Производные тетрагидроизохинолина, содержащая их фармацевтическая композиция, способ ингибирования синаптического захвата допамина и способ лечения

Производные тетрагидроизохинолина, содержащая их фармацевтическая композиция, способ ингибирования синаптического захвата допамина и способ лечения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям, композициям, способам лечения различных неврологических и психиатрических расстройств и применению соединений в комбинационной терапии. В частности, настоящее изобретение относится к таким соединениям, композициям и способам, в которых соединения представляют новые 4-фенилзамещенные тетрагидроизохинолиновые производные.

Предпосылки изобретения

Серотонин, допамин и норадреналин известны как важные химические медиаторы, участвующие в передаче нервных импульсов в мозге. Данные медиаторы высвобождаются в специфических (сайтах) участках на пресинаптических клетках и принимаются, для завершения передачи импульса, специфическими участками на постсинаптических клетках. Данный процесс далее завершается с помощью метаболизма или с помощью захвата пресинаптическими клетками. Лекарственные препараты, способные блокировать пресинаптический захват каждого из данных химических медиаторов в мозге, являются пригодными для облегчения заболеваний, связанных со сниженными уровнями данных химических медиаторов. Например, было обнаружено, что дулоксетин и флуоксетин, являющиеся известными ингибиторами обратного захвата серотонина, пригодны для лечения депрессии, ожирения и навязчиво-компульсивного состояния (Wong, et al. Патент США №5532244). Также Moldt, et al., Патент США № 5444070, описали применение ингибиторов обратного захвата допамина при лечении депрессии, болезни Паркинсона, пристрастия к наркотическим средствам и/или злоупотребления, кокаинового и/или амфетаминовой зависимости и/или злоупотребления. Freedman, et al., Патент США №6136803, также представляет ингибиторы синаптического захвата норадреналина или серотонина, подходящие для лечения депрессии у пациентов. Более того, Norden, Патент США №5789449, описывают применение ингибиторов обратного захвата серотонина при лечении психиатрических симптомов, включающих раздражительность, подавление чувствительности и недостаток психологической и физической энергии. Также Foster, et al., Патент США №4902710, представляет применение ингибиторов захвата серотонина и норадреналина для подавления тяги к курению и употреблению алкоголя человеком. Таким образом, продолжает сохраняться потребность в создании новых соединений, блокирующих обратный захват норадреналина, допамина или серотонина.

Соединения, ингибирующие обратный захват серотонина или норадреналина, также применяют в комбинированной терапии. Например, Glatt, et al., Патент США №6121261, представляют применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина или ингибиторов захвата норадреналина в комбинации с антагонистом рецептора нейрокинина-1 для лечения дефицита внимания у пациентов.

Также Hohenwarter, Патент США №4843071, описывает применение ингибитора обратного захвата норадреналина и предшественника норадреналина для лечения ожирения, лекарственного злоупотребления или нарколепсии. Кроме того, Wong, et al., Патент США №5532244, представляет применение ингибиторов обратного захвата серотонина в комбинации с антагонистом 1A-рецептора серотонина для увеличения количества серотонина, норадреналина и допамина в мозге.

Лечение ряда неврологических и психических расстройств характеризуется некоторым количеством побочных эффектов, предположительно являющихся следствием неспособности соединений селективно блокировать определенные нейромедиаторы, не действуя на другие. ADHD (синдром дефицита внимания/гиперактивности), например, является заболеванием, поражающим 3-6% детей школьного возраста и также зарегистрированным у некоторого процента взрослых. Помимо возникновения затруднений при нахождении в школе и на работе, ADHD является существенным фактором риска последующего развития тревожных состояний, депрессии, кондуктивного расстройства и злоупотребления наркотическими средствами. Поскольку имеющиеся в настоящий момент схемы лечения включают психостимуляторы и поскольку существенное количество пациентов (30%) невосприимчивы к стимуляторам или не толерантны к их побочным эффектам, существует необходимость в новом лекарственном препарате или классе лекарственных препаратов, пригодных для лечения ADHD и не имеющих проблем невосприимчивости или побочных эффектов. Кроме того, метилфенидат, являющийся в настоящее время препаратом выбора для лечения ADHD, обладает рядом побочных эффектов; они включают анорексию, бессонницу и ощущение тревоги, судороги, так же как и повышение кровяного давления и учащение сердечного ритма вследствие активации симпатической нервной системы. Однако метилфенидат также обладает более высокой селективностью по отношению к транспортному белку допамина, чем к транспортному белку норадреналина (соотношение Ki DAT/NET 0,1), которая может привести к склонности к зависимости и потребности в большом количестве доз в сутки для оптимальной эффективности. Таким образом, сохраняется необходимость создания новых соединений, блокирующих обратный захват норадреналина, допамина и серотонина с определенными соотношениями селективности.

