Способ лечения инфекций среднего уха

Способ лечения инфекций среднего уха

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Предшествующий уровень техники

Настоящее изобретение относится к использованию композиций ципрофлоксацина и дексаметазона для лечения ушных инфекций. В частности, настоящее изобретение относится к местному применению фиксированной комбинации для лечения инфекций среднего уха у человека.

В настоящее время, инфекции наружного уха, известные как острый отит наружного уха ("АОЕ"), лечат пероральным введением антибиотика, местным применением однокомпонентного антибиотика или местным применением комбинированного препарата антибиотик/стероид. Примером перорально вводимого антибиотического препарата, используемого для лечения АОЕ, является аугментин (AUGMENTIN^®) (амоксицилин и клавулановая кислота). Примером однокомпонентного препарата-антибиотика, разрешенного для местного применения в целях лечения АОЕ, является Флоксин (FLOXIN^®) (офлоксацин). Примерами комбинированных препаратов, разрешенных для такого применения, является Кортиспорин (CORTISPORIN^®) (гидрокортизон, сульфат неомицина и сульфат полимиксина b) и Ципро^®НС (CIPRO^®HC) (ципрофлоксацин и гидрокортизон). Препарат под названием Софрадекс (SOFRADEX) (грамицидин, фрамицетин и гидрокортизон) имеется в продаже в некоторых странах Европы и в Австралии. Бактериями, вызывающими инфекции наружного уха, обычно являются бактерии следующих типов: Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Staphylococcus sp. и Coryneforms.

В противоположность этому, бактериями, вызывающими инфекции среднего уха, известные как средний отит ("ОМ"), обычно являются бактерии следующих типов: S. pneumoniae, H. influenzae и M. catarrhalis. Пациенты с хроническими или тяжелыми инфекциями среднего уха могут иметь искусственно проколотую ушную перепонку (барабанную перепонку) с имплантированной дренажной трубкой, часто называемой тимпаностомической трубкой. В других случаях, особенно у пациентов с тяжелым ОМ, может происходить прободение барабанной перепонки. Независимо от того, произошел ли этот разрыв вследствие хирургической операции или случайно, эта вскрытая барабанная перепонка делает возможным смешивание бактерий, характерных как для АОЕ, так и для ОМ.

В настоящее время пациентов с ОМ лечат путем перорального введения антибиотиков, таких как аугментин^®. При дренаже через вскрытую барабанную перепонку часто назначают антибиотик либо перорально (например, AUGMENTIN^®), либо местно (например, FLOXIN^®). Кроме того, в некоторых случаях для лечения ОМ у пациентов со вскрытой барабанной перепонкой были "неофициально" использованы препараты, содержащие комбинацию антибиотик/стероид местного применения и разрешенные для лечения АОЕ, включая Кортиспорин^®, Ципро^®НС и Тобрадекс (тобрамицин и дексаметазон). Однако в настоящее время комбинированный препарат местного применения, содержащий антибиотик/стероид, не разрешен Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств для лечения в США ОМ у пациентов со вскрытой барабанной перепонкой.

Фиксированные комбинированные препараты, содержащие ципрофлоксацин и дексаметазон, являются известными. Хотя применение таких препаратов в США в настоящее время не разрешено, однако в некоторых странах Южной Америки указанный комбинированный препарат имеется в продаже как Biomotil-D (Allergan Frumtost) и Cilodex (Alcon Laboratories) и применяется в офтальмии. Хотя использование комбинаций ципрофлоксацин/дексаметазон для лечения глазных и/или ушных инфекций было описано в научной и в патентной литературе (см., например, заявку на патент Испании №2065846 А1 (16 февраля, 1995), WO 90/01933 и патент США 6284804), однако конкретное применение такой комбинации для лечения ОМ у пациентов со вскрытой барабанной перепонкой не было описано.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение относится к способу местного лечения ОМ у пациентов со вскрытой барабанной перепонкой. Этот способ предусматривает местное применение фиксированной комбинации ципрофлоксацина и дексаметазона в виде водного суспензионного препарата. Хотя схема введения доз может варьироваться в зависимости от возраста и веса пациента, а также от тяжести инфекции, однако в большинстве случаев этот комбинированный препарат должен быть введен два раза в день. Каждое применение должно предусматривать местное введение трех или четырех капель в наружный слуховой проход, предпочтительно путем вдавливания козелка для нагнетания данного препарата через отверстие в барабанной перепонке и в область инфекции/воспаления в среднем ухе.

