Новые производные бензимидазола и их применение в качестве лекарственных препаратов

Новые производные бензимидазола и их применение в качестве лекарственных препаратов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Объектом настоящего изобретения являются новые производные бензимидазола (амино- и тиобензимидазолы). Указанные продукты являются агонистами GnRH (гормон, высвобождающий гонадотропин или гонадолиберин). Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные продукты, и к их применению при получении лекарственного препарата.

GnRH (гонадолиберин), также называемый LHRH (люлиберин), представляет собой гипоталамический декапептид (pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH₂), который регулирует репродуктивную систему позвоночных. Он высвобождается в капилляры гипоталамо-гипофизарной портальной системы медиального возвышения и воронки гипоталамуса. С помощью этой сети он достигает передней доли гипофиза и по вторичной капиллярной сети достигает свои клетки-мишени. GnRH действует на мембранном уровне клеток-мишеней через рецепторы с семью трансмембранными фрагментами, связанными с фосфолипазой C, что через G белки приводит к увеличению выхода внутриклеточного кальция. Его действие вызывает биосинтез и высвобождение гонадотропных гормонов FSH (фолликуло-стимулирующий гормон) и LH (лютеинизирующий гормон). Доказано, что агонисты и антагонисты GnRH эффективны для лечения эндометриоза, фибромы, синдрома поликистозных яичников, рака молочных желез, яичника и эндометрия, гонадотропной гипофизарной десенсибилизации при медикаментозной стимуляции яичников для лечения бесплодия у женщин; при лечении доброкачественной простатической гиперплазии и рака простаты; и при лечении преждевременной половой зрелости.

В настоящее время используемыми антагонистами GnRH являются пептидные соединения, которые, как правило, должны вводится внутривенным или подкожным путем из-за своей слабой пероральной биодоступности. Непептидные антагонисты GnRH, обладающие преимуществом перорального введения, являются целью многих научно-исследовательских работ. Например, непептидные соединения, антагонисты GnRH, были описаны в J. Med. Chem, 41, 4190-4195 (1998) и Bioorg. Med. Chem. Lett, 11, 2597-2602 (2001).

Настоящее изобретение относится к новому классу сильных непептидных антагонистов GnRH.

Таким образом, объектом изобретения является соединение общей формулы (I)

в рацемической, энантиомерной форме или в виде любого сочетания этих форм, где:

A представляет собой -CH₂- или -C(O)-;

Y представляет собой -S- или -NH-;

R₁ и R₂ представляют собой, независимо, атом водорода, (C₁-C₈)алкил, (C₅-C₉)бициклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными (C₁-C₆)алкильными радикалами, или радикал формулы -(CH₂)_n-X, где X представляет собой амино, (C₁-C₆)алкиламино, ди((C₁-C₆)алкил)амино, (C₃-C₇)циклоалкил, адамантил, гетероциклоалкил, арил, арилкарбонил или гетероарил, или радикал формулы

где (C₃-C₇)циклоалкильный, гетероциклоалкильный, арильный и гетероарильный радикалы необязательно замещены одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: -(CH₂)_n'-X'-Y', галогена, оксо, нитро, циано, амино, (C₁-C₆)алкиламино и ди((C₁-C₈)алкил)амино, гидрокси, N₃;

X' представляет собой -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-, -NH-SO₂- или ковалентную связь;

Y' представляет собой (C₁-C₆)алкильный радикал, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными галоген радикалами; гетероарил или арил или гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: (C₁-C₆)алкила, (C₁-C₆)алкокси, галогена, нитро, циано, амино, CF₃, OCF₃, гидрокси, N₃, (C₁-C₆)алкиламино и ди((C₁-C₆)алкил)амино;

n представляет собой целое число от 0 до 6 и n^' представляет собой целое число от 0 до 2;

или R¹ и R² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкил, гетеробициклоалкил или радикал формулы:

где радикал, образованный взятыми вместе R¹ и R², необязательно замещен одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из:

-(CH₂)_n″-X″-Y″, оксо, гидрокси, галоген, нитро, циано;

X″ представляет собой -O-, -C(O)-, -C(O)-O- или ковалентную связь;

Y″ представляет собой (C₁-C₆)алкил, амино, (C₁-C₆)алкиламино, ди((C₁-C₆)алкил)амино, (C₃-C₇)циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил радикал или арильный или гетероарильный радикал, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями выбранными из: (C₁-C₆)алкила, (C₁-C₆)алкокси, (C₁-C₆)алкилкарбонила, галогена, гидрокси, нитро, циано, CF₃, OCF₃, амино, (C₁-C₆)алкиламино и ди((C₁-C₆)алкил)амино); или радикал формулы

n″ представляет собой целое число от 0 до 4;

R₃ представляет собой -(CH₂)_p-W₃-(CH₂)_p'-Z_3.

