Сложноэфирные соединения и их применение в медицине

Сложноэфирные соединения и их применение в медицине

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к новому сложноэфирному соединению, а также относится к фармацевтической композиции, включающей новое сложноэфирное соединение, которое селективно ингибирует микросомальный белок переноса триглицерида (МТР) в тонком кишечнике, или его пролекарство, или фармацевтически приемлемую соль любого из них. Кроме того, настоящее изобретение относится к агенту для лечения или профилактики гиперлипидемии, артериосклероза, заболеваний коронарной артерии, ожирения, диабета или повышенного кровяного давления (гипертензии), включающему в качестве активного ингредиента новое сложноэфирное соединение, которое селективно ингибирует МТР в тонком кишечнике, или его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль любого из них. Кроме того, настоящее изобретение относится к агенту для лечения или профилактики гиперлипидемии, артериосклероза, заболеваний коронарной артерии, ожирения, диабета или гипертензии, который обладает новой функцией, которая ранее была неизвестна.

Предшествующий уровень данной области

Было установлено, что гиперлипидемия, диабет, гипертензия или тому подобное представляют собой один из факторов риска для артериосклероза. Гиперлипидемия представляет собой состояние, при котором концентрация липида, такого как холестерин, аномально повышена в крови. Типы гиперлипидемии, в зависимости от причины, включают первичную гиперлипидемию, вызванную генетической аномальностью фермента, белка, липопротеина и тому подобного, которые участвуют в метаболизме липопротеина низкой плотности (LDL), вторичную гиперлипидемию вследствие различных заболеваний или приема лекарственного средства и приобретенную гиперлипидемию, в основном являющуюся результатом переедания.

Между тем, липид, получаемый из пищи, всасывается в тонком кишечнике под действием желчных кислот и выделяется (секретируется) в виде хиломикронов в кровь через лимфатические сосуды. Триглицеридный фрагмент секретированных хиломикронов гидролизуется до свободных жирных кислот под действием липопротеинлипазы (LPL), имеющейся в капиллярных сосудах, превращаясь в остатки хиломикрона, имеющие высокое содержание холестерилового сложного эфира (СЕ), который затем поглощается в печени при посредстве рецептора хиломикронового остатка в печени. Кроме того, в печени поглощенный остаток хиломикрона и свободная жирная кислота превращаются в СЕ и TG, соответственно, которые затем связываются с аполипопротеином В, синтезированным на неровной поверхности эндоплазматической сети с образованием липопротеина очень низкой плотности (VLDL). VLDL переносится в аппарат Гольджи, модифицируется и секретируется снаружи клеток, и становится липопротеином промежуточной плотности (IDL) под действием LPL. ILD превращается в LDL под действием печеночной триацилглицероллипазы (HTGL), и липиды распределяются по периферическим тканям.

Долгое время указывалось, что во время вышеуказанного образования хиломикронов в тонком кишечнике или VLDV в печени, в микросомальных фракциях тонкого кишечника или печени существует белок, обладающий TG- или СЕ-переносящей активностью. Между тем, белок, т.е. МТР (микросомный белок переноса триглицерида), был очищен и выделен из микросомальных фракций бычьей печени Wetterau et al., в 1985 году (Wetterau J.R. et al., Chem.Phys. Lipids, 38, 205-222 (1985)). МТР, однако, начал привлекать большое внимание в области клинической медицины только после сообщения в 1993 году о том, что причина абеталипопротеинемии состоит в дефиците МТР. Другими словами, заболевание характеризуется тем, что хотя гены, относящиеся к аполипопротеину В, являются нормальными, аполипопротеин В с трудом обнаруживается в сыворотке крови, уровень холестерина в сыворотке крови составляет 50 мг/дл или ниже, уровень триглицерида в сыворотке крови чрезвычайно низок, и, более того, липопротеины, включая аполипопротеин В, такие как хиломикрон, VLDL, LDL и т.д. вообще не присутствуют в крови. С помощью такого факта было показано, что МТР представляет собой интегральный белок, вовлеченный в ассоциацию аполипопротеина В с TG или СЕ, т.е. в образование VLDL или хиломикрона, и играет существенную роль в их секреции.

