Соединения дибензиламина, фармацевтическая композиция и терапевтический или профилактический агент на их основе, способ лечения или профилактики гиперлипидемии или артериосклероза

Соединения дибензиламина, фармацевтическая композиция и терапевтический или профилактический агент на их основе, способ лечения или профилактики гиперлипидемии или артериосклероза

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к новому ингибитору активности СЕТР, особенно к терапевтическому агенту или к профилактическому агенту против артериосклероза или гиперлипидемии.

Предпосылки изобретения

Что касается связи между артериосклеротическими заболеваниями и липопротеином сыворотки, в течение некоторого времени на основании многих эпидемиологических исследований предполагали, что между ними существует определенная связь. К примеру, Badimon et al. (J. Clin. Invest., 85, 1234-1241 (1990)) описывают, что внутривенная инъекция фракций, содержащих ЛВП (липопротеины высокой плотности) и ЛОВП (липопротеины очень высокой плотности), нагруженным холестерином кроликам приводит не только к предотвращению прогрессирования артериосклеротического повреждения, но и к его регрессии, при этом авторы полагают, что ЛВП и ЛОВП обладают противоартериосклеротическим действием по причине связи между артериосклеротическими заболеваниями и липопротеинами сыворотки.

В последние годы было установлено наличие белка, переносящего липиды между липопротеинами крови или СЕТР (белок, переносящий сложный эфир холестерина). Наличие СЕТР было впервые установлено в 1965 году Nichols & Smith (J. Lipid Res., 6, 206, 1965), а затем его кДНК была клонирована в 1987 году Drayna et al. Молекулярная масса СЕТР составляет 74000 Да в виде гликопротеина и около 58000 Да при полном отщеплении сахарной цепи. Его кДНК включает 1656 остатков и кодирует 476 аминокислот после 17 сигнальных пептидов. Поскольку почти на 44% СЕТР состоит из гидрофобных аминокислот, он имеет чрезвычайно высокую гидрофобность и легко инактивируется окислением. Кроме того, было подтверждено, что СЕТР вырабатывается в таких органах, как печень, селезенка, надпочечники, жировая ткань, тонкий кишечник, почки, скелетные мышцы, сердечные мышцы и т.п., а также в клетках клеточных видов, получаемых из моноцита макрофага человека, В лимфоцитов, жировых клеток, эпителиальных клеток тонкого кишечника, клеток СаСо₂, гепатоцитов (примером которых может служить полученная из раковых клеток печени человека клеточная линия, клетки HepG2) и т.п. Помимо вышеупомянутых тканей, он присутствует в цереброспинальной и семенной жидкости, также было подтверждено его наличие в культуральной среде клеток нейробластомы и нейроглиомы человека, хориоидальном сплетении овец и т.д.

Было также установлено, что СЕТР участвует в метаболизме любого липопротеина в живых организмах и играет основную роль в системе обратного переноса холестерина. Именно СЕТР привлек внимание как механизм для предотвращения накопления холестерина в периферических клетках и профилактики артериосклероза. Фактически, что касается ЛВП, играющего важную роль в указанной системе обратного переноса холестерина, ряд эпидемиологических исследований показал, что снижение уровня СЕ (сложный эфир холестерина) ЛВП в крови является одним из факторов риска заболеваний коронарной артерии. Было также установлено, что активность СЕТР варьируется в зависимости от видов животных, при этом артериосклероз по причине холестериновой нагрузки с трудом возникает у животных с более низкой активностью, и наоборот, легко возникает у животных с более высокой активностью, и что гипер-ЛВП-емия и гипо-ЛНП (липопротеин низкой плотности)-емия возникают в случае дефицита СЕТР, таким образом затрудняя развитие артериосклероза, что, в свою очередь, привело к признанию значимости ЛВП в крови, а также значимости СЕТР, опосредующего передачу СЕ ЛВП в кровь, содержащую ЛНП.