W₃ представляет собой ковалентную связь, -CH(OH)- или -C(O)-;

Z₃ представляет собой (C₁-C₆)алкил, адамантил, арильный радикал, гетероарил или радикал формулы

где арильный радикал необязательно замещен одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: -(CH₂)_p″-V₃-Y₃, галогена, нитро, циано, N₃, гидрокси;

V₃ представляет собой -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -SO₂- или ковалентную связь;

Y₃ представляет собой (C₁-C₆)алкильный радикал, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными галоген радикалами, амино, (C₁-C₆)алкиламино, ди((C₁-C₆)алкил)амино, фенилкарбонилметила, гетероциклоалкила или арильного радикалов;

p, p' и p" представляют собой, независимо, целое число от 0 до 4;

R₄ представляет собой радикал формулы-(CH₂)_s-R"_4.

R"₄ представляет собой гетероциклоалкил, содержащий, по крайней мере, один атом азота и необязательно замещенный (C₁-C₆)алкилом или аралкилом; гетероарил, содержащий, по крайней мере, один атом азота и необязательно замещенный (C₁-C₆)алкилом; или радикал формулы -NW₄W'_4.

W₄ представляет собой атом водорода, (C₁-C₈)алкил или (C₃-C₇)циклоалкил;

W'₄ представляет собой радикал формулы -(CH₂)_S'-Q₄-Z₄;

Q₄ представляет собой ковалентную связь, -CH₂-CH(OH)-[CH₂]_t-[O]_t'[CH₂]_t″- или -C(O)-O-;

t, t^' и t" представляют собой, независимо, 0 или 1;

Z₄ представляет собой атом водорода, (C₁-C₈)алкил, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: (C₁-C₆)алкокси, (C₁-C₆)алкилтио, (C₁-C₆)алкилдитио и гидрокси; (C₂-C₆)алкенил; (C₂-C₆)алкинил; (C₃-C₇)циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: (C₁-C₆)алкила, (C₁-C₆)алкоксикарбонила и (C₁-C₆)гидроксиалкила; циклогексен; адамантил; гетероарил; арил, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными радикалами, выбранными из формулы -(CH₂)_q"-V₄-Y₄, гидрокси, галоген, нитро, циано;

V₄ представляет собой -O-, -S-, -NH-C(O)- или ковалентную связь;

Y₄ представляет собой (C₁-C₆)алкильный радикал, необязательно замещенный ди((C₁-C₆)алкил)амино или одним или несколькими одинаковыми или различными галоген радикалами; амино; (C₁-C₆)алкиламино; ди((C₁-C₆)алкил)амино; аралкил; гетероциклоалкил радикалы;

q" представляет собой целое число от 0 до 4;

или Z₄ представляет собой радикал формулы

s и s' представляют собой, независимо, целое число от 0 до 6;

или фармацевтически приемлемую соль последнего.

В определениях, указанных выше, выражение галоген представляет собой фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно хлор, фтор или бром радикал. Выражение алкил (если не указано иного) предпочтительно представляет собой прямой или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, такой как радикалы метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил, пентил или амил, изопентил, неопентил, 2,2-диметилпропил, гексил, изогексил или 1,2,2-триметилпропил. Термин (C₁-C₈)алкил обозначает прямой или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, такой как радикалы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, как указано выше, но также гептил, октил, 1,1,2,2-тетраметилпропил, 1,1,3,3-тетраметилбутил. Термин алкилкарбонил предпочтительно обозначает радикалы, где алкильный радикал является таким, как указано выше, такой как, например, метилкарбонил и этилкарбонил. Термин гидроксиалкил обозначает радикалы, где алкильный радикал является таким, как указано выше, такой как, например, гидроксиметил, гидроксиэтил.