Поскольку липид по своей природе не растворим в воде, липид в крови объединяется с гидрофильным белком, известным как аполипопротеин, и существует в виде так называемого липопротеина. Все VLDL, IDL, LDL или хиломикрон и т.д., относящиеся к гиперлипидемии, представляют собой липопротеины.

МТР существует в микросомных фракциях гепатоцитов и эпителиальных клетках тонкого кишечника и катализирует перенос TG или СЕ в клетках. В печени и тонком кишечнике, наряду с синтезом аполипопротеина (аполипопротеин В100 в печени и аполипопротеин В48 в тонком кишечнике), TG и СЕ объединяюются с соответствующим аполипопротеином В за счет активности переноса МТР, и таким образом образуется VLDL или хиломикрон. В результате во внешнее окружение клеток секретируются такие липопротеины как VLDL в печени или хиломикрон в тонком кишечнике. Следует упомянуть, что МТР является необходимым для образования данных липопротеинов. А именно, если активность МТР блокируется, то ингибируется перенос липидов, таких как TG и СЕ и т.д. к аполипопротеину, и тем самым может ингибироваться образование липопротеина.

С другой стороны, было выяснено, что LDL обычно тесно связан с развитием артериосклероза. То есть LDL-проницаемый эндотелий кровеносных сосудов размещается на межклеточном матриксе стенок сосуда, где происходит окислительное разложение, и пероксиды липида или денатурированные белки индуцируют ряд воспалительных реакций. В результате этого происходит вторжение макрофагов, приводящее к отложению жира или образованию пенистых клеток, миграция или пролиферация клеток гладкой мускулатуры, и имеет место увеличение межклеточного матрикса и т.д., что ведет к развитию артериосклеротической бляшки. На основе вышеуказанного предполагается, что можно предотвратить или лечить артериосклероз, заболевания коронарной артерии или гипертензию путем снижения уровня LDL.

Как уже отмечалось, можно ингибировать образование липопротеина, такого как хиломикрон, VLDL, LDL и т.д., путем ингибирования действия МТР. Соответственно, ожидалось, что должно оказаться возможным контролировать уровень липопротеина, такого как TG, холестерин и LDL и т.д., в крови и контролировать липиды в клетках путем регулирования активности МТР, и, следовательно, предполагалось разработать новый агент для лечения или профилактики гиперлипидемии, артериосклероза, заболеваний коронарной артерии, диабета, ожирения или гипертензии и, кроме того, агент для лечения или профилактики панкреатита, гиперхолестеринемии, гиперглицеридемии и т.д.

Однако с развитием ингибиторов МТР стали сообщать о ряде случаев ожирения печени и возникновении проблемы, касающейся гепатотоксичности.

По этим причинам был бы весьма желателен новый ингибитор МТР, не вызывающий побочного действия, такого как ожирение печени и т.д.

Обычным образом была опробована комбинированная терапия разнообразных комбинаций различных антигиперлипидемических лекарственных средств. Однако, когда давали совместно, например, лекарственное средство статинового типа и лекарственное средство смолистого типа, наблюдались нежелательные побочные действия, такие как повышение GTO и GPT, запор, блокирование поглощения витаминов А, D, E и К и тому подобное. С другой стороны, когда давали совместно лекарство статинового типа и волокнистое лекарство, наблюдалось побочное действие, такое как рабдомиолиз или повышенный уровень СРК (креатинфосфокиназа). Таким образом, что касается комбинированной терапии для гиперлипидемии, было бы желательно разработать лекарственное средство для комбинированного введения, которое можно было бы вводить в сочетании с обычным антигиперлипидемическим лекарственным средством, не вызывая каких-либо из вышеуказанных побочных действий.

Между тем, примеры известных соединений, обладающих МТР-ингибирующей активностью, со структурой, аналогичной соединениям настоящего изобретения, описаны ниже.

Следующее соединение описано в WO98/26240.