Свободный холестерин (FC), синтезируемый и секретируемый печенью, поглощается липопротеином очень низкой плотности (ЛОНП). Затем благодаря действию липопротеинлипазы (ЛПЛ) и триглицеридлипазы печени (ТГЛП), ЛОНП метаболизируется в крови в ЛНП через липопротеин промежуточной плотности (ЛПП). ЛНП поглощается периферическими клетками через рецептор ЛНП, в результате чего к клеткам поступает FC. И, наоборот, в результате такого потока от печени к периферическим клеткам существует поток холестерина от периферических клеток по направлению к печени, называемый системой обратного переноса холестерина. Иными словами, FC, аккумулированный в периферических тканях, увлекается ЛВП, который продолжает этерифицироваться на ЛВП под действием ЛХАТ (лецитин-холестериновая ацилтрансфераза), образуя СЕ, и переносится в гидрофобную центральную часть ЛВП, где ЛВП дозревает до сферических частиц ЛВП. СЕ в ЛВП переносится с помощью СЕТР, присутствующего в крови, к апо-В-содержащим липопротеинам, таким как ЛОНП, ЛПП, ЛНП и т.п., и, в свою очередь, ТГ переносится к ЛВП при молярном соотношении 1:1. СЕ, переносимый к апо-В-содержащему липопротеину, поглощается печенью через рецептор ЛНП в печени, тем самым опосредованно перенося холестерин в печень. Более того, существует механизм, в соответствии с которым ЛВП поглощает апопротеин Е, секретируемый макрофагом и т.п., превращаясь в содержащий ЛВП апопротеин Е, богатый СЕ, а затем непосредственно поглощается печенью через рецептор ЛНП или оставшийся рецептор. Существует также путь, при котором частицы ЛВП не поглощаются печенью, а только СЕ в ЛВП селективно поглощается гепатоцитами. Более того, существует еще один путь, при котором частицы ЛВП поглощаются гепатоцитами через так называемые рецепторы ЛВП в печени.

А именно, поскольку в состоянии повышенной активности СЕТР перенос СЕ из ЛВП повышается, содержание СЕ в ЛВП понижается, а содержание СЕ в ЛОНП, ЛПП и ЛНП повышается. При повышении поглощения ЛПП и ЛНП печенью происходит понижающая регуляция рецептора ЛНП, и содержание ЛНП в крови повышается. И, наоборот, при дефиците СЕТР ЛВП поглощает холестерин из периферических клеток с помощью ЛХАТ, постепенно увеличивая свой размер и приобретая апо-Е. Затем богатый апо-Е ЛВП поглощается печенью через рецептор ЛНП в печени и катаболизируется. Однако, поскольку такой механизм не работает в достаточной степени у человека, большое количество ЛВП оседает в крови. Следовательно, холестериновый пул в печени уменьшается и включается повышающая регуляция рецептора ЛНП, тем самым снижая содержание ЛНП. Соответственно, селективное ингибирование СЕТР способно снизить ЛПП, ЛОНП и ЛНП, способствующих артериосклерозу и повышению ЛВП, оказывая на них подавляющее действие и давая надежду на получение беспрецедентного профилактического или терапевтического агента против артериосклероза или гиперлипидемии.

Несмотря на предпринимаемые в последние годы усилия по разработке лекарственного препарата, ингибирующего такую активность СЕТР, соединение, обладающее удовлетворительной активностью, еще не было разработано.

Тем не менее, в последнее время было сделано множество сообщений о соединениях, предназначенных для ингибирования такой активности СЕТР. К примеру, в Biochemical and Biophysical Research Communications 223, 42-47 (1996), описаны производные дитиодипиридина, производные замещенного дитиодибензола и т.п. в качестве соединений, инактивирующих СЕТР путем модификации остатка цистеина. Однако данная ссылка не содержит описания соединения в соответствии с настоящим изобретением, не говоря уже об описании, наводящем на размышления о нем.