Под алкенилом, если не указано иного, понимают прямой или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода и содержащий, по крайней мере, один ненасыщенную (двойную) связь, такой как, например, винил, аллил, пропенил, бутенил или пентенил. Под алкинилом, если не указано иного, понимают прямой или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода и содержащей, по крайней мере, одну двойную ненасыщенную (тройную) связь, такой как, например, радикал этинил, пропаргил, бутинил или пентинил.

Термин алкокси обозначает радикалы, где алкильный радикал такой, как указано выше, такие как, например, радикалы метокси, этокси, пропилокси или изопропилокси, а также прямой, вторичный или третичный бутокси, пентилокси. Термин алкокси-карбонил предпочтительно обозначает радикалы, где алкокси радикал такой, как указано выше, такие как, например, метоксикарбонил, этоксикарбонил. Термин алкилтио обозначает радикалы, где алкильный радикал такой, как указано выше, такие как, например, метилтио, этилтио. Термин алкилдитио предпочтительно обозначает радикалы, где алкильный радикал такой, как указано выше, такие как, например, метилдитио (CH₃-S-S-), этилдитио или пропилдитио.

Термин (C₃-C₇)циклоалкил обозначает насыщенную углеродную моноциклическую систему, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, и предпочтительно представляет собой циклопропильное, циклобутильное, циклопентильное, циклогексильное или циклогептильное кольца. Выражение гетероциклоалкил обозначает конденсированную моноциклическую или бициклическую насыщенную систему, содержащую от 2 до 7 атомов углерода и, по крайней мере, один гетероатом. Этот радикал может содержать несколько одинаковых или различных гетероатомов. Предпочтительно гетероатомы выбраны из кислорода, серы или азота. В качестве примера гетероциклоалкила можно упомянуть кольца, содержащие, по крайней мере, один атом азота, такие как пирролидин, имидазолидин, пирразолидин, изотиазолидин, тиазолидин, изоксазолидин, оксазолидин, пиперидин, пиперазин, азепан, диазепан, морфолин, декагидроизохинолин, а также кольца, не содержащие атом азота, такие как тетрагидрофуран или тетрагидротиофен.

Термин (C₅-C₉)бициклоалкил обозначает неконденсированную насыщенную углеводородную бициклическую систему, содержащую от 5 до 9 атомов углерода, такую как бициклогептан, такую как, например, бицикло[2,2,1]гептан или бициклооктан, такой как, например бицикло[2,2,2]октан или бицикло[3,2,1]октан. Термин гетеробициклоалкил обозначает неконденсированную насыщенную углеводородную бициклическую систему, содержащую от 5 до 8 атомов углерода и, по крайней мере, один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы. В качестве примера гетеробициклоалкила можно упомянуть азабициклогептан и азабициклооктан, такой как 7-азабицикло[2,2,1]гептан, 2-азабицикло[2,2,2]октан или 6-азабицикло[3,2,1]октан.

Выражение арил представляет собой ароматический радикал, состоящий из конденсированного кольца или колец, такой как, например, фенильный, нафтильный или флуоренильный радикал. Выражение гетероарил обозначает ароматический радикал, состоящий из конденсированного кольца или колец, где, по крайней мере, одно кольцо содержит один или несколько одинаковых или различных гетероатомов, выбранных из серы, азота или кислорода. В качестве примера гетероарильного радикал можно упомянуть радикалы, содержащие, по крайней мере, один атом азота, такие как пирролил, имидазолил, пиразолил, изотиазолил, тиазолил, изоксазолил, оксазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидил, хинолил, изохинолил, хиноксалинил, индолил, бензоксадиазоил, карбазолил, а также радикалы, не содержащие атом азота, такие как тиенил, бензотиенил, фурил, бензофурил или пиранил.

Термин аралкил (арилалкил) предпочтительно обозначает радикалы, в которых арильный и алкильный радикал такой, как указано выше; в качестве примера могут быть упомянуты арилалкил, бензил, фенэтил, фенилпропил и фенилбутил. Термин арил-карбонил предпочтительно обозначает радикалы, в которых арильный радикал такой, как указано выше, такие как, например, фенилкарбонил.

Термины алкиламино и диалкиламино предпочтительно обозначают радикалы, в которых алкильные радикалы такие, как указано выше, такие как, например, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино или (метил)(этил)амино.