Помимо других факторов, настоящее изобретение основано на обнаружении того факта, что для лечения АОЕ водная комбинация ципрофлоксацина и дексаметазона статистически не более эффективна, чем ципрофлоксацин, взятый отдельно, но, как было неожиданно обнаружено, для лечения ОМ у пациентов со вскрытой барабанной перепонкой она является статистически более эффективной, чем ципрофлоксацин, взятый отдельно. Тот факт, что совместное действие элементов ципрофлоксацина и дексаметазона может быть продемонстрировано только для ОМ, но не для АОЕ, не является предсказуемым, а также не является предсказуемым тот факт, что такое совместное действие указанных элементов должно быть показано при ОМ.

Краткое описание графического материала

На фиг.1 показано среднее число дней до момента прекращения боли в ушах при клиническом исследовании с участием человека путем сравнения действия препарата, содержащего комбинацию ципрофлоксацин/дексаметазон, с действием препарата, содержащего лишь один агент, а именно, ципрофлоксацин.

На фиг.2 показано среднее число дней до прекращения отореи в ушах при клиническом исследовании на людях путем сравнения действия препарата, содержащего комбинацию ципрофлоксацин/дексаметазон, с действием препарата, содержащего лишь один агент, а именно ципрофлоксацин.

Подробное описание настоящего изобретения

Если это не оговорено особо, то все ингредиенты представлены как процентное содержание, выраженное в мас.%.

Способы настоящего изобретения предусматривают диагностирование ОМ и вскрытой барабанной перепонки у пациента-человека. Термин "вскрытая барабанная перепонка" означает, что данная барабанная перепонка является искусственно проколота, с имплантацией или без имплантации тимпаностомической трубки, либо она была случайно перфорирована. После диагностики ОМ и вскрытой барабанной перепонки, способ настоящего изобретения предусматривает местное введение в наружный слуховой проход пораженного уха пациента водного суспензионного препарата, содержащего комбинацию ципрофлоксацина и дексаметазона. ОМ представляет собой, но не ограничивается ими, острый средний отит и хронический гнойный средний отит.

Дексаметазон может присутствовать в любой офтальмически или отиатрически приемлемой форме, имеющей плохую растворимость в воде и приготовленной в форме суспензии. Подходящими формами дексаметазона являются дексаметазоновый спирт (спиртовая форма дексаметазона), ацетат дексаметазона и фосфат дексаметазона. Предпочтительной формой дексаметазона является дексаметазоновый спирт. Во избежание раздражения или дискомфорта средний размер частиц (исходя из среднего объема) дексаметазонового ингредиента должен составлять менее чем 10 мкм. Предпочтительно, средний размер частиц составляет менее чем 6 мкм, а наиболее предпочтительно, менее чем 3 мкм. Частицы дексаметазона нужного размера могут быть получены известными способами, такими как измельчение в шаровой мельнице, микрофлюидизация и обработка ультразвуком. Ингредиент ципрофлоксацин может иметь любую отиатрически приемлемую форму, так чтобы в конечном препарате этот ципрофлоксациновый ингредиент представлял собой раствор. Предпочтительной формой ципрофлоксацина является моногидрат гидрохлорида ципрофлоксацина.

Ингредиент дексаметазон может составлять примерно 0,01-0,5%, а ингредиент ципрофлоксацин может составлять примерно 0,1-0,4% от всей водной суспензионной композиции, вводимой в соответствии с настоящим изобретением. Предпочтительное количество дексаметазона и ципрофлоксацина в указанных препаратах, используемых в настоящем изобретении, составляет 0,1% и 0,3%, соответственно.

