононуклеотида, представленного следующей общей формулой [1w]:

где R¹ представляет собой атом водорода или заместитель пиразинового кольца; R² представляет собой атом водорода, ацильную группу или карбамоилалкильную, или карбоксиалкильную группу, которые могут быть замещены; каждый из R³, R⁴, R⁵ и R⁶, одинаковые или различные, представляет собой атом водорода или гидроксильную группу, которая может быть замещена или защищена; Y представляет собой атом кислорода или иминогруппу; и p представляет собой 0 или 1, то соотношение ингибирующего эффекта предшественника в отношении полученной из вируса РНК-полимеразы после того как он преобразован in vivo, и ингибирующего эффекта предшественника в отношении полученной из клетки хозяина инозинмонофосфат-дегидрогеназы составляет, предпочтительно, 900:1 или более, более предпочтительно, 5000:1 или более, и еще более предпочтительно, 10000:1 или более.

Авторы по настоящему изобретению подтвердили, что в случае соединения, где каждый из R¹, R³ и R⁵ представляет собой атом водорода и каждый из R^4Z, R^6Z и R^z представляет собой гидроксильную группу, например, в производном пиразиннуклеотида, представленном следующей общей формулой [3z]:

где каждый из R¹, R², R³, R⁵ и Y имеет указанные выше значения; R^z представляет собой защищенную или незащищенную, замещенную или незамещенную гидроксильную группу, разлагаемую в физиологических условиях; каждый из R^4Z и R^6Z, одинаковые или различные, представляет собой атом водорода или гидроксильную группу, которая может быть замещена или защищена, или R^4Z и R^6Z вместе образуют собой группу, представленную как -O-алкилен-О-, которая может быть замещена, если такое соединение вводят животному, тогда в плазме крови животного вырабатывается 4-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидро-2-фуранил]-3-оксо-3,4-дигидро-2-пиразинкарбоксамид (другая номенклатура: 3,4-дигидро-3-оксо-4-β-D-рибофуранозил-2-пиразинкарбоксамид).

Более того, авторы по настоящему изобретению подтвердили, что, если аналог пиразиннуклеозида, представленный общей формулой [3z], или его соль, такой как 4-[(2R, 3R, 4S, 5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидрокси-метил)тетрагидро-2-фуранил]-3-оксо-3,4-дигидро-2-пиразинкарбоксамид, вводят животному, то в организме животного вырабатывается {(2R,3S,4R,5R)-5-[3-(аминокарбонил)-2-оксо-1(2H)-пиразинил]-3,4-дигидрокситетрагидро-2-фуранил}метилтрифосфат.

Таким образом, авторы по настоящему изобретению обнаружили, что при введении млекопитающим соединения, представленного общей формулой [3z], или его соли, или введении млекопитающему соединения, представленного общей формулой [2], или его соли, с тем, чтобы вызвать образование in vivo аналога пиразиннуклеотида или пиразиннуклеозида, представленного общей формулой [1], или его соли, наблюдается новый эффект ингибирования роста вирусов и/или новый вирулицидный эффект, и на основе этого открытия было создано настоящее изобретение.

Способ по настоящему изобретению можно использовать как способ лечения инфицированных вирусом пациентов, который включает стадию введения инфицированному вирусом пациенту вышеуказанного аналога пиразиннуклеотида или пиразиннуклеозида или его соли, такого, как соединение, представленное общей формулой [3z], или его соль. Более предпочтительно, способ по настоящему изобретению дополнительно включает стадию преобразования вышеуказанного соединения или его соли в аналог пиразинтрифосфатнуклеотида, представленный общей формулой [1y].