Патент США №3947456 представляет тетрагидроизохинолины, которые имеют применение в качестве антидепрессантов. Патент США №3666763 представляет применение фенилтетрагидроизохинолиновых производных в качестве антидепрессантов и антигипотензивных препаратов. Заявка на выдачу патента Канады №2015114 представляет применение фенилтетрагидроизохинолиновых производных в качестве антидепрессантов; более того, описанные в этой заявке производные являются, по-видимому, неселективными по отношению к захвату норадреналина, допамина и серотонина. Заявка на выдачу патента Великобритании №2271566 представляет применение фенилтетрагидроизохинолиновых производных в качестве препаратов против ВИЧ. Международная РСТ-заявка №WO 98/40358 на выдачу патента представляет применение фенилтетрагидроизохинолиновых производных, применяемых для лечения расстройств, связанных с путями метаболизма глюкозы. WO 97/36876 представляет применение фенилтетрагидроизохинолиновых производных в качестве противоопухолевых препаратов. WO 97/23458 также описывает 4-фенилзамещенные тетрагидроизохинолины в качестве лигандов рецептора NMDA, применяемые при состояниях, связанных с разрушением нейронов. Фенилзамещенные тетрагидроизохинолины также описываются в Mondeshka et al Il Farmaco, 1994, 49, р.475-481.

Номофензин^®, являющийся 4-фенилзамещенным тетрагидроизохинолиновым производным, известен как ингибитор нейронального захвата допамина и других катехоламинов и проявил клиническую эффективность в отношении ADHD. Однако длительный период приема Номофензина^® приводит к летальной иммунной гемолитической анемии. Таким образом, сохраняется потребность в создании новых соединений, пригодных для лечения ADHD, но не имеющих серьезных побочных эффектов, связанных с Номофензином^® или ранее описанными психостимуляторами.

Настоящее изобретение относится к новым арильным и гетероарильным замещенным производным тетрагидроизохинолина, блокирующим обратный захват норадреналина, допамина или серотонина и применяемым в качестве альтернативы метилфенидату и известным психостимуляторам для лечения ADHD и других неврологических и психических расстройств.

Авторы настоящего изобретения открыли, что представленные в формуле изобретения соединения, блокирующие обратный захват норадреналина, допамина и серотонина, обладают определенными селективными соотношениями, например обладают большей селективностью по отношению к транспортному белку норадреналина (NET), чем к транспортному белку допамина (DAT) или транспортному белку серотонина (SERT) (более низкая Ki для NET, чем для DAT и SERT). Предполагается, что соединения поэтому будут более эффективны для лечения ADHD в связи со сниженным уровнем склонности к привыканию. В частности, некоторые из соединений согласно данному изобретению являются неожиданно и особенно селективными по отношению к белку NET, чем к SERT, таким образом, также представляя соединения без побочных эффектов, известных для соединений класса селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (SSRI).

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение относится к соединению, представленному формулой (IA-F):

где:

атом углерода, обозначенный *, имеет R или S-конфигурацию;

R¹ представляет собой C₁-С₆-алкил, С₂-С₆-алкенил, C₂-C₆-алкинил, С₃-С₆-циклоалкил или С₄-С₇-циклоалкилалкил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными в каждом случае из следующих: C₁-С₃-алкил, галоген, арил, -CN, -OR⁹ и -NR⁹R¹⁰;

R² представляет собой Н, C₁-C₆-алкил, C₂-C₆-алкенил, C₂-C₆-алкинил, C₃-C₆-циклоалкил, С₄-С₇-циклоалкилалкил или C₁-C₆-галогеналкил;

R³ представляет собой Н, галоген, -OR¹¹, -S(O)_nR¹², -S(O)_nNR¹¹R¹², -CN, -C(O)R¹², -С(О)NR¹¹R¹², C₁-C₆-алкил, C₂-C₆-алкенил, C₂-C₆-алкинил, C₃-C₆-циклоалкил, С₄-С₇-циклоалкилалкил, -О(фенил) или -О(бензил), где каждый из -О(фенил) и -О(бензил) необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными в каждом случае из следующих: галоген, циано, С₁-С₄-алкил, С₁-С₄-галогеналкил или С₁-С₄-алкокси, либо если R³ представляет собой C₁-C₆-алкил, C₂-C₆-алкенил, C₂-C₆-алкинил, C₃-C₆-циклоалкил или С₄-С₇-циклоалкилалкильную группу, указанная группа необязательно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными в каждом случае из следующих: C₁-C₃-алкил, галоген, арил, -CN, -OR⁹ и -NR⁹R¹⁰; при условии, что в соединениях, представленных формулой IA, R³ представляет собой C₁-C₆-алкил, C₂-C₆-алкенил, C₂-C₆-алкинил, C₃-C₆-циклоалкил или С₄-С₇-циклоалкилалкил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными в каждом случае из следующих: C₁-C₃-алкил, галоген, арил, -CN, -OR⁹ и -NR⁹R¹⁰;