Также в настоящей заявке (CH₂)_i радикал (i является целым числом, которое может представлять n, n', n″, p, p', p″, s, s', s" и q″, как определено выше) представляет собой прямую или разветвленную углеводородную цепь из i атомов углерода.

Объектом данного изобретения также является соединение общей формулы (I')

в рацемической, энантиомерной форме или все их сочетания этих форм и где:

A_a представляет собой -CH₂- или -C(O)-;

Y_a представляет собой -S- или -NH-;

R'₁ и R'₂ независимо представляют собой атом водорода, (C₁-C₈)алкильный, (C₅-C₉)бициклоалкильный радикал, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными (C₁-C₆)алкильными радикалами, или радикал формулы -(CH₂)_n-X, в котором

X представляет собой амино, (C₁-C₆)алкиламино, ди((C₁-C₆)алкил)амино, (C₃-C₇)циклоалкил, адамантил, гетероциклоалкил, арил, арилкарбонил или гетероарил, или радикал формулы

(C₃-C₇)циклоалкильные, гетероциклоалкильные, арильные и гетероарильные радикалы, необязательно замещенные одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: -(CH₂)_n'-X'-Y', галогена, оксо, нитро, циано, амино, (C₁-C₆)алкиламино и ди((C₁-C₈)алкил)амино, гидрокси, N₃;

X' представляет собой -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-, -NH-SO₂- или ковалентную связь;

Y' представляет собой (C₁-C₆)алкильный радикал, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными галогенами; гетероарильный, или арильный, или гетероциклоалкильный радикалы, необязательно замещенные одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: (C₁-C₆)алкила, (C₁-С₆)алкокси, галогена, нитро, циано, амино, CF₃, OCF₃, гидрокси, N₃, (C₁-C₆)алкиламино и ди((C₁-C₈)алкил)амино;

n представляет собой целое число от 0 до 6, и n' представляет собой целое число от 0 до 2;

или R'₁ и R'₂ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкил, гетеробициклоалкил или радикал формулы:

радикал, который совместно образуют R'₁ и R'₂, необязательно замещен одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из:

-(CH₂)_n″-X″-Y″, оксо, гидрокси, галогена, нитро, циано;

X″ представляет собой -O-, -C(O)-, -C(O)-O- или ковалентную связь;

Y″ представляет собой (C₁-C₆)алкил, амино, (C₁-C₆)алкиламино, ди((C₁-C₆)алкил)амино, (C₃-C₇)циклоалкильный, гетероциклоалкильный, арилалкильный, или арильный или гетероарильный радикал, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: (C₁-C₆)алкила, (C₁-C₆)алкокси, (C₁-C₆)алкилкарбонила, галогена, гидрокси, нитро, циано, CF₃, OCF₃, амино, (C₁-C₆)алкиламино и ди((C₁-C₆)алкил)амино); или радикал формулы

n″ представляет собой целое число от 0 до 4;

R'₃ представляет собой -(CH₂)_p-W₃-(CH₂)_p'-Z₃.

W₃ представляет собой ковалентную связь, -CH(OH)- или -C(O)-;

Z₃ представляет собой (C₁-C₆)алкильный, адамантильный, арильный, гетероарильный радикал или радикал формулы

арильный радикал, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: -(CH₂)_p″-V₃ -Y₃, галогена, нитро, циано, N₃, гидрокси;

V₃ представляет собой -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -SO₂- или ковалентную связь;

Y₃ представляет собой (C₁-C₆)алкильный радикал, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными галоген радикалами, амино, (C₁-C₆)алкиламино, ди((C₁-C₆)алкил)амино, фенилкарбонилметильными, гетероциклоалкильными или арильными радикалами;

p, p' и p″ независимо представляют собой целое число от 0 до 4;

R'₄ представляет собой радикал формулы-(CH₂)_s-R″₄.

R"₄ представляет собой гетероциклоалкил, содержащий, по крайней мере, один атом азота и, необязательно замещенный (C₁-C₆)алкилом или аралкилом; гетероарил, содержащий, по крайней мере, один атом азота и, необязательно замещенный (C₁-C₆)алкилом; или радикал формулы -NW₄W'₄.