Кроме того, предпочтительно, в организме инфицированного вирусом пациента соединение общей формулы [3z] преобразуется в аналог пиразинтрифосфатнуклеотида, представленный общей формулой [1y] через аналог пиразиннуклеотида, представленный следующей общей формулой [1v]:

где R¹ представляет собой атом водорода или заместитель пиразинового кольца; и каждый из Z¹⁰, Z¹¹, Z¹² и Z¹³, которые могут быть одинаковые или различные, представляет собой атом водорода или гидроксильную группу. Аналог пиразиннуклеотида, представленный общей формулой [1v], характеризуется тем, что практически не ингибирует инозинмонофосфат-дегидрогеназу, полученную из клеток хозяина. Кроме того, аналог пиразинтрифосфатнуклеотида, представленный общей формулой [1y], характеризуется тем, что ингибирует полученную из вируса РНК-полимеразу более селективно, чем полученную из клетки хозяина РНК-полимеразу.

Кроме того, в результате интенсивных исследований, предпринятых авторами по настоящему изобретению в отношении ангидридов 4-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидро-2-фуранил]-3-оксо-3,4-дигидро-2-пиразинкарбоксамида, который является представительным соединением по настоящему изобретению, был разработан моногидрат 4-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидро-2-фуранил]-3-оксо-3,4-дигидро-2-пиразинкарбоксамида, который обладает превосходной стабильностью в процессе получения фармацевтического препарата. Этот гидрат представляет собой кристалл, который стабилен в процессе получения фармацевтических препаратов обычными способами и, при сравнении с ангидридами в процессе получения фармацевтических препаратов, обладает меньшей способностью к пылеобразованию и не прилипает к инструментам. Соответственно, он обеспечивает хорошее смешение и гранулирование. Влажное гранулирование обычно используют как гранулирование в процессе получения фармацевтических препаратов. Во время такого влажного гранулирования обычно используют воду и водный раствор, содержащий связующее. Однако известно, что если используют ангидрид, часть ангидрида претерпевает преобразование в гидрат, в зависимости от условий. Кроме того, аморфное вещество, образующееся в таком процессе, создает проблему с точки зрения стабильности фармацевтического препарата. Соответственно, если гидрат существует в кристаллической полиморфной форме, то для получения фармацевтического препарата из ангидрида необходимы жесткие условия. Однако моногидрат представляет собой кристалл, стабильный при обычном процессе получения фармацевтических препаратов, и поэтому является превосходным соединением, которое не вызывает вышеуказанных трудностей.

Кроме того, в конечном процессе получения моногидрата не требуется использования органического растворителя, так как его можно кристаллизовать из воды. Соответственно, очень мал риск того, что в полученном в конце процесса кристалле останутся органические растворители. Кроме того, так как для получения монокристалла не нужен органический растворитель, отсутствует необходимость во взрывобезопасном оборудовании. Таким образом, можно сказать, что это соединение обладает большими преимуществами с точки зрения производственного процесса.

Соединение по настоящему изобретению будет описано далее более подробно.

ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫЙ СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В рассматриваемом описании, если нет других указаний, атом галогена означает атом фтора, атом хлора и атом йода; алкильная группа означает низшую алкильную группу например C_1-5 алкильную группу, такую как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и пентил; алкоксигруппа означает низшую алкоксигруппу например C_1-5 алкоксигруппу, такую как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси и пентилокси; алкоксикарбонильная группа означает низшую алкоксикарбонильную группу, например C_1-5 алкоксикарбонильную группу, такую как метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, 4-гидроксибутоксикарбонил и пентилоксикарбонил; алкиламиногруппа означает, например, моно- или ди-С_1-5 алкиламиногруппу, такую как метиламино, этиламино, пропиламино, диметиламино, диэтиламино и метилэтиламино; галогеноалкильная группа означает, например, галогено-С_1-5 алкильную группу, такую как фторметил, хлорметил, бромметил, дихлорметил, трифторметил, трихлорметил, хлорэтил, дихлорэтил, трихлорэтил и хлорпропил; карбамоилалкильная группа означает, например, С_1-5 карбамоилалкильную группу, такую как карбамоилметил, карбамоилэтил, карбамоил-н-пропил, карбамоилизопропил, карбамоил-н-бутил, карбамоилизобутил и карбамоилпентил; карбоксиалкильная группа означает, например, С_1-5 карбоксиалкильную группу, такую как карбоксиметил, карбоксиэтил, карбокси-н-пропил, карбоксиизопропил, карбокси-н-бутил, карбоксиизобутил и карбоксипентил; алкенильная группа означает, например, C_2-5 алкенильную группу, такую как винил и аллил; циклоалкильная группа означает, например, C_3-6 циклоалкильную группу, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил; циклоалкилоксигруппа означает, например, C_3-6 циклоалкилоксигруппу, такую как циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси и циклогексилокси; арильная группа означает, например, группу, такую как фенил и нафтил; гетероциклическая группа означает, например, 4-6-членную или конденсированную гетероциклическую группу, содержащую, по крайней мере, один гетероатом, выбранный из атома кислорода, атома азота и атома серы, такую как азетидинил, тиенил, фурил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, фуразанил, пирролидинил, пирролинил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, тиатриазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, пиранил, морфолинил, 1,2,4-триазинил, бензотиенил, нафтотиенил, бензофурил, изобензофурил, хроменил, индолизинил, изоиндолил, индолил, индазолил, пуринил, хинолил, изохинолил, фталазинил, нафтилидинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, птеридинил, изохроманил, хроманил, индолинил, изоиндолинил, бензоксазолил, триазолопиридил, тетразолопиридазинил, тетразолопиримидинил, тиазолопиридазинил, тиадиазолопиридазинил, триазолопиридазинил, бензимидазолил, бензотиазолил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолил, имидазо[1,2-b][1,2,4]триазинил и хинуклидинил; алкиленовая группа означает, например, неразветвленную или разветвленную С_1-5 алкиленовую группу, такую как метилен, этилен и пропилен; алкилтиогруппа означает, например, неразветвленную или разветвленную С_1-5 алкилтиогруппу, такую как метилтио, этилтио, н-пропилтио, изопропилтио, н-бутилтио, изобутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио и пентилтио; арилоксигруппа означает, например, группу, представленную как арил-O-, такую как фенокси и нафтокси; арилтиогруппа означает, например, группу, представленную как арил-S-, такую как фенилтио и нафтилтио; ариламиногруппа означает, например, фениламино и нафтиламино; циклоалкиламиногруппа означает, например, С_3-6 циклоалкиламиногруппу, такую как циклопропиламино, циклобутиламино, циклопентиламино и циклогексиламино; ацильная группа означает, например, С_2-6 алканоильную группу, такую как формил, ацетил или пропионил, ароильную группу, такую как бензоил или нафтоил, и гетероциклическую карбонильную группу, такую как никотиноил, теноил, пирролидинокарбонил или фуроил; ацилоксигруппа означает, например, С_2-6 алканоилоксигруппу, такую как ацетилокси или пропионилокси, ароилоксигруппу, такую как бензоилокси или нафтоилокси, и гетероциклическую карбонилоксигруппу, такую как никотиноилокси, теноилокси, пирролидинокарбонилокси или фуроилокси; арилсульфонилоксигруппа означает, например, группу, такую как фенилсульфонилокси и п-толуолсульфонилокси; алкилсульфонилоксигруппа означает, например, неразветвленную или разветвленную С_1-5 алкилсульфонилоксигруппу, такую как метилсульфонилокси, этилсульфонилокси, н-пропилсульфонилокси, изопропилсульфонилокси, н-бутил-сульфонилокси, изобутилсульфонилокси, втор-бутилсульфонилокси, трет-бутилсульфонилокси и пентилсульфонилокси, соответственно.