Следующее соединение описано в WO97/43257

Следующее соединение описано в WO98/23593

Следующее соединение описано в WO99/63929

Следующее соединение описано в WO2000/5201

Следующее соединение описано в J.Med.Chem. (2001), 44(6), p.851-856

Следующее соединение описано в ЕР 1099701

Следующее соединение описано в WO2001/77077

Следующее соединение описано в J.Med.Chem. (2001), 44(6), p.4677-4687

Следующее соединение описано в WO2002/4403

Однако в вышеуказанных литературных источниках нет описания соединения, включающего сложный эфир в качестве существенной структуры так, как это описано в настоящем изобретении, гораздо меньше описано данных, указывающих, что, когда соединение имеет структуру, представленную в настоящем изобретении, оно селективно ингибирует МТР в тонкой кишке, в то время как оно редко воздействует на МТР в печени.

Описание изобретения

Хотя развитие новых антигиперлипидемических лекарственных средств, работающих вследствие их МТР-ингибирующей активности, сильно продвинулось к настоящему времени, данные лекарственные средства не являются удовлетворительными в отношении уровня действия и сопроводительного побочного действия, такого как ожирение печени и т.д. Таким образом, стала весьма желательной разработка антигиперлипидемического лекарственного средства, не вызывающего побочного действия в отношении печени, которое наблюдается в случае обычных ингибиторов МТР, а также обладающего превосходной МТР-ингибирующей активностью.

Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования по созданию нового ингибитора МТР, не вызывающего вышеуказанного побочного действия, такого как ожирение печени. В результате было установлено, что ингибитор МТР, который селективно ингибирует МТР в тонком кишечнике, но по существу не ингибирует МТР в печени, значительно снижает уровень нежелательного TG или холестерина, не вызывая побочного действия, такого как ожирение печени и т.д. Неожиданно было также установлено, что соединение, имеющее сложноэфирную структуру, представленную ниже формулой (1), сразу же метаболизируетя в тонком кишечнике, крови или печени, что дает соединению возможность селективно действовать на МТР в тонком кишечнике, по существу не ингибируя МТР в печени.

Для большей конкретности, в соответствии с обычной концепцией получения пролекарства при создании лекарственного средства, карбоновую кислоту, которая является активным началом, этерифицируют для улучшения скорости поглощения в тонком кишечнике и сразу же метаболизируется в крови, воспроизводя карбоновую кислоту, являющуюся активным началом. С другой стороны, в настоящем изобретении используется концепция разработки лекарственного средства, которая отличается от вышеуказанной концепции получения пролекарства. А именно, при введении по крайней мере одного сложного эфира в молекулярный каркас соединения, обладающего МТР-ингибирующей активностью, соединение, после того как оно проявляет МТР-ингибирующую активность на слизистой мембране тонкого кишечника, сразу же метаболизируется под действием эстеразы или метаболического фермента и т.д. в тонком кишечнике, воротной вене (крови) и печени с превращением в соответствующую карбоновую кислоту и спирт, который не обладает МТР-ингибирующей активностью. Это полностью новая концепция, согласно которой МТР в печени по существу не подвергается воздействию, а МТР в тонком кишечнике селективно ингибируется. Кроме того, соединения по настоящему изобретению проявляют сильную МТР-ингибирующую активность in vitro, таким образом сильно ингибируют МТР в тонком кишечнике и значительно снижают уровень триглицеридов и холестерина в крови. Кроме того, соединения по настоящему изобретению значительно понижают не-HDL холестерин и неожиданно повышают HDL-холестерин в плазме крови.

Соответственно, авторы настоящего изобретения установили, что когда соединение включает сложноэфирную структуру, представленную указанной ниже формулой (1), соединение сразу же метаболизируется в тонком кишечнике, крови или печени после того, как он сильно ингибирует МТР в тонком кишечнике, и, следовательно, МТР в печени ингибируется не существенно, в результате чего было осуществлено настоящее изобретение.