W₄ представляет собой атом водорода, (C₁-C₈)алкил или (C₃-C₇)циклоалкил;

W'₄ представляет собой радикал формулы -(CH₂)_s'-Q₄-Z₄;

Q₄ представляет собой ковалентную связь, -CH₂-CH(OH)-[CH₂]_r[O]_t'-[CH₂]_t″- или -C(O)-O-;

t, t' и t″ независимо равны 0 или 1;

Z₄ представляет собой атом водорода, (C₁-C₈)алкил, (C₃-C₇)циклоалкил; гетероарил; арил, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными радикалами, выбранными из формулы -(CH₂)_q″-V₄-Y₄, гидрокси, галогена, нитро, циано;

V₄ представляет собой -О-, -S-, -NH-C(O)- или ковалентную связь;

Y₄ представляет собой (C₁-C₆)алкильный радикал, необязательно замещенный ди((C₁-C₆)алкил)амино или одним или несколькими одинаковыми или различными галогенами; амино; (C₁-C₆)алкиламино; ди((C₁-C₆)алкил)амино; аралкильный; гетероциклоалкильный радикалы;

q″ равно целому числу от 0 до 4;

или Z₄ представляет собой радикал формулы

s и s' независимо представляют собой целое число от 0 до 6;

или фармацевтически приемлемая соль последнего.

Более конкретным объектом настоящего изобретения является соединение формулы I или I', как определено выше, или фармацевтически приемлемая соль последнего, где А представляет собой -C(O)-.

Еще более конкретным объектом настоящего изобретения является соединение формулы I, как определено выше, или фармацевтически приемлемая соль последнего, где

циклоалкил, представленный X, представляет собой циклогексил или циклогептил,

гетероциклоалкил, представленный X, выбран из: пиперидина, пирролидина, тиазолидина, морфолина и тетрагидротиофена;

арил, представленный X, представляет собой фенильный, нафтильный или флуоренильный радикал;

арил арилкарбонильного радикала, представленный X, представляет собой фенильный радикал;

гетероарил, представленный X, выбран из: пиридина, имидазола, тиофена, индола, карбазола и изохинолина;

гетероарил, представленный Y', выбран из оксазола и имидазола;

арил, представленный Y', представляет фенильный радикал;

гетероциклоалкил, представленный Y', представляет собой пиперазин;

гетероциклоалкил, который совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют R₁ и R₂, выбран из: пиперидина, пиперазина, диазепана, тиазолидина и морфолина;

циклоалкил, представленный Y″, представляет собой циклопентил или циклогексил;

гетероциклоалкил, представленный Y″, выбран из: пиперидина, пирролидина и морфолина;

арилалкил и арил, представленный Y″, представляют собой соответственно бензильный радикал и фенильный радикал;

гетероарил, представленный Y″, выбран из: пиридина, пиразина, фурана и тиофена.

Более конкретным объектом настоящего изобретения также является соединение формулы I, как определено выше, или фармацевтически приемлемая соль последнего, где

арил, представленный Z₃, представляет собой фенильный или нафтильный радикал;

гетероарил, представленный Z₃, выбран из бензо[b]тиофена и бензо[b]фурана;

гетероциклоалкил и арил, представленный Y₃, представляют собой соответственно пирролидиновый и фенильный радикалы.

Более конкретным объектом настоящего изобретения также является соединение формулы I, как определено выше, или фармацевтически приемлемая соль последнего, где

гетероциклоалкил, представленный R"₄, выбран из: пиперазина, пиперидина, морфолина и пирролидина;

аралкил, необязательно замещенный гетероциклоалкилом, представленный R^" ₄, представляет собой бензильный радикал;

гетероарил, представленный R″₄, представляет собой имидазол;

(C₃-C₇)циклоалкил, представленный Z₄, представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил;

гетероарил, представленный Z₄, выбран из: пиридина, тиофена, индола и фурана;

арил, представленный Z₄, представляет собой фенил или нафтил;

аралкил, представленный Y₄, представляет собой бензил;

гетероциклоалкил, который представляет Y₄, представляет собой пирролидин;

аралкил, замещенный на гетероциклоалкиле, который совместно образуют W₄ и W'₄, представляет собой бензильный радикал.