В общей формуле, представленной в описании, заместители пиразинового кольца R¹ включают группу, выбранную из атома галогена; алкильную группу, которая может быть замещена гидроксильной, алкокси, алкилтио, арильной, амино или алкиламиногруппой; алкильную или алкенильную группу, которые могут быть замещены атомом галогена; циклоалкильную группу; гидроксильную группу; алкоксигруппу; циклоалкилоксигруппу; алкоксикарбонильную группу; меркаптогруппу; алкилтиогруппу, которая может быть замещена арильной группой; арильную группу; арилоксигруппу; арилтиогруппу; ариламиногруппу; цианогруппу; нитрогруппу; аминогруппу, которая может быть замещена ацильной группой; алкиламиногруппу; циклоалкиламиногруппу; ацильную группу; карбоксильную группу; карбамоильную группу; тиокарбамоильную группу; алкилкарбамоильную группу и гетероциклическую группу, и одна или более из таких групп может быть замещена.

Защитные группы и заместители гидроксильной группы R^z включают, например, ацильную группу, которая может быть замещена, низшую алкоксикарбонильную группу и ацилоксиалкильную группу, более конкретно ацильную группу, которая может быть замещена, такую как ацетил, пропионил, валерил, бензоил, пивалоил, 2-аминоацетил, 2-аминопропионил, 2-аминовалерил и 2-аминокапроил; низшую алкоксикарбонильную группу, такую как метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и 4-гидроксибутоксикарбонил; и ацилоксиалкильную группу, такую как ацетилоксиметил, пропионилоксиметил, изопропионилоксиметил, бутирилоксиметил, изобутирилоксиметил, валерилоксиметил, изовалерилоксиметил, пивалоилоксиметил и 1-пивалоилоксиэтил. R⁷ и R⁸, каждый, независимо, представляет собой защитную группу или заместитель гидроксильной группы, претерпевающий разложение в физиологических условиях в фосфат или фосфонат, и R-группа, разлагаемая в таких условиях, является, например, защитной группой или заместителем фосфата или фосфоната, описанных в Progress in Medicinal Chemistry, Vol. 34, стр. 111-147 (1997), Elsevier Science B.V., и Current Medicinal Chemistry, Vol. 7, стр. 995-1039 (2000). Конкретные примеры включают арильные группы, такие как фенил, хлорфенил, нитрофенил, цианофенил, нафтил; циклосалигенильные группы, такие как циклосалигенил, 5-метилциклосалигенил; амидатные группы, такие как метоксиаланинил и феноксиаланинил; галогеноэтильные группы, такие как трихлорэтил; ацилоксиалкильные группы, такие как ацетилоксиметил, пропионилоксиметил, изопропионилоксиметил, бутирилоксиметил, изобутирилоксиметил, валерилоксиметил, изовалерилоксиметил, пивалоилоксиметил и 1-пивалоилоксиэтил; ацилоксибензильные группы, такие как ацетилоксибензил, пропионилоксибензил, изопропионилоксибензил, бутирилоксибензил, изобутирилоксибензил, валерилоксибензил, изовалерилоксибензил, пивалоилоксибензил; S-низший ацилтиоалкильные группы, такие как ацетилтиоэтил, пропионилтиоэтил, изопропионилтиоэтил, бутирилтиоэтил, изобутирилтиоэтил, валерилтиоэтил, изовалерилтиоэтил, пивалоилтиоэтил, и пивалоилтиобутил; S-высший ацилтиоалкильные группы, такие как лауроилтиоэтил; S-ароилтио-алкильные группы, такие как бензоилтиоэтил и нафтоилтиоэтил; и дитиодиэтильную группу.

Выражение "разлагаемый в физиологических условиях" означает разлагаемый под действием ферментов, таких как эстераза, фосфодиэстераза, фосфонамидаза, гидролаза, аминогидролаза, трансаминаза или редуктаза, а также в результате физиологических реакций окисления, гидролиза и/или восстановления.

Примеры киназ включают нуклеотидкиназу, нуклеозидкиназу, нуклеозидфосфотрансферазу и 5'-нуклеотидазу.

Термин предшественник означает вещество, которое само продуцирует фармакологически активное вещество в результате преобразования/разложения in vivo.