Таким образом, настоящее изобретение относится к:

(1) Сложноэфирному соединению, представленному формулой (1)

где

каждый из R¹ и R² представляет собой водород, С₁-С₆-алкил, С_3-С₇-циклоалкил, С₁-С₆-алкокси, галоген-С₁-С₆-алкил, галоген-С₁-С₆-алкилокси, необязательно замещенный С₆-С₁₄-арил, необязательно замещенный С₇-С₁₆-аралкил, необязательно замещенный С₆-С₁₄-арилокси, необязательно замещенный С₇-С₁₆-аралкилокси, необязательно замещенный С₇-С₁₅-арилкарбонил, необязательно замещенный гетероцикл, С₂-С₇-алкоксикарбонил, галоген, С₂-С₆-алкенил, -N(R⁴⁰)(R⁴¹), где каждый из R⁴⁰ и R⁴¹ независимо представляет водород или необязательно замещенный С₆-С₁₄-арил;

кольцо А представляет собой С₆-С₁₄-арил, гетероцикл или

Х представляет собой -COO-(CH₂)_n-, -CON(R¹⁰)-(CH₂)_n- или -N(R¹⁰)-CO-(CH₂)_n-, где R¹⁰ представляет собой водород, С₁-С₆-алкил или С₃-С₇-циклоалкил, и n представляет собой целое число от 0 до 3;

каждый из R³ и R⁴ независимо представляет собой водород, гидрокси, галоген, необязательно замещенный С₁-С₆-алкил, С₁-С₆-алкокси, галоген С₁-С₆-алкил, С₇-С₁₆-аралкилокси, С₁-С₆-ацил, необязательно замещенный гетероцикл, -CON(R¹¹)(R¹²) (где каждый из R¹¹ и R¹² независимо представляет собой водород, С₁-С₆-алкил, необязательно замещенный С₆-С₁₄-арил, необязательно замещенный С₇-С₁₆-аралкил, С₁-С₆-алкокси, или R¹¹ и R¹², взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют

где р представляет собой целое число от 0 до 2), -(CH₂)_q-N(R¹³)(R¹⁴) (где каждый из R¹³ и R¹⁴ независимо представляет собой водород, С₁-С₆-алкил, С₂-С₇-алкоксикарбонил, С₁-С₆-ацил, или R¹³ и R¹⁴, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют

где р имеет такое же значение, как определено выше, и q представляет собой целое число от 0 до 3), или -CO(R¹⁵) (где R¹⁵ представляет собой гидрокси, С₁-С₆-алкокси, необязательно замещенный С₆-С₁₄-арилокси, необязательно замещенный С₇-С₁₆-аралкилокси или С₁-С₆-алкил);

кольцо В представляет собой

где К представляет собой целое число от 0 до 2, или кольцо В, взятое вместе с R³, R¹⁰ и азотом, связанным с R¹⁰, образует

Alkl¹ представляет собой алкандиил или алкендиил;

Alkl² представляет собой алкандиил или алкендиил;

l представляет собой целое число от 0 до 3;

m представляет собой целое число от 0 до 3;

D представляет собой С₁-С₆-алкил, С₂-С₆-алкенил, С₂-С₇-алкоксикарбонил, -N(R⁴²)-CO(R⁴³) (где R⁴² представляет собой водород или С₁-С₆-алкил, и R⁴³ представляет собой С₆-С₁₄-арил или С₇-С₁₆-аралкил) или группу, представленную следующей формулой

(где каждый из R⁵, R⁶ и R⁷ независимо представляет собой водород, С₁-С₆-алкил, С₁-С₆-алкокси, С₂-С₇-алкоксикарбонил, карбоксил, галоген, циано, нитро, галоген-С₁-С₆-алкил, С₁-С₆-ацил, гидрокси, амино, необязательно замещенный С₆-С₁₄-арил или -(CH₂)_r-CON(R¹⁶)(R¹⁷) (где каждый из R¹⁶ и R¹⁷ независимо представляет собой водород, С₁-С₆-алкил или галоген-С₁-С₆-алкил, а r представляет собой целое число от 0 до 3);

кольцо С представляет собой С₆-С₁₄-арил, С₇-С₁₅-арилкарбониламино, С₈-С₁₇-аралкилкарбониламино, гетероциклический остаток, С₃-С₇-циклоалкил или С₇-С₁₆-аралкил, или кольцо С, взятое вместе с R⁷ и R⁸, образует