Кроме того, в WO 95/06626 описаны Wiedendiol-A и Wiedendiol-В в качестве ингибиторов активности СЕТР. Однако данная публикация не содержит описания, наводящего на размышления о соединении настоящего изобретения.

Более того, в JP-B-45-11132, JP-B-45-2892, JP-B-45-2891, JP-B-45-2731 и JP-B-45-2730 описаны меркаптоанилиды, замещенные высшей жирной кислотой, такой как о-изостеароиламинотиофенол и т.п., в качестве соединения, обладающего действием по профилактике артериосклероза. Однако данные публикации только упоминают о наличии действия по профилактике артериосклероза, но не содержат описания экспериментального примера, подтверждающего указанное действие, не говоря уже об описании ингибирования активности СЕТР. Более того, отсутствует описание, наводящее на размышления о соединении в соответствии с настоящим изобретением.

В JP-T-2001-512416 (WO 98/04528) описано соединение биарила, ингибирующее СЕТР. Однако данная публикация не содержит описания, наводящего на размышления о соединении настоящего изобретения.

В WO 00/17164, WO 00/17166 и WO 01/40190 в качестве ингибитора СЕТР описан 4-карбоксиамино-2-замещенный-1,2,3,4-тетрагидрохинолин. Однако данные публикации не содержат описания, наводящего на размышления о соединении настоящего изобретения.

С другой стороны, были описаны различные соединения, имеющие структуру, подобную структуре соединений настоящего изобретения. К примеру, в JP-A-2001-106666 и WO 01/10825 описаны производные карбамата, отличающиеся тем, что фенилгруппа содержит простую эфирную оксимгруппу. Однако соединения в соответствии с указанными публикациями представляют собой соединения, которые могут быть использованы в качестве противомикробных агентов в сельском хозяйстве или садоводстве, при этом указанные публикации не содержат описания полезности их применения в качестве ингибитора СЕТР или даже описания, наводящего на размышления об этом.

В WO 00/69810 описаны соединения, такие как 3-(4-{[N-[3-(2,6-дихлорфенил)акрилоил]-N-(4-трет-бутилбензил)амино]метил}бензоиламино)пропионовая кислота и т.п. Однако соединение в соответствии с указанной публикацией может быть использовано в качестве антагониста глюкагона, при этом указанная публикация не содержат описания полезности их применения в качестве ингибитора СЕТР или даже описания, наводящего на размышления об этом.

В WO 99/67204 описаны соединения, такие как 1-[N-(4-хлорбензил)-N-(N,N-диметилкарбамоил)аминометил]-4-гуанидинометилбензол и т.п. Однако соединение в соответствии с указанной публикацией может быть использовано в качестве анальгетика, при этом указанная публикация не содержит описания полезности его применения в качестве ингибитора СЕТР или даже описания, наводящего на размышления об этом.

В WO 99/44987 и US 6218426 описаны соединения, такие как N-(4-трет-бутилбензил)-N-[4-(гуанидинометил)бензил]бензамид и т.п., которые могут быть использованы в качестве антагониста/агониста гонадотропин-высвобождающего гормона. Однако указанная публикация не содержит описания полезности их применения в качестве ингибитора СЕТР или даже описания, наводящего на размышления об этом.

В US 5834514 и JP-T-9-512556 (WO 95/29672) указано, что соединения галогенметиламида, такие как N-бензил-N-(2,4-дихлорбензил)хлорацетамид и т.п., могут быть использованы в качестве ингибиторов активности протеазы IL-1β. Однако указанные публикации не содержат описания полезности их применения в качестве ингибитора СЕТР или даже описания, наводящего на размышления об этом.