Примеры защитных групп карбоксильной группы включают все группы, которые можно использовать в качестве обычных защитных групп для карбоксилной группы, например низшие алкильные группы, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, 1,1-диметилпропил, н-бутил, и трет-бутил; арильные группы, такие как фенил и нафтил; арилнизшие алкильные группы, такие как бензил, дифенилметил, тритил, п-нитробензил, п-метоксибензил, и бис(п-метоксифенил)метил; ацилнизшие алкильные группы, такие как ацетилметил, бензоилметил, п-нитробензоилметил, п-бромбензоилметил, и п-метансульфонилбензоилметил; кислородсодержащие гетероциклические группы, такие как 2-тетрагидропиранил и 2-тетрагидрофуранил; галогеннизшие алкильные группы, такие как 2,2,2-трихлорэтил; низшие алкилсилилалкильные группы, такие как 2-(триметилсилил)этил; ацилоксиалкильные группы, такие как ацетоксиметил, пропионилоксиметил и пивалоилоксиметил; азотсодержащие гетероциклические низшие алкильные группы, такие как фталимидметил и сукцинимидметил; циклоалкильные группы, такие как циклогексил; низшие алкоксинизшие алкильные группы, такие как метоксиметил, метоксиэтоксиметил и 2-(триметилсилил)этоксиметил; арилнизшие алкоксинизшие алкильные группы, такие как бензилоксиметил; низшие алкилтионизшие алкильные группы, такие как метилтиометил и 2-метилтиоэтил; арилтионизшие алкильные группы, такие как фенилтиометил; низшие алкенильные группы, такие как 1,1-диметил-2-пропенил, 3-метил-3-бутинил и арил; и замещенные силильные группы, такие как триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, дифенилметилсилил и трет-бутилметокси-фенилсилил.

Примеры защитных групп для аминогруппы и иминогруппы включают все группы, которые можно использовать как обычные аминозащитные группы, например ацильные группы, такие как трихлорэтоксикарбонил, трибромэтоксикарбонил, бензилоксикарбонил, п-нитробензилоксикарбонил,

o-бромбензилоксикарбонил, (моно-, ди-, три-)хлорацетил, трифторацетил, фенилацетил, формил, ацетил, бензоил, трет-амилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил,

п-метоксибензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензилоксикарбонил,

4-(фенилазо)бензилоксикарбонил, 2-фурфурилоксикарбонил, дифенилметоксикарбонил, 1,1-диметилпропоксикарбонил,

изопропоксикарбонил, фталоил, сукцинил, аланил, лейцил, 1-адамантилоксикарбонил и 8-хинолилоксикарбонил; арилнизшие алкильные группы, такие как бензил, дифенилметил и тритил; арилтиогруппы, такие как 2-нитрофенилтио и 2,4-динитрофенилтио; алкан- или арен-сульфонильные группы, такие как метансульфонил и п-толуолсульфонил; ди-низшие алкиламинонизшие алкилиденовые группы, такие как N,N-диметиламинометилен; арилнизшие алкилиденовые группы, такие как бензилиден,

2-гидроксибензилиден, 2-гидрокси-5-хлорбензилиден и 2-гидрокси-1-нафтилметилен; азотсодержащие гетероциклические алкилиденовые группы, такие как 3-гидрокси-4-пиридилметилен; циклоалкилиденовые группы, такие как циклогексилиден,

2-этоксикарбонилциклогексилиден,

2-этоксикарбонилциклопентилиден, 2-ацетилциклогексилиден, и 3,3-диметил-5-оксициклогексилиден; диарил- или диарилнизшие алкилфосфорильные группы, такие как дифенилфосфорил и дибензилфосфорил; кислородсодержащие гетероциклические алкильные группы, такие как 5-метил-2-оксо-2H-l,3-диоксол-4-илметил; и низшие алкилзамещенные силильные группы, такие как триметилсилил.