при условии, что в соединениях, представленных формулой IB, R³ представляет собой -О(фенил), -О(бензил), -OC(O)R¹³ или -S(O)_nR¹², каждый из -О(фенил) и -О(бензил) необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными в каждом случае из следующих: галоген, циано, C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-галогеналкил или C₁-C₄-алкокси;

R⁴ представляет собой Н, галоген, -OR¹¹, -S(O)_nR¹², -S(O)NR¹¹R¹², -CN, -C(O)R¹², -С(О)NR¹¹R¹², -NR¹¹R¹², C₁-C₆-алкил, C₂-C₆-алкенил, C₂-C₆-алкинил, C₃-C₆-циклоалкил, С₄-С₇-циклоалкилалкил, -О(фенил) или -О(бензил), где каждый из -О(фенил) и -О(бензил) необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными в каждом случае из следующих: галоген, циано, С₁-С₄-алкил, С₁-С₄-галогеналкил или С₁-С₄-алкокси, и когда R⁴ представляет собой C₁-C₆-алкил, C₂-C₆-алкенил, C₂-C₆-алкинил, C₃-C₆-циклоалкил или С₄-С₇-циклоалкилалкильную группу, то каждая указанная группа необязательно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными в каждом случае из следующих: C₁-C₃-алкил, галоген, арил, -CN, -OR⁹ и -NR⁹R¹⁰; при условии, что в соединениях, представленных формулой IC, R⁴ представляет собой C₁-C₆-алкил, C₂-C₆-алкенил, C₂-C₆-алкинил, C₃-C₆-циклоалкил или С₄-С₇-циклоалкилалкил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными в каждом случае из следующих: C₁-C₃-алкил, галоген, арил, -CN, -OR⁹ и -NR⁹R¹⁰; или R⁵ и R⁶ или R⁶ и R⁷ могут являться -O-C(R¹²)₂-O-;

при условии, что в соединениях, представленных формулой ID, R⁴ представляет собой -О(фенил), -О(бензил), -OC(O)R¹³, -NR¹¹R¹² или -S(O)_nR¹², каждый из -О(фенил) и -О(бензил) необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными в каждом случае из следующих: галоген, циано, C₁-С₄-алкил, С₁-С₄-галогеналкил или С₁-С₄-алкокси;

каждый R⁵, R⁶ и R⁷ в соединениях, представленных каждой из формул IA, IB, IC, ID, IE и IF, независимо представляет собой Н, галоген, -OR¹¹, -S(O)_nR¹², -CN, -C(O)R¹², -NR¹¹R¹², -C(O)NR¹¹R¹², -NR¹¹C(O)R¹², -NR¹¹C(O)₂R¹², -NR¹¹C(O)NR¹²R¹³, C₁-C₆-алкил, С₂-С₆-алкенил, С₂-С₆-алкинил, С₃-С₆-циклоалкил или С₄-С₇-циклоалкилалкил, и когда каждый из R⁵, R⁶ и R⁷ представляет собой C₁-C₆-алкил, C₂-C₆-алкенил, C₂-C₆-алкинил, C₃-C₆-циклоалкил или С₄-С₇-циклоалкилалкильную группу, указанная группа необязательно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными в каждом случае из следующих: C₁-C₃-алкил, галоген, арил, -CN, -OR⁹ и -NR⁹R¹⁰; или R⁵ и R⁶ или R⁶ и R⁷ могут являться -O-C(R¹²)₂-O-;

при условии, что в соединениях, представленных формулой IE, по крайней мере, один из R⁵ или R⁷ представляет собой фтор, хлор или метил;

либо R⁵ и R⁶ каждый независимо представляют собой -O-C(R¹²)₂-O- в соединениях, представленных формулой IE, но только в которых R⁷ представляет собой фтор, хлор или метил;