В WO 97/24328 описаны 2-аминогетероциклические соединения, такие как N,N-бис(2,4-диметоксибензил)-N'-(4-метоксифенил)мочевина и т.п. Однако соединение в соответствии с указанной публикацией может быть использовано в качестве ингибитора синтеза лейкотриенов, при этом данная публикация не содержит описания полезности его применения в качестве ингибитора СЕТР или даже описания, наводящего на размышления об этом.

В WO 96/10559 описаны производные мочевины, такие как 1-бензил-1-[3-(пиразол-3-ил)бензил]-3-(2,4,6-триметилфенил)мочевина и т.п. Однако соединение в соответствии с указанной публикацией может быть использовано в качестве ингибитора ацил-СоА:холестеринацилтрансферазы, при этом данная публикация не содержит описания полезности его применения в качестве ингибитора СЕТР или даже описания, наводящего на размышления об этом.

В US 4623662 указано, что соединения мочевины, такие как 1-бензил-1-(2,4-дихлорбензил)-3-(2,4-диметилфенил)мочевина и т.п., могут быть использованы в качестве ингибиторов ацил-СоА:холестеринацилтрансферазы. Однако данная публикация не содержит описания полезности их применения в качестве ингибитора СЕТР или даже описания, наводящего на размышления об этом.

В US 4473579 описаны соединения мочевины, такие как 1,1-дибензил-3-(2,4-диметилфенил)-3-фенилмочевина и т.п. Однако соединение в соответствии с указанной публикацией может быть использовано в качестве ингибитора ацил-СоА:холестеринацилтрансферазы, при этом данная публикация не содержит описания полезности его применения в качестве ингибитора СЕТР или даже описания, наводящего на размышления об этом.

В US 4122255, US 4064125, US 4151354 и US 4127606 описаны соединения, такие как N-[[2-[3-(диметиламино)пропокси]фенил]метил]-3-фенил-N-(фенилметил)-2-пропенамид и т.п. Однако соединения в соответствии с указанными публикациями могут быть использованы в качестве противовоспалительных агентов, при этом указанные публикации не содержат описания полезности их применения в качестве ингибитора СЕТР или даже описания, наводящего на размышления об этом.

В WO 99/18066 описаны амидные соединения карбоновой кислоты, такие как этил 2-бутил-3-[4-[2-[N-бензил(4-пиридин-2-ил)амино]этокси]фенил]пропионат и т.п., обладающие липид-понижающим действием и т.п. Однако указанная публикация не содержит описания полезности их применения в качестве ингибитора СЕТР или даже описания, наводящего на размышления об этом. Более того, указанная публикация не содержит описания структуры, подобной структуре соединения настоящего изобретения, или даже описания, наводящего на размышления об этом.

Напротив, в WO 00/18724 описано соединение, имеющее структуру, подобную структуре соединения настоящего изобретения, и обладающее активностью по ингибированию СЕТР. С целью конкретизации приведена следующая формула.

Когда R₂ и R₃ в сочетании образуют гетерокольцо или циклоалкенил, структура данного соединения подобна структуре соединения настоящего изобретения. Однако в указанном изобретении отсутствует конкретное описание (пример) кольца В, как это сделано в настоящем изобретении. Кроме того, указанное изобретение отличается от настоящего изобретения тем, что указанное изобретение всегда имеет R₁ (галогеналкил, галогеналкенил, галогеналкоксиалкил или галогеналкенилоксиалкил).

Иными словами, в указанном изобретении не описана конкретная структура соединения, как это сделано в настоящем изобретении, не говоря уже об описании, наводящем на размышления об этом.

Сущность изобретения

Целью настоящего изобретения является разработка нового соединения, селективно ингибирующего активность СЕТР. Целью настоящего изобретения также является разработка соединения, которое полезно в качестве профилактического или терапевтического агента против артериосклероза или гиперлипидемии, который повышает уровень ЛВП-холестерина и одновременно снижает уровень ЛНП-холестерина и триглицеридов, селективно ингибируя активность СЕТР, и который не оказывает ингибирующего CYP действия.