Примеры защитных групп для гидроксильной группы включают все группы, которые можно использовать как обычные гидроксилзащитные группы, например ацильные группы, такие как бензилоксикарбонил, 4-нитробензилоксикарбонил, 4-бромбензилокси-карбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензил-оксикарбонил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутокси-карбонил, 1,1-диметилпропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, изобутилоксикарбонил, дифенилметоксикарбонил, 2,2,2-трихлор-этоксикарбонил, 2,2,2-трибромэтоксикарбонил, 2-(три-метилсилил)этоксикарбонил, 2-(фенилсульфонил)этоксикарбонил, 2-(трифенилфосфонио)этоксикарбонил, 2-фурфурилоксикарбонил, 1-адамантилоксикарбонил, винилоксикарбонил, аллилоксикарбонил, S-бензилтиокарбонил, 4-этокси-1-нафтилоксикарбонил, 8-хинолилоксикарбонил, ацетил, формил, хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, метоксиацетил, феноксиацетил, пивалоил и бензоил; низшие алкильные группы, такие как метил, трет-бутил, 2,2,2-трихлорэтил и 2-триметилсилилэтил; низшие алкенильные группы, такие как аллил; арилнизшие алкильные группы, такие как бензил, п-метоксибензил, 3,4-иметоксибензил, дифенилметил и тритил; кислород- и серусодержащие гетероциклические группы, такие как тетрагидрофурил, тетрагидропиранил и тетрагидротиопиранил; низшие алкокси- и низшие алкилтионизшие алкильные группы, такие как метоксиметил, метилтиометил, бензилоксиметил, 2-метоксиэтоксиметил, 2,2,2-трихлорэтоксиметил, 2-(триметилсилил)этоксиметил и 1-этоксиэтил; алкил- и арилсульфонильные группы, такие как метансульфонил и п-толуолсульфонил; и замещенные силильные группы, такие как триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, дифенилметилсилил и трет-бутилметоксифенилсилил, и в случае дигидроксильных групп они также включают низшие алкилиденовые группы, такие как метилен, бензилиден и изопропилиден, низшие алкоксинизшие алкилиденовые группы, такие как метоксиметилен, и низшие алкилзамещенные силильные группы, такие как 1,1,3,3-тетраизо-пропилдисилоксанилиден.

Карбамоилалкильная группа или карбоксиалкильная группа R² может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена; алкильной группы, которая может быть замещена гидроксилом, алкокси, алкилтио, арилом, амино или алкиламиногруппой; галогеноалкильной группы; алкенильной группы; циклоалкильной группы; гидроксильной группы; алкоксигруппы; циклоалкилоксигруппой; алкоксикарбонильной группой; меркаптогруппы; алкилтиогруппы, которая может быть замещена арильной группой; арилоксигруппы; арилтиогруппы; ариламиногруппы; цианогруппы; нитрогруппы; аминогруппы, которая может быть замещена ацильной группой; алкиламиногруппы; циклоалкиламиногруппы; ацильной группы; карбоксильной группы; карбамоильной группы; тиокарбамоильной группы; алкилкарбамоильной группы и гетероциклической группы.

Одна или несколько из гидроксильных групп R³, R⁴, R⁵ и R⁶ могут быть замещены заместителями, выбранными из карбоксильной группы, которая может быть защищена, алкильной группы, алкоксикарбонильной группы, арильной группы, циклоалкильной группы, алкенильной группы, галогеноалкильной группы и гетероциклической группы.

Примеры солей общей формулы [1] и общей формулы [2] включают соли, образованные хорошо известными основными группами, такими как аминогруппа, или образованные кислотными группами, такими как гидроксильная, фосфорильная, фосфонильная или карбоксильная группа. Соли, образованные основными группами, включают, например, соли минеральных кислот, таких как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота и серная кислота; соли органических кислот, таких как винная кислота, муравьиная кислота и лимонная кислота; и соли сульфоновой кислоты, такой как метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, мезитиленсульфоновая кислота, и нафталинсульфоновая кислота. Соли, образованные кислотными группами, включают, например, соли щелочных металлов, таких как натрий и калий; соли щелочно-земельных металлов, таких как кальций и магний; соли аммония; а также соли азотсодержащих органических оснований, таких как триметиламин, триэтиламин, трибутиламин, пиридин, N,N-диметиланилин, N-метилпиперидин, N-метилморфолин, диэтиламин, дициклогексиламин, прокаин, дибензиламин, N-бензил-β-фенэтиламин, 1-эфенамин и N,N'-дибензилэтилендиамин.