; и

каждый из R⁸ и R⁹ независимо представляет собой водород, С₁-С₆-алкил, необязательно замещенный С₆-С₁₄-арил, гидрокси-С₁-С₆-алкил, -CON(R¹⁸)(R¹⁹) (где каждый из R¹⁸ и R¹⁹ независимо представляет собой водород, С₁-С₆-алкил, С₃-С₇-циклоалкил, галоген-С₁-С₆-алкил, С₂-С₁₂-алкоксиалкил или необязательно замещенный С₆-С₁₄-арил), -COO(R²⁰) или -(CH₂)_s-OCO(R²⁰) (где R²⁰ представляет собой водород, С₁-С₆-алкил или С₃-С₇-циклоалкил; s представляет собой целое число от 0 до 3), -N(R²¹)(R²²) (где каждый из R²¹ и R²² независимо представляет собой водород, С₁-С₆-алкил, С₁-С₆-ацил, С₁-С₆-алкилсульфонил, или R²¹ и R²², взятые вместе с азотом, с которым они соединены, образуют

или

R⁸ и R⁹, взятые вместе, могут образовывать С₃-С₇-циклоалкил, или его пролекарству, или фармацевтически приемлемой соли любого из них;

(2) Сложноэфирному соединению или его пролекарству, или фармацевтически приемлемой соли любого из них в соответствии с указанным выше пунктом 1, где D представляет собой С₁-С₆-алкил, С₂-С₆-алкенил, С₂-С₇-алкоксикарбонил или -N(R⁴²)-CO(R⁴³), где каждый из R⁴² и R⁴³ имеет такое же значение, как определено выше;

(3) Сложноэфирному соединению или его пролекарству, или фармацевтически приемлемой соли любого из них в соответствии с указанным выше пунктом 1, где D представляет собой группу, представленную формулой

в которой каждый из R⁵, R⁶ и R⁷ имеет такое же значение, как определено выше;

(4) Сложноэфирному соединению или его пролекарству, или фармацевтически приемлемой соли любого из них в соответствии с указанным выше пунктом 3, где кольцо С представляет собой

где q представляет собой целое число от 0 до 3;

(5) Сложноэфирному соединению или его пролекарству, или фармацевтически приемлемой соли любого из них в соответствии с указанными выше пунктом 2 или пунктом 4, где кольцо В представляет собой

(6) Сложноэфирному соединению или его пролекарству, или фармацевтически приемлемой соли любого из них в соответствии с указанным выше пунктом 5, где кольцо А представляет собой

(7) Сложноэфирному соединению или его пролекарству, или фармацевтически приемлемой соли любого из них в соответствии с указанным выше пунктом 6, где Х представляет собой -CON(R¹⁰)-(CH₂)_n-, где каждый R¹⁰ и n имеет такие же значения, как определено выше;

(8) Сложноэфирному соединению или его пролекарству, или фармацевтически приемлемой соли любого из них в соответствии с указанным выше пунктом 6, где Х представляет собой -COO-(CH₂)_n-, где n имеет такое же значение, как определено выше;

(9) Сложноэфирному соединению или его пролекарству, или фармацевтически приемлемой соли любого из них в соответствии с указанными выше пунктом 7 или пунктом 8, где n равно 0;

(10) Сложноэфирному соединению или его пролекарству, или фармацевтически приемлемой соли любого из них в соответствии с указанным выше пунктом (1), представленное формулой (1')

где каждый из R^2' и R^2" независимо представляет собой водород, С₁-С₆-алкил, С₃-С₇-циклоалкил, С₁-С₆-алкокси, галоген, галоген-С₁-С₆-алкил, С₁-С₆-ацил, С₂-С₆-алкенил или циано;

Х₁ представляет собой -О- или -NR¹⁰-, где R¹⁰ представляет собой водород, С₁-С₆ алкил или С₃-С₇ циклоалкил; и

каждый из R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, кольцо С, l и m имеет те же значения, как определено выше,

или его пролекарству, или фармацевтически приемлемой соли любого из них;

(11) Сложноэфирному соединению или его пролекарству, или фармацевтически приемлемой соли любого из них в соответствии с указанным выше пунктом (10), где кольцо С представляет собой

где q представляет собой целое число от 0 до 3;

(12) Сложноэфирному соединению или его пролекарству, или фармацевтически приемлемой соли любого из них в соответствии с указанным выше пунктом (11), где Х₁ представляет собой -N(R¹⁰)-, где R¹⁰ имеет такое же значение, как определено выше;

(13) Сложноэфирному соединению или его пролекарству, или фармацевтически приемлемой соли любого из них в соответствии с указанным выше пунктом (11), где Х₁ представляет собой -О-.