либо R⁷ и R⁶ также независимо могут представлять собой -O-C(R¹²)₂-O- в соединениях, представленных формулой IE, но только в которых R⁵ представляет собой фтор, хлор или метил;

R⁸ представляет собой Н, галоген или -OR¹¹, при условии, что в соединениях, представленных формулой IF, R⁸ представляет собой галоген;

R⁹ и R¹⁰ каждый независимо представляет собой Н, C₁-C₄-алкил, С₁-С₄-галогеналкил, С₁-С₄-алкоксиалкил, С₃-С₆-циклоалкил, С₄-С₇-циклоалкилалкил, -C(O)R¹³, фенил или бензил, при этом фенил или бензил необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными в каждом случае из следующих: галоген, циано, С₁-С₄-алкил, С₁-С₄-галогеналкил или С₁-С₄-алкокси;

либо R⁹ и R¹⁰ вместе с азотом, с которым они связаны, образуют пиперидин, пирролидин, пиперазин, N-метилпиперазин, морфолин или тиоморфолин;

R¹¹ представляет собой Н, С₁-С₄-алкил, С₁-С₄-галогеналкил, С₁-С₄-алкоксиалкил, С₃-С₆-циклоалкил, С₄-С₇-циклоалкилалкил, -C(O)R¹³, фенил или бензил, и когда R¹¹ представляет собой C₁-С₄-алкил, фенил или бензил, указанная группа необязательно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными в каждом случае из следующих: галоген, циано, С₁-С₄-алкил, C₁-C₄-галогеналкил или С₁-С₄-алкокси;

R¹² представляет собой Н, амино, С₁-С₄-алкил, (C₁-C₄-алкил)амино, С₁-С₄-галогеналкил, С₁-С₄-алкоксиалкил, С₃-С₆-циклоалкил, С₄-С₇-циклоалкилалкил, фенил или бензил, где фенил или бензил является необязательно замещенным 1-3 заместителями, независимо выбранными из следующих: галоген, циано, С₁-С₄-алкил, С₁-С₄-галогеналкил и С₁-С₄-алкокси;

либо R¹¹ и R¹² вместе с азотом, с которым они связаны, образуют пиперидин, пирролидин, пиперазин, N-метилпиперазин, морфолин или тиоморфолин;

при условии, что только один из R⁹ и R¹⁰ или R¹¹ и R¹² вместе с азотом, с которым они связаны, образуют пиперидин, пирролидин, пиперазин, N-метилпиперазин, морфолин или тиоморфолин;

R¹³ представляет собой С₁-С₄-алкил, С₁-С₄-галогеналкил или фенил;

n равно 0, 1 или 2; и

арил представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями из следующих: галоген, циано, С₁-С₄-алкил, С₁-С₄-галогеналкил и С₁-С₄-алкокси; или

его оксиду, фармацевтически приемлемой соли, сольвату или пролекарству.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Применяемые выше и в ходе всего описания изобретения следующие термины, если не указано иначе, будут иметь следующий смысл:

Термин «алкил» означает алифатическую углеводородную группу, которая может быть неразветвленной или разветвленной, содержащую от 1 до 6 атомов углерода в цепи. Разветвленная означает, что одна или несколько низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил, присоединены к линейной алкильной цепи. Примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил и 3-пентил.

Термин «алкенил» означает алифатическую углеводородную группу, содержащую двойную углерод-углеродную связь, и которая может быть неразветвленной или разветвленной, и содержащую от 2 до 6 атомов углерода в цепи. Предпочтительные алкенильные группы содержат от 2 до 4 атомов углерода в цепи. Разветвленная означает, что одна или несколько низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил, присоединены к линейной алкенильной цепи. Примеры алкенильных групп включают этенил, пропенил, н-бутенил и изобутенил.

Термин «алкинил» означает алифатическую углеводородную группу, содержащую тройную углерод-углеродную связь, и которая может быть неразветвленной или разветвленной, и содержащую от 2 до 6 атомов углерода в цепи. Предпочтительные алкинильные группы содержат от 2 до 4 атомов углерода в цепи. Разветвленная означает, что одна или несколько низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил, присоединены к линейной алкинильной цепи. Примеры алкинильных групп включают этинил, пропинил, н-бутинил, 2-бутинил, 3-метилбутинил и н-пентинил.

Термин «арил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую кольцевую систему из 6-14 атомов углерода, предпочтительно от 6 до 10 атомов углерода. Представители арильных групп включают фенил и нафтил.