Кроме того, если соединения, представленные общими формулами [1], [1v], [1w], [1x], [1y], [1z], [2] и [3z], и их соли имеют изомеры (например, оптические изомеры, геометрические изомеры, таутомеры, и т.д.), настоящее изобретение включает эти изомеры, сольваты, гидраты и различные формы кристаллов.

Примеры вирусов, к которым применим способ ингибирования роста вирусов и/или вирулицидный способ по настоящему изобретению, могут включать вирус гриппа, вирус RS, вирус СПИДа, вирус папилломы, аденовирус, вирус гепатита A, вирус гепатита B, вирус гепатита C, вирус гепатита E, полиовирус, эховирус, вирус Коксаки, энтеровирус, риновирус, ротавирус, вирус болезни Ньюкастла, вирус паротита, вирус пузырчатого стоматита, вирус бешенства, вирус лихорадки Ласса, вирус кори, Филовирус, вирус японского энцефалита, вирус желтой лихорадки, вирус лихорадки денге или вирус Западного Нила. Предпочтительно, такие примеры могут включать вирус гриппа, вирус RS, вирус гепатита A, вирус гепатита C, вирус гепатита E, полиовирус, эховирус, вирус Коксаки, энтеровирус, риновирус, ротавирус, вирус болезни Ньюкастла, вирус паротита, вирус пузырчатого стоматита, вирус бешенства, вирус лихорадки Ласса, вирус кори, Филовирус, вирус японского энцефалита, вирус желтой лихорадки, вирус лихорадки денге или вирус Западного Нила. Особенно предпочтительно, такие примеры могут включать вирус гриппа и вирус гепатита С.

Предпочтительные соединения по настоящему изобретению могут включать соединения, содержащие указанные ниже заместители.

В каждой из описанных в настоящем изобретении общих формул примеры предпочтительных заместителей R¹ могут включать атом водорода, атом галогена, низшие алкильные группы и гидроксильную группу, более предпочтительно, атом водорода, атом фтора и атом хлора, и, еще более предпочтительно, атом водорода.

Примеры предпочтительных заместителей R² могут включать атом водорода, ацетильную группу, бензоильную группу, пивалоильную группу, карбамоилметильную группу и карбоксиметильную группу, более предпочтительно, атом водорода, ацетильную группу и карбоксиметильную группу, и, еще более предпочтительно, атом водорода.

Примеры предпочтительных заместителей каждого из R³, R⁴, R⁵ и R⁶ могут включать атом водорода и гидроксильную группу, которые могут быть замещены низшей алкоксикарбонильной, ацетильной, бензоильной или пивалоилоксиметильной группой, более предпочтительно, атом водорода и гидроксильную группу, которая может быть замещена ацетильной или бензоильной группой, и еще более предпочтительно, атом водорода и гидроксильную группу.

Примеры предпочтительных заместителей каждого из R^4Z и R^6Z могут включать те же заместители, что и описанные для R⁴ и R⁶, и метиленовую группу, причем оба R^4Z и R^6Z могут быть замещены.

Примеры предпочтительных заместителей R^z могут включать гидроксильную группу, которая может быть замещена ацилом, который может быть замещен, низшую алкоксикарбонильную или ацилоксиалкильную группу, более предпочтительно, гидроксильную группу, которая может быть замещена изовалерильной, ацетильной или пропионильной группами, которые могут быть замещены аминогруппой, которая может быть защищена, бензоильную группу, пивалоильную группу, этоксикарбонильную группу, изопропилоксикарбонильную группу или пи