(14) Сложноэфирному соединению или его пролекарству, или фармацевтически приемлемой соли любого из них в соответствии с указанными выше пунктами (10)-(13), где группа -(CH₂)_l- расположена в h-положении бензольного кольца в формуле (1');

(15) Сложноэфирному соединению или его пролекарству, или фармацевтически приемлемой соли любого из них в соответствии с указанными выше пунктами (10)-(13), где группа -(CH₂)_l- расположена в i-положении бензольного кольца в формуле (1');

(16) Сложноэфирному соединению или его пролекарству, или фармацевтически приемлемой соли любого из них в соответствии с указанными выше пунктами (10)-(15), где каждый из R⁸ и R⁹ независимо представляет собой -CON(R¹⁸)(R¹⁹)-, где каждый из R¹⁸ и R¹⁹ имеет такое же значение, как определено выше;

(17) Сложноэфирному соединению или его пролекарству, или фармацевтически приемлемой соли любого из них в соответствии с указанными выше пунктами (10)-(15), где каждый из R⁸ и R⁹ независимо представляет собой -COO(R²⁰)-, где R²⁰ имеет такое же значение, как определено выше;

(18) Сложноэфирному соединению или его пролекарству, или фармацевтически приемлемой соли любого из них в соответствии с указанными выше пунктами (12)-(17), где кольцо С представляет собой С₆-С₁₄-арил;

(19) Сложноэфирному соединению или его пролекарству, или фармацевтически приемлемой соли любого из них в соответствии с указанным выше пунктом 18, где С₆-С₁₄-арил представляет собой фенил;

(20) Сложноэфирному соединению или его пролекарству, или фармацевтически приемлемой соли любого из них в соответствии с указанными выше пунктами (12)-(17), где кольцо С представляет собой С₃-С₇-циклоалкил;

(21) Сложноэфирному соединению или его пролекарству, или фармацевтически приемлемой соли любого из них в соответствии с указанными выше пунктами (12)-(17), где кольцо С представляет собой

(22) Сложноэфирному соединению или его пролекарству, или фармацевтически приемлемой соли любого из них в соответствии с указанным выше пунктом (1), которое выбирают из группы, включающей

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-фенил-2-{2-[4-(4'-трифторметилбифенил-2-карбонилокси)фенил]ацетоксиметил}малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-метил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{4-[метил-(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-этил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

9-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)-9H-флуорен-9-илметиловый эфир {4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

9-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)-9H-флуорен-9-илметиловый эфир 2-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}пропионовой кислоты,

2-фенил-2-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)этиловый эфир {4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-фенил-2-(2-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

1-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)циклопентилметиловый эфир {4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диизопропиловый эфир 2-фенил-2-(2-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

2-фенил-2,2-бис-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)этиловый эфир {4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диметиловый эфир 2-фенил-2-(2-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-циклопентил-2-(2-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

1-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)циклогексилметиловый эфир {4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-фенил-2-{2-[4-(2-трифторметил-бензоиламино)фенил]ацетоксиметил}малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-{2-[4-(2-феноксибензоиламино)фенил]ацетоксиметил}-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-{2-[4-(2-бутоксибензоиламино)фенил]ацетоксиметил}-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-фенил-2-{2-[4-(2-трифторметилбензоилокси)фенил]ацетоксиметил}малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-{2-[4-(2-бензоилбензоилокси)фенил]ацетоксиметил}-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-{2-[4-(2-бензоилбензоиламино)фенил]ацетоксиметил}-2-фенилмалоновой кислоты,

дициклогексиловый эфир 2-фенил-2-(2-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

2,2-бис-циклогексилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2-фенил-2,2-бис-фенилкарбамоилэтиловый эфир {4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-изопропилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-бензил-2-(2-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{2-метил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

4-[2-фенил-2,2-бис-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)этоксикарбонилметил]фениловый эфир 4'-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты,

4-[2-фенил-2,2-бис-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)этоксикарбонилметил]фениловый эфир бифенил-2-карбоновой кислоты,