Термин «гетероарил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую кольцевую систему из 5-14 атомов, предпочтительно от 5 до 10 атомов в кольце, в которой один или несколько атомов могут представлять собой иной элемент(ы), чем углерод, например азот, кислород или серу. Предпочтительные гетероарилы содержат от 5 до 6 атомов в кольце. Приставка аза-, окса- или тиа- перед гетероарилом означает, что, по крайней мере, атом азота, кислорода или серы соответственно входит в кольцо в качестве гетероатома. Атом азота гетероарила необязательно окислен до соответствующего N-оксида. Представители гетероарилов включают пиразинил; фуранил; тиенил; пиридил; пиримидинил; изоксазолил; изотиазолил; оксазолил; тиазолил; пиразолил; фуразанил; пирролил; пиразолил; триазолил; 1,2,4-тиадиазолил; пиразинил; пиридазинил; хиноксалинил; фталазинил; 1(2Н)-фталазинонил; имидазо[1,2-а]пиридин; имидазо[2,1-b]тиазолил; бензофуразанил; индолил; азаиндолил; бензимидазолил; бензотиенил; хинолинил; имидазолил; тиенопиридил; хиназолинил; тиенопиримидил; пирролопиридил; имидазопиридил; изохинолинил; бензоазаиндолил; азабензимидазолил; 1,2,4-триазинил; бензотиазолил и подобные.

Термин «алкокси» означает алкил-O-группу, в которой алкильная группа такая, как описано выше. Примеры алкоксигрупп включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси и гептоксигруппу.

Термин «соединения согласно изобретению» и эквивалентные выражения означают соединения, представленные общей формулой (IA-F), описанной здесь выше, включая пролекарства, фармацевтически приемлемые соли и сольваты, например, гидраты, где это допускается контекстом. То же самое относится и к промежуточным продуктам, представленным или не представленным в формуле изобретения, значение включает их соли и сольваты, где это допускается контекстом. С целью пояснения отдельные примеры, где это допускается контекстом, иногда приведены в тексте, но данные примеры являются исключительно иллюстративными и не означают исключение других примеров, где это допускается контекстом.

Термин «циклоалкил» означает неароматическую моно- или полициклическую кольцевую систему, состоящую из 3-7 атомов углерода, предпочтительно 5-7 атомов углерода. Примеры моноциклических циклоалкилов включают циклопентил, циклогексил, циклогептил и подобные.

Термин «циклоалкилалкил» означает циклоалкил-алкильную группу, в которой циклоалкил и алкил представляют собой описанные выше группы. Примеры циклоалкилалкильных групп включают циклопропилметил и циклопентилметил.

Термин «галоген» означает фтор, хлор, бром или иод.

Термин «галогеналкил» означает алкил как с разветвленной, так и неразветвленной цепью, замещенный одним или несколькими галогенами, при этом алкильная группа представляет собой такую, как описано выше.

Термин «галогеналкокси» означает C_1-4-алкоксигруппу, замещенную, по крайней мере, одним атомом галогена, при этом алкоксигруппа представляет собой такую, как описано выше.

Термин «замещенный» атом или «замещение» атома означает, что один или несколько атомов водорода у обозначенного атома замещены группой, выбранной из указанных, учитывая нормальную валентность обозначенного атома. «Незамещенные» атомы несут все атомы водорода, предполагаемые согласно их валентности. В случае, когда заместитель представляет собой кето (т.е. =O), у атома замещаются 2 водорода. Комбинации заместителей и/или переменных являются допустимыми, только если подобные комбинации приводят к получению стабильных соединений; «стабильное соединение» или «стабильная структура» означают соединение, достаточно устойчивое к проведению стадий выделения из реакционной смеси до приемлемой степени очистки и преобразуемое в эффективное терапевтическое средство.