Авторы настоящего изобретения осуществили интенсивные исследования в попытке достижения вышеупомянутых целей и обнаружили, что соединения, указанные ниже в пп.[1]-[13], обладают способностью селективно ингибировать активность СЕТР (в дальнейшем называемую ингибирующим СЕТР действием) и полезны в качестве фармацевтических агентов, особенно профилактических или терапевтических агентов против артериосклероза или гиперлипидемии. Более того, они обнаружили, что структура, такая как структура соединения формулы (1), обеспечивает сильное ингибирующее СЕТР действие, составляющее суть настоящего изобретения. Более конкретно, были предложены следующие пп.[1]-[76].

[1] Соединение дибензиламина, представленное формулой (1)

в которой

R¹ и R² - одинаковые или различные, и каждый представляет собой атом галогена, нитрогруппу, цианогруппу или С_1-6-алкилгруппу, необязательно замещенную атомами галогена;

R³, R⁴ и R⁵ - одинаковые или различные, и каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, С_1-6-алкилгруппу, необязательно замещенную атомами галогена, С_1-6-алкилтиогруппу, необязательно замещенную атомами галогена, или С_1-6-алкоксигруппу, необязательно замещенную атомами галогена, либо R³ и R⁴ или R⁴ и R⁵ вместе с присоединенными к ним атомами углерода могут образовывать карбоциклическое кольцо, необязательно имеющее заместитель (заместители), или гетероциклическое кольцо, необязательно имеющее заместитель (заместители);

А представляет собой -N(R⁷)(R⁸) (где R⁷ и R⁸ - одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, С_1-6-алкилгруппу (где С_1-6-алкилгруппа необязательно замещена фенилгруппой или -(СН₂)_m-COOR⁹ (где R⁹ представляет собой атом водорода или С_1-6-алкилгруппу, а m равно 0 или целому числу от 1 до 5)) или С_4-10-циклоалкилалкилгруппу (где С_4-10-циклоалкилалкилгруппа необязательно замещена 1-3 заместителями из атома галогена, нитрогруппы, аминогруппы, гидроксилгруппы, цианогруппы, ацилгруппы, С_1-6-алкоксигруппы, С_1-6-алкилгруппы (где С_1-6-алкилгруппа необязательно замещена гидроксилгруппой, С_1-6-алкоксигруппой или фосфоногруппой), -(СН₂)_q-CON(R²⁰)(R²¹) (где R²⁰ и R²¹ - одинаковые или различные, и каждый представляет собой атом водорода или С_1-6-алкилгруппу, а q равно 0 или целому числу от 1 до 5) или -(СН₂)_r-COOR¹⁰ (где R¹⁰ представляет собой атом водорода или С_1-6-алкилгруппу, а r равно 0 или целому числу от 1 до 5))), -С(R¹¹)(R¹²)(R¹³) (где R¹¹, R¹² и R¹³ - одинаковые или различные, и каждый представляет собой атом водорода, С_1-6-алкилгруппу (где С_1-6-алкилгруппа необязательно замещена фенилгруппой или -COOR⁹ (где R⁹ имеет указанные выше значения)), или С_4-10-циклоалкилалкилгруппу (где С_4-10-циклоалкилалкилгруппа необязательно замещена 1-3 заместителями из атома галогена, нитрогруппы, аминогруппы, гидроксилгруппы, цианогруппы, ацилгруппы, С_1-6-алкоксигруппы, С_1-6-алкилгруппы (где С_1-6-алкилгруппа необязательно замещена гидроксилгруппой, С_1-6-алкоксигруппой или фосфоногруппой), -(СН₂)_q-CON(R²⁰)(R²¹) (где R²⁰, R²¹ и q имеют вышеуказанные значения) или -(СН₂)_r-COOR¹⁰ (где R¹⁰ и r имеют вышеуказанные значения))) или -О-С(R¹¹)(R¹²)(R¹³) (где R¹¹, R¹² и R¹³ имеют вышеуказанные значения);