Помимо активных агентов, суспензионные препараты, используемые в настоящем изобретении, содержат агент, придающий тоничность. Этот агент, придающий тоничность, может быть ионогенным (например, NaCl) или неионогенным (например, маннит). Предпочтительным агентом, придающим тоничность, является NaCl. Количество NaCl зависит от нужной тоничности конечного препарата, но обычно оно составляет в пределах от 0,1 до 0,9%. Суспензионные препараты настоящего изобретения, предпочтительно, содержат агент, придающий тоничность, в количестве, достаточном для получения препаратов, имеющих осмомолярность примерно 250-350 мОсм.

Суспензионные препараты также содержат неионогенный полимер в качестве суспендирующего агента. Многие отиатрически приемлемые неионогенные полимеры являются известными. Такими полимерами являются гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидон и поливиниловый спирт. Предпочтительным неионогенным полимером является гидроксиэтилцеллюлоза. Неионогенный полимер может присутствовать в препаратах настоящего изобретения в количестве примерно от 0,1 до 0,5%. В случае гидроксиэтилцеллюлозы, предпочтительная концентрация неионогенного полимера составляет 0,2%.

Препараты настоящего изобретения также содержат неионогенное поверхностно-активное вещество в количестве примерно от 0,01 до 0,2%. Многие отиатрически приемлемые неионогенные поверхностно-активные вещества являются известными. Подходящими неионогенными поверхностно-активными веществами являются тилоксапол; сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана, такие как полисорбат 20, полисорбат 60 и полисорбат 80; полиэтоксилированные касторовые масла, такие как Cremaphor EL; полиэтоксилированные гидрогенизированные касторовые масла, такие как НСО-40, и полоксамеры. Предпочтительным поверхностно-активным веществом является тилоксапол.

При необходимости, указанные препараты могут содержать галогенид четвертичного аммония в качестве консерванта. Подходящими галогенидами четвертичного аммония являются галогениды поликватерния-1 и бензалкония. Предпочтительными галогенидами бензалкония являются хлорид бензалкония ("ВАС") и бромид бензалкония. В основном, количество такого ингредиента, как консервант, может составлять примерно от 0,005 до 0,3%. В предпочтительном случае, где консервантом является ВАС, его концентрация предпочтительно составляет 0,01%.

При необходимости, в суспензионных препаратах, используемых в способах настоящего изобретения, может также присутствовать хелатообразующий агент. Подходящими хелатообразующими агентами являются динатрийэдетат ("EDTA"); тринатрийэдетат; тетранатрий эдетат и пентаацетат диэтиленамина. Наиболее предпочтительным является EDTA. Количество хелатообразующего агента, если он присутствует, обычно составляет примерно от 0,001 до 0,1%. В случае EDTA хелатообразующий агент предпочтительно присутствует в концентрации 0,01%.

В случае препаратов, предназначенных для длительного хранения или для многократного использования, суспензионные препараты настоящего изобретения могут содержать борную кислоту в количестве от 0,1 до 1,5%.

Препараты, вводимые в соответствии с настоящим изобретением, имеют рН 3-6, а предпочтительно, 4,5. Значение рН может быть скорректировано с использованием NaOH/HCl. Предпочтительной забуферивающей системой для указанных композиций является комбинация ацетата натрия и уксусной кислоты. Концентрация ацетата натрия обычно составляет в пределах от 0,015 до 0,06%, а предпочтительно, примерно 0,03%. Концентрация уксусной кислоты обычно составляет в пределах от 0,02 до 0,08, а предпочтительно, примерно 0,04%.

Хотя лечащий врач может назначить любой курс лечения в зависимости от ряда факторов, включая тяжесть ОМ, возраст и массу пациента и т.п., однако, в соответствии с настоящим изобретением, комбинированные препараты, содержащие ципрофлоксацин/дексаметазон, предпочтительно вводить два раза в день. Каждое введение обычно предусматривает закапывание 3-4 капель (в основном объем капли составляет 30-35 мкл) суспензионного препарата в пораженное ухо. Предпочтительно, козелок пораженного уха пациента вдавливают для нагнетания данного препарата через отверстие в барабанной перепонке и в область инфекции/воспаления среднего уха.