Термин «фармацевтические приемлемые соли» означает относительно нетоксичные соли, полученные с помощью неорганических и органических кислот, соли, полученные с помощью оснований, соединений согласно настоящему изобретению. Данные соли могут быть получены in situ в ходе окончательного выделения и очистки соединений. В частности, соли кислот могут быть получены с помощью отдельного взаимодействия очищенного соединения в форме свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой и выделения таким образом полученной соли. Примеры солей, полученных с помощью кислот, включают гидробромид, гидрохлорид, сульфат, бисульфат, фосфат, нитрат, ацетат, оксалат, валерат, олеат, пальмитат, стеарат, лаурат, борат, бензоат, лактат, тозилат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, нафтилат, мезилат, глюкогептонат, лактиобионат, сульфаматы, малонаты, салицилаты, пропионаты, метилен-бис-b-гидроксинафтоаты, гентизаты, изотионаты, ди-пара-толуоилтартраты, метансульфонаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, пара-толуолсульфонаты, циклогексилсульфаматы и хинатлаурилсульфонатные соли и подобные (См., например, S.M.Berge, et al., «Pharmaceutical Salts,» J. Pharm. Sci., 66: с.1-19 (1977) и Remington's Pharmaceutical Sciences, 7th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, с.1418, которые включены здесь в ссылку). Соли основания также могут быть получены с помощью отдельного взаимодействия очищенного соединения в кислотной форме с подходящим органическим или неорганическим основанием и выделения таким образом полученной соли. Соли, полученные с помощью оснований, включают фармацевтически приемлемые соли металлов и аминов. Подходящие соли металлов включают соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния и алюминия. Предпочтительными являются соли натрия и калия. Подходящие соли неорганических оснований получают из оснований металлов, включающих гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, гидроксид алюминия, гидроксид лития, гидроксид магния, гидроксид цинка. Подходящие соли аминов получают из аминов, обладающих достаточной основностью для образования стабильной соли, и предпочтительно включают такие амины, которые часто применяются в медицинской химии вследствие их низкой токсичности и приемлемы для медицинских целей: аммоний, этилендиамин, N-метилглюкамин, лизин, аргинин, орнитин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, хлоропрокаин, диэтаноламин, прокаин, N-бензилфенетиламин, диэтиламин, пиперазин, трис(гидроксиметил)аминометан, гидроксид тетраметиламмония, триэтиламин, дибензиламин, эфенамин, дегидроабиетиламин, N-этилпиперидин, бензиламин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, основные аминокислоты, например лизин и аргинин, и дициклогексиламин и подобные.

Применяемый здесь термин «фармацевтически приемлемые пролекарства» означает пролекарства соединений, применяемых соответственно настоящему изобретению, которые согласно медицинским правилам пригодны для использования в контакте с тканями человека и низших животных без неприемлемой токсичности, раздражимости, аллергических реакций и подобных эффектов, соответствуют приемлемому соотношению между выгодой и риском, и эффективны при их использовании по назначению, так же как и возможные цвиттерионные формы соединений согласно настоящему изобретению. Термин «пролекарство» означает соединения, быстро трансформирующиеся in vivo с получением исходного соединения, представленного вышеуказанной формулой, например, с помощью гидролиза в крови. Функциональные группы, которые могут быть легко преобразованы с помощью метаболического расщепления in vivo, образуют класс групп, вступающих в реакцию с карбоксильной группой соединений согласно настоящему изобретению. Они включают, но не ограничиваются такими группами, как алканоил (такие как ацетил, пропионил, бутирил и подобные), незамещенный или замещенный ароил (такой как бензоил и замещенный бензоил), алкоксикарбонил (такой как этоксикарбонил), триалкилсилил (такой как триметил- и триэтилсилил), сложные моноэфиры, образованные дикарбоновыми кислотами (такой как сукцинил) и подобные. Вследствие легкости, с которой метаболически расщепляемые группы соединений, применяемых согласно настоящему изобретению, расщепляются in vivo, соединения, несущие подобные группы, действуют как пролекарства. Соединения, несущие метаболически расщепляемые группы, имеют преимущество, выражающееся в том, что они могут проявлять улучшенную биодоступность, являющуюся результатом повышения растворимости и/или скорости абсорбции, присущих исходному соединению, благодаря присутствию метаболически расщепляемых групп. Исчерпывающее обсуждение пролекарств представлено в следующих источниках: Design of Prodrugs, H.Bundgaard, ed., Elsevier, 1985; Methods в Enzymology, К.Widder et al, Ed., Academic Press, 42, p.309-396, 1985; A Textbook of Drug Design и Development, Krogsgaard-Larsen и H.Bundgaard, ed., Chapter 5; «Design и Applications of Prodrugs» p.113-191, 1991; Advanced Drug Delivery Reviews, H.Bundgard, 8, p.1-38, 1992; Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, p.285, 1988; Chem. Pharm. Bull., N.Nakeya et al, 32, p.692, 1984; Prodrugs as Novel Delivery Systems, T.Higuchi и V.Stella, Vol.14 of the A.C.S. Symposium Series, и Bioreversible Carriers в Drug Design, Edward B.Roche, ed., American Pharmaceutical Association и Pergamon Press, 1987, которые включены здесь в ссылки. Примеры пролекарств включают, но не ограничиваются ими, ацетатные, формиатные и бензоатные производные функциональной спиртовой группы и аминогруппы соединений согласно изобретению.