Предпочтительно объектом данного изобретения является соединение формулы I, как определено выше, или фармацевтически приемлемая соль последнего, где А представляет собой -C(O)- и R₁ и R₂ независимо представляют собой атом водорода, ((C₁-C₈)алкильный радикал или радикал формулы -(CH₂)_n-X, где

X представляет собой, амино, ди(алкил)амино, адаментил, циклогексил, циклогептил, пиперидин, морфолин, пирролидин, фенил, пиридин, имидазол, тиофен, индол, карбазол, необязательно замещенный (C₁-C₆)алкилом, или радикал формулы

пиперидиновые, пирролидиновые и фенильные радикалы, необязательно замещены одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: -(CH₂)_n'-X'-Y', галогена, оксо, амино и ди((C₁-C₈)алкил)амино;

X' представляет собой -O-, -S-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-, -NH-SO₂- или ковалентную связь;

Y' представляет собой (C₁-C₆)алкил, оксазол, фенильный радикал, необязательно замещенный (C₁-C₄)алкилом, или пиперазин, необязательно замещенный (C₁-C₄)алкилом;

или R₁ и R₂ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидин, пиперазин и диазепан, тиазолидин, морфолин или циклический радикал формулы:

радикал, который совместно образуют R¹ и R², необязательно замещен одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из:

-(CH₂)_n″-X″-Y″;

X″ представляет собой -C(O)-, -C(O)-O- или ковалентную связь;

Y″ представляет собой (C₁-C₆)алкил; ди(алкил)амино, циклопентильный, циклогексильный, пиперидиновый, пирролидиновый, морфолиновый, бензильный, пиридиновый, пиразиновый, фурановый, тиофеновый или фенильный радикал, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из (C₁-C₆)алкила, (C₁-C₆)алкокси, (C₁-C₆)алкилкарбонила и галогена; или Y″ представляет собой радикал формулы

Предпочтительно объектом данного изобретения является соединение формулы I, как определено выше, или фармацевтически приемлемая соль последнего, где А представляет собой -C(O)- и R₃ представляет собой -(CH₂)_p-W₃-(CH₂)_p'-Z₃.

W₃ представляет собой ковалентную связь, -CH(OH)- или-C(O)-;

Z₃ представляет собой (C₁-C₆)алкильный, фенильный, нафтильный, бензо[b]тиофеновый, бензо[b]фуранильный радикал или радикал формулы

радикал фенил, необязательно замещен одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: -(CH₂)_p″-V₃-Y₃, галогена, нитро, циано;

V₃ представляет собой -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -SO₂- или ковалентную связь;

Y₃ представляет собой (C₁-C₆)алкильный радикал, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными галогенами; амино; ди((C₁-C₆)алкил)амино; фенилкарбонилметильный; пирролидиновый или фенильный радикалы;

p, p' и p″ независимо равны целому числу от 0 до 2.

Предпочтительно объектом данного изобретения является соединение формулы I', как определено выше, или фармацевтически приемлемая соль последнего, где A_a представляет собой -C(O)- и радикалы R'₁, R'₂, R'₃ и R'₄ определены так же как радикалы R₁, R₂, R₃ и R₄ соответственно, как определено выше.

Предпочтительно объектом данного изобретения является соединение формулы I, как определено выше, или фармацевтически приемлемая соль последнего, где А представляет собой -C(O)-, и R₄ представляет собой радикал формулы-(CH₂)_s-R^″ ₄

R"₄ представляет собой пиперидиновое кольцо, необязательно замещенное бензилом, пиперазин, необязательно замещенный бензилом, или радикал формулы -NW₄W'₄.

W₄ представляет собой атом водорода или (C₁-C₈)алкил;

W'₄ представляет собой радикал формулы -(CH₂)_S'-Q₄-Z₄;

Q₄ представляет собой ковалентную связь, -CH₂-CH(OH)-,-CH₂-CH(OH)-CH₂-O-, -CH₂-CH(OH)-CH₂-, -CH₂-CH(OH)-CH₂-O-CH₂- или -С(О)-О-;

Z₄ представляет собой атом водорода, (C₁-C₈)алкил, необязательно замещенный (C₁-C₆)алкокси, (C₁-C₆)алкилтио, (C₁-C₆)алкилдитио или одним или двумя гидрокси; (C₂-C₆)алкенил; (C₂-C₆)алкинил; циклопропильные радикалы, необязательно замещенные алкоксикарбонилом; циклобутил, циклопентил, необязательно замещенный гидроксиалкилом; циклогексил, необязательно замещенный одним или несколькими алкилами; циклогептил, циклогексен, адамантил, пиридин, тиофен, индол, фуран, нафтил; фенильные радикалы, необязательно замещенные одним или несколькими одинаковыми или различными радикалами, выбранными из: -(CH₂)_q″-X₄-Y₄, гидрокси, галоген и циано;

X₄ представляет собой -O- или ковалентную связь;

Y₄ представляет собой (C₁-C₆)алкил, ди((C₁-C₆)алкил)амино или пирролидиновый радикал.