4-[2-фенил-2,2-бис-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)этоксикарбонилметил]фениловый эфир 2-бутоксибензойной кислоты,

диэтиловый эфир 2-циклогексил-2-(2-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

2-фенил-2,2-бис-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)этиловый эфир {4-[(бифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2-фенил-2,2-бис-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)этиловый эфир [4-(2-фенокси-бензоиламино)фенил]уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-фенил-2-(2-{2-трифторметил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

2-фенил-2,2-бис-пропилкарбамоил-этиловый эфир {4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-метилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-пиридин-2-ил-2-(2-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-пиридин-3-ил-2-(2-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

4-(2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенил-этоксикарбонилметил)фениловый эфир 4'-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-фенил-2-(2-{3-трифторметил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

2-фенил-2,2-бис-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)этиловый эфир [4-(2-бутокси-бензоиламино)фенил]уксусной кислоты,

2,2-бис-бутилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{4-[(9-оксо-9h-флуорен-1-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{4-[(9h-флуорен-1-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-метил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{4-[(4'-метилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{4-[(4'-метоксибифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

3,3-бис-этилкарбамоил-3-фенилпропиловый эфир {4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

3-фенил-3,3-бис-пропилкарбамоил-пропиловый эфир {4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {4-[(бифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир [4-(2-фенокси-бензоиламино)фенил]уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир [4-(2-бутокси-бензоиламино)фенил]уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-фенил-2-(2-{4-[(3'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{4-[2-(4-фтор-бензоил)бензоиламино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

4-(2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенил-этоксикарбонилметил)-2-хлорфениловый эфир 4'-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-фенил-2-{2-[4-(2-тиофен-3-ил-бензоиламино)фенил]ацетоксиметил}малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{4-[(бифенил-3-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{4-[изопропил-(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{4-[циклогексил-(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-{2-[4-(2-изопропил-бензоиламино)фенил]ацетоксиметил}-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-{2-[4-(2-бензил-бензоиламино)фенил]ацетоксиметил}-2-фенилмалоновой кислоты,

дипропиловый эфир 2-фенил-2-(2-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диизобутиловый эфир 2-фенил-2-(2-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-фенил-2-{2-[4-(2-трифторметокси-бензоиламино)фенил]ацетоксиметил}малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-{2-[4-(2-бутоксикарбонил-бензоиламино)фенил]ацетоксиметил}-2-фенилмалоновой кислоты,

2,2-бис-изобутилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-(3-метил-бутилкарбамоил)-2-фенилэтиловый эфир {4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{4-[этил-(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир [4-(2-циклогексил-бензоиламино)фенил]уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {4-[(4'-хлорбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {4-[(3',4'-дихлорбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2-фенил-2,2-бис-пропилкарбамоил-этиловый эфир {3-метил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис(2-метокси-этилкарбамоил)-2-фенилэтиловый эфир {4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-[2-(4-{[2-метил-4-(4-трифторметил-фенил)тиазол-5-карбонил]амино}фенил)ацетоксиметил]-2-фенилмалоновой кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир (4-{[2-метил-4-(4-трифторметил-фенил)тиазол-5-карбонил]амино}фенил)уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир (4-{[2-(4-трифторметил-фенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир (3-метил-4-{[2-(4-трифторметил-фенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-этил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-изопропил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-изопропил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

3,3-бис-этилкарбамоил-3-фенилпропиловый эфир {3-этил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-изобутил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-изобутил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-хлор-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-бром-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2-фенил-2,2-бис-пропилкарбамоил-этиловый эфир {3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-метилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

3,3-бис-этилкарбамоил-3-фенилпропиловый эфир {3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-бензилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

4,4-бис-этилкарбамоил-4-фенилбутиловый эфир {3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-диэтилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-диизопропилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диэтилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диизопропилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-(изопропилметилкарбамоил)-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-(этилметилкарбамоил)-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-(этилметилкарбамоил)-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

3,3-бис-этилкарбамоил-3-фенилпропиловый эфир {3-(этилметилкарбамоил)-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-(пиперидин-1-карбонил)-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-(пирролидин-1-карбонил)-4-[