Термин «терапевтически эффективное количество» означает количество соединения согласно настоящему изобретению, эффективное для увеличения уровней серотонина, норадреналина или допамина в синапсе, и таким образом для достижения желаемого терапевтического эффекта. Подобные количества обычно изменяются в зависимости от ряда факторов, хорошо известных специалистам в данной области, которые представлены в описании для определения и принятия во внимание. Они включают, не ограничиваясь, конкретный объект и также его возраст, массу, рост, общее физическое состояние и медицинский анамнез; конкретное применяемое соединение, так же как и входящий с ним в состав носитель, и выбранный для него путь введения; и характер и тяжесть состояния, подвергаемого лечению.

Термин «фармацевтическая композиция» означает композицию, содержащую соединение, представленное формулой (IA-F), и, по крайней мере, один компонент, выбранный из группы, включающей фармацевтически приемлемые носители (carriers), разбавители, адъюванты, наполнители или носители (vehicles), такие как консерванты, наполнители, дезинтегрирующие вещества, смачивающие вещества, эмульгирующие вещества, суспендирующие вещества, подсластители, корригенты, отдушки, антибактериальные вещества, противогрибковые вещества, смазывающие вещества и диспергирующие вещества, в зависимости от пути введения и характера дозированных форм. Примеры суспендирующих веществ включают этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленсорбит и сложные эфиры сорбита, микрокристаллическую целюлозу, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант или смеси данных веществ. Предупреждение действия микроорганизмов может быть обеспечено с помощью различных антибактериальных и противомикробных веществ, например парабены, хлорбутанол, фенол, сорбиновая кислота и подобные. Также может быть желательным включение изотонических веществ, например сахаров, хлорида натрия и подобных. Пролонгированная абсорбция инъекционной фармацевтической формы может обеспечиваться с помощью применения соединений, замедляющих абсорбцию, например, моностеарата алюминия и желатина. Примеры подходящих носителей (carriers), разбавителей, растворителей или носителей (vehicles) включают воду, этанол, полиолы, подходящие их смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и органические сложные эфиры, пригодные для инъекционного введения, такие как этилолеат. Примеры наполнителей включают лактозу, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция (dicalcium phosphate phosphate). Примеры дезинтегрирующих веществ включают крахмал, альгиновые кислоты и основной комплекс силикатов. Примеры смазывающих веществ включают стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, так же как и высокомолекулярные полиэтиленгликоли.

Термин «фармацевтически приемлемый» означает согласно медицинским правилам пригодность для использования в контакте с клетками человека и низших животных без неприемлемой токсичности, раздражимости, аллергических реакций и подобных эффектов и соответствие приемлемому соотношению между выгодой и риском.

Термин «фармацевтически приемлемые дозированные формы» означает дозированные формы соединений согласно настоящему изобретению и включает, например, таблетки, драже, порошки, эликсиры, сиропы, жидкие препараты, включающие суспензии, спреи, таблетки для ингаляций, лепешки, эмульсии, растворы, гранулы, капсулы и суппозитории, так же как и жидкие препараты для инъекций, включающие липосомные препараты. Способы и формы, в общем, могут быть найдены в Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, latest edition.

ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫЕ ВОПЛОЩЕНИЯ

Другим воплощением изобретения является соединение, представленное формулами IA-IF,

где:

атом углерода, обозначенный *, имеет R или S-конфигурацию.

Другим воплощением изобретения является соединение, представленное формулами IA, IB, IC, ID, IE и IF,

где:

R¹ представляет собой C₁-C₆-алкил, C₂-C₆-алкенил, C₂-C₆-алкинил, C₃-C₆-циклоалкил или С₄-С₇-циклоалкилалкил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными в каждом случае из следующих: C₁-С₃-алкил, галоген, арил, -CN, -OR⁹ и -NR⁹R¹⁰.

Другим воплощением изобретения является соединение, представленное формулами IA, IB, IC, ID, IE и IF,

где:

R² представляет собой Н, С₁-С₆-алкил, С₂-С₆-алкенил, С₂-С₆-алкинил, С₃-С₆-циклоалкил, С₄-С₇-циклоалкилалкил или C₁-C₆-галогеналкил.

Другим воплощением изобретения является соединение, представленное формулой IA,

где:

R³ представляет собой C₁-C₆-алкил, С₂-С₆-алкенил, С₂-С₆-алкинил, С₃-С₆-циклоалкил или С₄-С₇-циклоалкилалкил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными в каждом случае из следующих: C₁-С₃-алкил, галоген, арил, -CN, -OR⁹ и -NR⁹R¹⁰.