кольцо В представляет собой арилгруппу или гетероциклический остаток;

R⁶ представляет собой атом водорода, атом галогена, нитрогруппу, аминогруппу, гидроксилгруппу, цианогруппу, ацилгруппу, С_1-6-алкоксигруппу, С_2-6-алкенилгруппу или С_1-6-алкилгруппу (где С_1-6-алкилгруппа необязательно замещена гидроксилгруппой или -COOR¹⁴ (где R¹⁴ представляет собой атом водорода или С_1-6-алкилгруппу)); и

n равно целому числу от 1 до 3,

либо его пролекарство или его фармацевтически приемлемая соль.

[2] Соединение дибензиламина по вышеуказанному п.[1],

в котором

R³, R⁴ и R⁵ - одинаковые или различные, и каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, С_1-6-алкилгруппу, необязательно замещенную атомами галогена, или С_1-6-алкоксигруппу, необязательно замещенную атомами галогена, либо R³ и R⁴ или R⁴ и R⁵ вместе с присоединенными к ним атомами углерода могут образовывать карбоциклическое кольцо, необязательно имеющее заместитель (заместители), или гетероциклическое кольцо, необязательно имеющее заместитель (заместители);

R⁷ и R⁸ - одинаковые или различные, и каждый представляет собой атом водорода, С_1-6-алкилгруппу (где С_1-6-алкилгруппа необязательно замещена фенилгруппой или -COOR⁹ (где R⁹ представляет собой атом водорода или С_1-6-алкилгруппу)) или С_4-10-циклоалкилалкилгруппу (где С_4-10-циклоалкилалкилгруппа необязательно замещена 1-3 заместителями из атома галогена, нитрогруппы, аминогруппы, гидроксилгруппы, цианогруппы, ацилгруппы, С_1-6-алкоксигруппы, С_1-6-алкилгруппы или -COOR¹⁰ (где R¹⁰ представляет собой атом водорода или С_1-6-алкилгруппу));

R¹¹, R¹² и R¹³ - одинаковые или различные, и каждый представляет собой атом водорода, С_1-6-алкилгруппу (где С_1-6-алкилгруппа необязательно замещена фенилгруппой или -COOR⁹ (где R⁹ имеет указанные выше значения)) или С_4-10-циклоалкилалкилгруппу (где С_4-10-циклоалкилалкилгруппа необязательно замещена 1-3 заместителями из атома галогена, нитрогруппы, аминогруппы, гидроксилгруппы, цианогруппы, ацилгруппы, С_1-6-алкоксигруппы, С_1-6-алкилгруппы или -COOR¹⁰ (где R¹⁰ имеет указанные выше значения));

R⁶ представляет собой атом водорода, атом галогена, нитрогруппу, аминогруппу, гидроксилгруппу, цианогруппу, ацилгруппу, С_1-6-алкоксигруппу или С_1-6-алкилгруппу (где С_1-6-алкилгруппа необязательно замещена гидроксилгруппой или -COOR¹⁴ (где R¹⁴ представляет собой атом водорода или С_1-6-алкилгруппу)),

либо его пролекарство, или его фарамацевтически приемлемая соль.

[3] Соединение дибензиламина по вышеуказанному п.[1] или [2], в котором R¹ представляет собой С_1-6-алкилгруппу, замещенную атомами галогена, либо его пролекарство или его фармацевтически приемлемая соль.

[4] Соединение дибензиламина по вышеуказанному п.[3], в котором R¹ представляет собой трифторметилгруппу, либо его пролекарство или его фармацевтически приемлемая соль.