В одном из вариантов своего осуществления настоящее изобретение относится к водной суспензионной композиции, содержащей ципрофлоксацин/дексаметазон и упакованной вместе с инструкцией по ее применению, в которой указано, что данная композиция может быть использована для лечения среднего отита у пациентов со вскрытой барабанной перепонкой. Используемый здесь термин "инструкция по применению" включает информацию, содержащуюся на этикетке продукта, на вкладке в данной упаковке и на картоне или других упаковочных материалах, которые прилагаются к водной суспензионной композиции настоящего изобретения, содержащей ципрофлоксацин/дексаметазон.

Нижеследующие примеры представлены лишь в иллюстративных целях, и не должны рассматриваться как ограничение настоящего изобретения.

Пример 1: Репрезентативные препараты

Ингредиенты	А % (мас./мас.)	В % (мас./мас.)	С % (мас./мас.)	D % (мас./мас.)	Е % (мас./мас.)
Моногидрат ципрофлоксацина-HCl	0,35	0,35	0,35	0,35	0,35
Дексаметазоновый спирт	0,1	0,1	0,1	0,1	0,1
Гидроксиэтилцеллюлоза	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2
Хлорид бензалкония	0,01	0,01	0,01	0,01	0,01
Ацетат натрия (тригидрат)	0,03	0,03	0,03	0,03	0,03
Уксусная кислота	0,04	0,04	0,04	0,04	0,04
Хлорид натрия	0,25	0,25	0,80	0,53	-
Динатрийэдетат	0,01	0,01	0,01	0,01	0,01
Тилоксапол	0,05	0,05	0,05	0,05	0,05
Глицерин	1,5	-	-	-	2,35
Борная кислота	-	-	-	0,6	-
NaOH/HCl	До pH 4,5±0,2	До pH 4,5±0,2	До pH 4,5±0,2	До pH 4,5±0,2	До pH 4,5±0,2
Очищенная вода	До 100	До 100	До 100	До 100	До 100
Осмомолярность (мОсм)	272	99	274	286	290
* эквивалентно 0,3% ципрофлоксациновому основанию

Препараты А-Е были получены нижеследующим методом:

(1) Для получения партии препарата объемом 500 мл приготавливали суспензию путем объединения 75 г циркониевых сфер размером 3 мм, 12 г тилоксапола в 1,0% маточном растворе и 0,5 г дексаметазонового спирта в 30 мл полипропиленовом сосуде для размола (приблизительно использовалось 48% тилоксапола от требуемого количества в конечной партии);

(2) суспензию, включающую сферы, стерилизуют паром (в автоклаве);

(3) стерилизованную суспензию асептически размалывают в шаровой мельнице в течение 18 часов при 50-55 об/мин;

(4) получают водный раствор, содержащий требуемое остальное количество тилоксапола и требуемое количество всех остальных ингредиентов (например, в случае Препарата D, такими остальными ингредиентами являются моногидрат гидрохлорида ципрофлоксацина, хлорид бензалкония, ацетат натрия, уксусная кислота, хлорид натрия, гидроксиэтилцеллюлоза, борная кислота, динатрийэдетат и очищенная вода);

(5) водный раствор, полученный на стадии (4), стерилизуют паром (в автоклаве);

(6) стерильную суспензию, полученную на стадии 3, объединяют со стерильным раствором, полученным на стадии 5 путем выливания, в асептических условиях, указанной суспензии через стерильное сито (для удаления сфер) в раствор, полученный на стадии 5;

(7) массу препарата доводят до 80-90% от массы всей партии с использованием стерильно отфильтрованной очищенной воды;

(8) конечный pH контролируют и доводят до pH 4,5±0,2 путем добавления, если это необходимо, стерильно отфильтрованного гидроксида натрия и соляной кислоты; и

(9) указанный препарат доводят до 100% от массы партии с использованием стерильно отфильтрованной очищенной воды.