Весьма предпочтительно, объектом данного изобретения также является соединение формулы I, как определено выше, где А представляет собой -C(O)-, Y представляет собой -NH- и

R₁ и R₂ независимо представляют собой (C₁-C₈)алкильный радикал;

R₃ представляет собой -(CH₂)_p-W₃-(CH₂)_p'-Z₃.

W₃ представляет собой ковалентную связь; Z₃ представляет собой фенильный радикал, замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: -(CH2)_P″-V₃-Y₃ и галогена; V₃ представляет собой -O- или -S-; и Y₃ представляет собой (C₁-C₆)алкильный радикал; p, p' и p″ равны 0;

R₄ представляет собой радикал формулы -(CH₂)_s-R″₄

R"₄ представляет собой радикал формулы -NW₄W'₄.

W₄ представляет собой атом водорода или (C₁-C₈)алкил;

W'₄ представляет собой радикал формулы -(CH₂)_S'-Q4-Z₄;

Q₄ представляет собой ковалентную связь;

Z₄ представляет собой атом водорода, (C₁-C₈)алкил, необязательно замещенный гидрокси, (C₃-C₇)циклоалкил, гетероарил, арил, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными радикалами, выбранными из -(CH₂)_q″-V₄-Y₄;

V₄ представляет собой -О- или ковалентную связь;

Y₄ представляет собой (C₁-C₆)алкил или ди((C₁-C₆)алкил)амино радикал;

q″ равно 0; s равно целому числу от 2 до 4, и s' равно целому числу от 1 до 2.

И весьма предпочтительно (C₃-C₇)циклоалкил выбран из циклопентила и циклогексила, гетероарил представляет собой пиридин и арил представляет собой фенил; или фармацевтически приемлемая соль последнего.

Предпочтительно объектом данного изобретения является соединение формулы I', как указано выше, или фармацевтически приемлемая соль последнего, где A_a представляет собой -C(O)-, Y_a, -NH-, радикалы R'₁, R'₂ и R'₃ определены так же, как радикалы R₁, R₂ и R₃ соответственно, как определено выше, и R'₄ представляет собой радикал формулы -(CH₂)_s-R″₄.

R^" ₄ представляет собой радикал формулы -NW₄W'₄.

W₄ представляет собой атом водорода или (C₁-C₈)алкил;

W'₄ представляет собой радикал формулы -(CH₂)_s'-Q₄-Z₄;

Q₄ представляет собой ковалентную связь;

Z₄ представляет собой атом водорода, (C₁-C₈)алкил, (C₃-C₇)циклоалкил, гетероарил, арил, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными радикалами, выбранными из формулы -(CH₂)_q"-V₄-Y₄;

V₄ представляет собой -O- или ковалентную связь;

Y₄ представляет собой (C₁-C₆)алкильный или ди((C₁-C₆)алкил)амино радикал;

q″ равно 0; s равно целому числу от 2 до 4, и s' равно целому числу от 1 до 2.

И весьма предпочтительно (C₃-C₇)циклоалкил выбран из циклопентила и циклогексила, гетероарил представляет собой пиридин и арилфенил; или фармацевтически приемлемая соль последнего.

Весьма предпочтительно объектом данного изобретения также является соединение формулы I, как определено выше, где А представляет собой -C(O)-, Y представляет собой атом серы и

R₁ и R₂ независимо представляют собой (C₁-C₈)алкильный радикал;

R₃ представляет собой -(CH₂)_p-W₃-(CH₂)_p'-Z₃.

W₃ представляет собой ковалентную связь или -C(O)-; Z₃ представляет собой фенильный радикал, замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: -(CH₂)_p″-V₃-Y₃ и галогена; V₃ представляет собой -O- или ковалентную связь; и Y₃ представляет собой (C₁-C₆)алкил или ди((C₁-C₆)алкил)амино радикал; p равно 1, и p' и p″ равны 0;

R₄ представляет собой радикал формулы-(CH₂)_s-R″₄.