[5] Соединение дибензиламина по вышеуказанным пп.[1], [3] или [4], в котором кольцо В и (R⁶)_n представляют собой

в которых R⁶⁰, R⁶¹ и R⁶² - одинаковые или различные, и каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, нитрогруппу, аминогруппу, гидроксилгруппу, цианогруппу, ацилгруппу, С_1-6-алкоксигруппу, С_2-6-алкенилгруппу или С_1-6-алкилгруппу (где С_1-6-алкилгруппа необязательно замещена гидроксилгруппой или -COOR¹⁴ (где R¹⁴ имеет указанные выше значения)), либо его пролекарство или его фармацевтически приемлемая соль.

[6] Соединение дибензиламина по вышеуказанному п.[5], в котором кольцо В и (R⁶)_n представляют собой

в которых R⁶⁰, R⁶¹ и R⁶² имеют указанные выше значения, либо его пролекарство или его фармацевтически приемлемая соль.

[7] Соединение дибензиламина по вышеуказанному п.[6], в котором кольцо В и (R⁶)_n представляют собой

в которых R⁶⁰ и R⁶¹ имеют указанные выше значения, либо его пролекарство или его фармацевтически приемлемая соль.

[8] Соединение дибензиламина по любому из вышеуказанных пп.[1] и [3]-[7], в котором А представляет собой -N(R⁷)(R⁸) (где R⁷ и R⁸ имеют значения, указанные выше в п.[1]), либо его пролекарство или его фармацевтически приемлемая соль.

[9] Соединение дибензиламина по вышеуказанному п.[8], в котором R⁷ представляет собой С_1-6-алкилгруппу, либо его пролекарство или его фармацевтически приемлемая соль.

[10] Соединение дибензиламина по вышеуказанному п.[9], в котором R⁶ представляет собой С_1-6-алкилгруппу, либо его пролекарство или его фармацевтически приемлемая соль.

[11] Соединение дибензиламина по вышеуказанному п.[1], выбранное из группы, включающей:

N-[3-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илметил]-N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амин,

3-{[N-[3-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илметил]-N-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-трифторметилбензонитрил,

N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амин,

гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амина,

N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-(2H-тетразол-5-ил)-[3,5-бис(трифторметил)бензил]амин,

гидрохлорид N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(пиримидин-2-ил)амина,

N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)амин,

гидрохлорид 5-{N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(5-метил-[1,2,4]оксидиазол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино}пентановой кислоты,

метил-транс-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоксилат,

3-{[N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-трифторметилбензонитрил,

N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(2-этил-2H-тетразол-5-ил)амин,

N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(1-метил-1H-[1,2,4]триазол-3-ил)амин,

3-({N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-фениламино}метил)-5-трифторметилбензонитрил,

3-{[N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-(4,5-диметилтиазол-2-ил)амино]метил}-5-трифторметилбензонитрил,

гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(тиазол-2-ил)амина,

гидрохлорид 3-({N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-(тиазол-2-ил)амино}метил)-5-трифторметилбензонитрила,

гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(оксазол-2-ил)амина,

гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(5-метилтиазол-2-ил)амина,

гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(4-метилтиазол-2-ил)амина,

гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(4,5-диметилтиазол-2-ил)амина,

гидрохлорид 3-{[N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-(5-метилтиазол-2-ил)амино]метил}-5-трифторметилбензонитрила,

гидрохлорид 3-{[N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-(4-метилтиазол-2-ил)амино]метил}-5-трифторметилбензонитрила,

гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(4-метилоксазол-2-ил)амина,

гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(3-метилизотиазол-5-ил)амина,

гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(5-метилизоксазол-3-ил)амина,

гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(3-метилизоксазол-5-ил)амина,

гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)амина,

гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)амина,

гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(5-метил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)амина,

гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)амина,

гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]пиридин-3-иламина,

гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]пиридин-2-иламина,

гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[2-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)-5-трифторметилбензил]-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амина,

гидрохлорид 3-{[N-[2-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)-5-трифторметилбензил]-N-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-трифторметилбензонитрила,