Альтернативным методом получения препаратов А-Е, особенно, если используется исходный материал дексаметазона или уже готовый материал с нужным размером частиц, удовлетворяющий техническим требованиям, является следующий метод:

(1) исходный дексаметазоновый материал подвергают стерилизации сухим жаром (рекомендуемые условия: в течение от 7 до 11 часов, при 130-140°С (внутренняя температура порошка));

(2) получают раствор тилоксапола, соответствующий требуемой партии тилоксапола, в очищенной воде;

(3) раствор тилоксапола стерилизуют путем его пропускания через 0,2 мкм-фильтр;

(4) стерилизованный дексаметазон объединяют в асептических условиях со стерилизованным раствором тилоксапола с получением стерильной суспензии, и эту суспензию перемешивают до гомогенности;

(5) получают водный раствор, содержащий требуемое количество всех остальных ингредиентов (например, в случае препарата D, такими остальными ингредиентами являются моногидрат гидрохлорида ципрофлоксацина, хлорид бензалкония, ацетат натрия, уксусная кислота, хлорид натрия, гидроксиэтилцеллюлоза, борная кислота, динатрийэдетат и очищенная вода);

(6) водный раствор, полученный на стадии (5), стерилизуют паром (в автоклаве);

(7) стерильную суспензию, полученную на стадии (4), объединяют, в асептических условиях, со стерильным раствором, полученным на стадии (6);

(8) массу препарата доводят до 80-90% от массы всей партии, с использованием стерильно отфильтрованной очищенной воды;

(9) конечный pH контролируют и доводят до pH 4,5±0,2 путем добавления, если это необходимо, стерильно отфильтрованного гидроксида натрия и соляной кислоты; и

(10) указанный препарат доводят до 100% от массы всей партии с использованием стерильно отфильтрованной очищенной воды.

Пример 2: Клиническое исследование с участием пациентов с АОЕ

Было проведено клиническое исследование, главной целью которого было проиллюстрировать преимущество комбинированного препарата, содержащего ципрофлоксацин/дексаметазон (ципрофлоксацин, 0,3%, дексаметазон, 0,1%; вышеуказанный препарат D) ("Ципродекс") по сравнению с препаратом, имеющимся в продаже под товарным знаком Цилоксан^®, и содержащим лишь один агент (ципрофлоксацин, 0,3%; Alcon Laboratories, Inc.), где указанные препараты тестировали на время, проходящее до прекращения боли в ухе у пациентов с умеренным или тяжелым острым отитом наружного уха (АОЕ). Эти исследования, относящиеся к АОЕ, подробно представлены ниже.