Другим воплощением изобретения является соединение, представленное формулой IB,

где:

R³ представляет собой -О(фенил), -О(бензил), -OC(O)R¹³ или -S(O)_nR¹², каждый из -О(фенил) и -О(бензил) необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными в каждом случае из следующих: галоген, циано, С₁-С₄-алкил, C₁-C₄-галогеналкил или С₁-С₄-алкокси.

Другим воплощением изобретения является соединение, представленное формулами IC, ID, IE и IF,

где:

R³ представляет собой Н, галоген, -OR¹¹, -S(O)_nR¹², -S(O)NR¹¹R¹², -CN, -C(O)R¹², -С(O)NR¹¹R¹², -О(фенил), -О(бензил), -OC(O)R¹³ или -S(O)_nR¹², C₁-C₆-алкил, C₂-C₆-алкенил, C₂-C₆-алкинил, C₃-C₆-циклоалкил и С₄-С₇-циклоалкилалкил, где каждый из C₁-C₆-алкил, C₂-C₆-алкенил, C₂-C₆-алкинил, C₃-C₆-циклоалкил и С₄-С₇-циклоалкилалкил необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными в каждом случае из следующих: C₁-C₃-алкил, галоген, арил, -CN, -OR⁹ и -NR⁹R¹⁰, и, когда R³ представляет собой -О(фенил) или -О(бензил)группу, указанная группа необязательно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными в каждом случае из следующих: галоген, циано, C₁-С₄-алкил, С₁-С₄-галогеналкил или С₁-С₄-алкокси.

Другим воплощением изобретения является соединение, представленное формулой IC, где:

R⁴ представляет собой C₁-C₆-алкил, C₂-C₆-алкенил, C₂-C₆-алкинил, C₃-C₆-циклоалкил или С₄-С₇-циклоалкилалкил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными в каждом случае из следующих: C₁-C₃-алкил, галоген, арил, -CN, -OR⁹ и -NR⁹R¹⁰.

Другим воплощением изобретения является соединение, представленное формулой ID, где:

R⁴ представляет собой -О(фенил), -О(бензил), -OC(O)R¹³, -NR¹¹R¹² или -S(O)_nR¹², и указанный -О(фенил) или -О(бензил) необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными в каждом случае из следующих: галоген, циано, C₁-С₄-алкил, С₁-С₄-галогеналкил или С₁-С₄-алкокси.

Другим воплощением изобретения является соединение, представленное формулами IA, IB, IE и IF, где:

R⁴ представляет собой Н, галоген, -OR¹¹, -S(O)_nR¹², -S(O)NR¹¹R¹², -CN, -О(фенил), -О(бензил), -OC(O)R¹³, -C(O)R¹², -C(O)NR¹¹R¹², -NR¹¹R¹², C₁-C₆-алкил, C₂-C₆-алкенил, C₂-C₆-алкинил, C₃-C₆-циклоалкил и С₄-С₇-циклоалкилалкил, и, когда R⁴ представляет собой C₁-C₆-алкил, C₂-C₆-алкенил, C₂-C₆-алкинил, C₃-C₆-циклоалкил или С₄-С₇-циклоалкилалкильную группу, указанная группа необязательно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными в каждом случае из следующих: C₁-C₃-алкил, галоген, арил, -CN, -OR⁹ и -NR⁹R¹⁰, и, когда R⁴ представляет собой -О(фенил) или -О(бензил)группу, указанная группа необязательно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными в каждом случае из следующих: галоген, циано, C₁-С₄-алкил, С₁-С₄-галогеналкил и С₁-С₄-алкокси.

Другим воплощением изобретения является соединение, представленное формулами IA, IB, IC, ID и IF, где:

R⁵, R⁶ и R⁷ каждый независимо представляет собой Н, галоген, -OR¹¹, -S(O)_nR¹², -CN, -C(O)R¹², -NR¹¹R¹², -C(O)NR¹¹R¹², -NR¹¹C(O)R¹², -NR¹¹C(O)₂R¹², -NR¹¹C(O)NR¹²R¹³, C₁-C₆-алкил, C₂-C₆-алкенил, C₂-C₆-алкинил, C₃-C₆-циклоалкил или С₄-С₇-циклоалкилалкил, и, когда каждый R⁵, R⁶ и R⁷ независимо представляет собой C₁-C₆-алкил, C₂-C₆-алкенил, C₂-C₆-алкинил, С₃-С₆-циклоалкил или С₄-С₇-циклоалкилалкильную группу, указанная группа необязательно з