гидрохлорид метил-5-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]пентаноата,

гидрохлорид метил-5-[N-(6-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-илметил)-N-этиламино]пентаноата,

гидрохлорид метил-5-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]пентаноата,

гидрохлорид 5-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,

гидрохлорид 5-[N-(6-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,

гидрохлорид 5-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(3-метилизоксазол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,

гидрохлорид 5-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,

гидрохлорид метил-транс-4-{[N-(3-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоксилата,

гидрохлорид метил-транс-4-{[N-(3-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоксилата,

гидрохлорид транс-4-{[N-(3-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

гидрохлорид транс-4-{[N-(3-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)амина,

гидрохлорид метил-транс-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоксилата,

гидрохлорид транс-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

метил-транс-4-{[N-(6-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоксилат,

гидрохлорид транс-4-{[N-(6-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

гидрохлорид транс-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

гидрохлорид транс-4-{[N-(6-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

гидрохлорид транс-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(3-метилизоксазол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

гидрохлорид транс-4-{[N-(6-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(3-метилизоксазол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

гидрохлорид метил-5-[N-(6-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]пентаноата,

гидрохлорид 5-[N-(6-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(3-метилизоксазол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,

гидрохлорид 5-[N-(6-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,

гидрохлорид 5-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1H-[1,2,4]триазол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,

гидрохлорид транс-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1H-[1,2,4]триазол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

транс-4-{[N-(6-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(1-метил-1H-[1,2,4]триазол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновая кислота,

N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)амин,

гидрохлорид 5-[N-(6-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(1-метил-1H-[1,2,4]триазол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,

гидрохлорид метил-5-[N-(3-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]пентаноата,

гидрохлорид метил-5-[N-(3-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]пентаноата,

гидрохлорид 5-[N-(3-{[N'-(3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,

гидрохлорид 5-[N-(3-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,

гидрохлорид транс-4-{[N-(3-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

гидрохлорид транс-4-{[N-(3-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

гидрохлорид транс-4-{[N-(3-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1H-[1,2,4]триазол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

транс-4-{[N-(3-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(1-метил-1H-[1,2,4]триазол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновая кислота,

гидрохлорид транс-4-{[N-(3-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(3-метилизоксизол-5-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

гидрохлорид транс-4-{[N-(3-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(3-метилизоксизол-5-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,

гидрохлорид 2-(5-{N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]амино}тетразол-2-ил)этанола,

гидрохлорид метил-5-[N-(3-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1H-[1,2,4]триазол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]пентаноата,

гидрохлорид метил-5-[N-(3-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(1-метил-1H-[1,2,4]триазол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]пентаноата,

гидрохлорид 5-[N-(3-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1H-[1,2,4]триазол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,

гидрохлорид 5-[N-(3-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(1-метил-1H-[1,2,4]триазол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,

гидрохлорид 5-[N-(3-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(3-метилизоксазол-5-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,

гидрохлорид 5-[N-(3-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(3-метилизоксазол-5-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,

гидрохлорид 5-[N-(3-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,

гидрохлорид 5-[N-(3-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,

транс-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновая кислота,

гидрохлорид 5-[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]пентановой кислоты,

гидрохлорид 5-[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]пентановой кислоты,

гидрохлорид 5-[N-(2-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]пентановой кислоты,

гидрохлорид 5-[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]пентановой кислоты,

гидрохлорид 5-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,

гидрохлорид 5-{N-[6-({N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-[2-(2-гидроксиэтил)-2Н-тетразол-5-ил]амино}метил)индан-5-ил]-N-этиламино}пентановой кислоты,

гидрохлорид 5-[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]пентановой кислоты,

гидрохлорид 5-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]-2,2-диметилпентановой кислоты,

гидрохлорид 6-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]гексановой кислоты,

гидрохлорид 5-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]-3,3-диметилпентановой кислоты,

гидрохлорид транс-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кисл