R″₄ представляет собой радикал формулы -NW₄W'₄.

W₄ представляет собой атом водорода или (C₁-C₈)алкил;

W'₄ представляет собой радикал формулы -(CH₂)_s'-Q₄-Z₄;

Q₄ представляет собой ковалентную связь;

Z₄ представляет собой атом водорода, (C₁-C₈)алкил, гетероарил, арил;

s равно целому числу от 2 до 4, и s' равно целому числу от 1 до 2.

И весьма предпочтительно гетероарил представляет собой пиридин и арилфенил; или фармацевтически приемлемая соль последнего.

Предпочтительно объектом изобретения является соединение формулы I', как определено выше, или фармацевтически приемлемая соль последнего, где A_a представляет собой -C(O)-, Y_a представляет собой атом серы, и радикалы R'₁, R'₂, R'₃ и R'₄ определены так же как, радикалы R₁, R₂, R₃ и R₄ соответственно, как определено выше, если А представляет собой -C(O)- и Y представляет собой атом серы.

Предпочтительно объектом данного изобретения также является соединение формулы I, как определено выше, где А представляет собой -CH₂-, Y представляет собой -NH-, и R₁ и R₂ независимо представляют собой ((C₁-C₆)алкильный радикал; R₃ представляет собой фенил, замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными (C₁-C₆)алкокси заместителями; R₄ представляет собой радикал формулы -(CH₂)_s-R″₄; R"₄ представляет собой радикал формулы -NW₄W'₄; W₄ представляет собой (C₁-C₈)алкил; W₄ представляет собой радикал формулы -(CH₂)_S'-Q₄-Z₄; Q₄ представляет собой ковалентную связь и Z₄ представляет собой пиридин; или фармацевтически приемлемая соль последнего.

Предпочтительно объектом данного изобретения является соединение формулы I', как определено выше, или фармацевтически приемлемая соль последнего, где A_a представляет собой -CH₂-, Y_a представляет собой -NH-, и радикалы R'₁, R'₂, R'₃ и R'₄ определены так же, как радикалы R₁, R₂, R₃ и R₄ соответственно, как определено выше, если А представляет собой -CH₂-, и Y представляет собой -NH-.

В настоящей заявке символ -> * соответствует месту присоединения радикала. Если место присоединения на радикале не указано, то это обозначает, что присоединение происходит на любом доступном месте этого радикала.

В соответствии с определениями различных групп A, Y, R₁, R₂, R₃ и R₄ соединения по данному изобретению могут быть получены в жидкой фазе в соответствии с различными способами А-H, описанными далее.

A. Получение в соответствии co схемой реакции A:

Соединения формулы I по данному изобретению, где Y представляет собой -NH-, и А представляет собой -C(O)-, могут быть получены в соответствии со следующей схемой A:

Как показано на схеме A, 4-фтор-3-нитробензойная кислота (1) может быть соединена с первичным или вторичным амином в присутствии связывающего агента, такого как диизопропилкарбодиимид, дициклогексилкарбодиимид, в присутствии или в отсутствие 1-гидроксибензотриазола (HOBt), в инертном органическом растворителе, таком как метиленхлорид, тетрагидрофуран или диметилформамид, при комнатной температуре в течение 3-24 часов с получением соответствующего амида (2). Обработка фторированного производного (2) первичным амином в присутствии неорганического основания, такого как карбонат цезия или калия, в инертном органическом растворителе, таком как диметилформамид или ацетонитрил, при температуре 20-70°C в течение 2-16 часов приводит к образованию производного (3). Нитрогруппу соединения (3) восстанавливали обработкой дигидратом хлорида олова в инертном растворителе, таком как этилацетат или диметилформамид, при температуре 60-80° C в течение 3-5 часов, или с помощью каталитического восстановления в присутствии 10%-ного палладия на углероде в инертном растворителе, таком как метанол, этанол, этилацетат или смесь этих растворителей, при температуре 18-25°C в течение 2-8 часов с получением дианилина (4). Затем производное (4) обрабатывали изотиоцианатом в присутствии связывающего агента с подлож