Описание исследования, относящегося к АОЕ
Сравнение суспензии Ципродекс (CIPRODEX) (ципрофлоксацин - 0,3%), раствора Цилоксан (CILOXAN) (ципрофлоксацин - 0,3%), суспензии Кортиспорин (CORTISPORIN)(неомицин - 0,35%, полимиксин В, 10000 МЕ/мл, гидрокортизон - 1,0%), применяемых для местного лечения пациентов с умеренным или тяжелым острым отитом наружного уха (АОЕ)
План исследования:	Многоцентровое рандомизированное исследование фазы III, проводимое односторонним слепым методом, с использованием активного контроля и параллельных групп
Цели исследования:	Главными целями настоящего исследования являлось продемонстрировать, что:- Комбинированный препарат Ципродекс превосходит Цилоксан, содержащий один активный агент, в отношении периода времени до прекращения боли в ухе.- Терапевтическая эффективность комбинированного препарата Ципродекс не ниже эффективности Цилоксана, содержащего один активный агент, как было определено исходя из клинического ответа, оцененного при визите в тесте на излечение (ТОС) (день 18).- Терапевтическая эффективность комбинированного препарата Ципродекс не ниже эффективности комбинированного препарата Кортиспорина, как было определено исходя из клинического ответа, оцененного при ТОС-визите.- Терапевтическая эффективность комбинированного препарата Цилоксана не ниже эффективности комбинированного препарата Кортиспорина, как было определено исходя из клинического ответа, оцененного при ТОС-визите.
Пациенты, участвующие в исследовании:	В исследованиях, проводимых в 48 исследовательских центрах в Соединенных Штатах в период времени с апреля 1998 и по май 2000, участвовало всего 909 пациентов.
Критерий включения пациента в исследование:	Клинический диагноз умеренного или тяжелого АОЕ; возраст, по крайней мере, один год, информированное согласие на такое исследование, и согласие на проведение соответствующих процедур исследования.
Дозировка:	Допущенным к исследованию пациентам вводили в течение 7 дней, два раза в день, три капли Ципродекса (n=305), три капли, два раза в день, Цилоксана (n=305), или четыре капли, три раза в день, Кортиспорина (n=299).
Визиты при исследовании:	1-й день, 3-й день, 8-й день (по окончании лечения, ЕОТ) и 18-й день (ТОС).
Клиническая оценка:	Оценка самим пациентом наличия боли и болезненности при дотрагивании с использованием ежедневника. Оценка врачом признаков и симптомов АОЕ, включая воспаление, болезненность, отек и выделения из уха при визите.
Микробиология:	Результаты микробиологического анализа проводились на основе предполагаемой или подтвержденной ликвидации бактериальной инфекции.
Критерий эффективности:	Прекращение боли в ухе считалось со дня, который определяли как первый день, когда оценка боли пациентом составляла ноль, причем за 24 часа до этого аналгетики не использовались, и если эта оценка боли в ухе оставалась равной нулю при всех последующих визитах.Оценка врачом клинического ответа у пациента при ТОС по 4-бальной шкале (0 = излечение, 1 = улучшение, 2 = без изменений, 3 = ухудшение).
Оценка безопасности:	Оценка проводилась исходя из частоты и случаев возникновения зарегистрированных побочных эффектов.
Общие выводы:	- Время прекращения боли не отличалось при лечении Ципродексом и Цилоксаном (то есть элементы, входящие в их состав, не влияют на время до прекращения боли).- Ципродекс был не хуже Цилоксана по клиническому излечению и ликвидации бактериальной инфекции.- Ципродекс превосходил Кортиспорин в отношении клинического излечения, и был не хуже Кортиспорина в отношении ликвидации бактериальной инфекции.- Цилоксан превосходил Кортиспорин в отношении клинического ответа в культуре, взятой у положительных пациентов, и был не хуже Кортиспорина в отношении ликвидации бактериальной инфекции.- Ципродекс и Цилоксан являются безопасными средствами и хорошо переносились детьми и взрослыми пациентами с АОЕ.

Время до прекращения боли оценивали для Ципродекса и Цилоксана, и результаты представлены в таблице 1 и на фиг.1. Эти результаты представляют собой среднее число дней до прекращения боли в ушах для "группы, предназначенной для лечения с модификациями" ("modified intent-to-treat", "MITT"). MITT представляет собой термин, используемый специалистами-клиницистами. Для этого исследования группа MITT определяется как группа испытания, которая получала исследуемое лекарственное средство, удовлетворяла критерию включения в эксперимент и давала положительный результат на наличие бактерий на день 1. MITT-группа в этом исследовании состояла из 267 пациентов, которые получали ципродекс, и 261 пациента, которые получали Цилоксан.

Таблица 1MITT: Время до прекращения боли (в днях)
Лечение	Среднее	Медиана
Ципродекс	6,8*	5,0
Цилоксан	6,3	5,0
* р-величина = 0,29 (лог-ранговый критерий; оценка выживаемости по таблице Каплан-Мейера)

Данные, полученные в описанном исследовании АОЕ, продемонстрировали, что для Ципродекса и Цилоксана величины времени до прекращения боли в ушах не различаются, а поэтому, элементы, входящие в состав Ципродекса, не оказывают никакого влияния. Эти результаты показали небольшое преимущество Цилоксана (6,8 дней) по сравнению с Ципродексом (6,3 дня) в отношении среднего времени до прекращения отореи, но это различие не является статистически значимым (р-величина = 0,29).

Пример 3: Клиническое исследование пациентов с ОМ и со вскрытой барабанной перепонкой

Было проведено клиническое исследование, главной целью которого было проиллюстрировать терапевтическое преимущество Ципродекса (вышеуказанный препарат D) по сравнению с Цилоксаном в отношении прекращения отореи (выделения из уха) у пациентов с острым средним отитом (АОМ) и с введенной тимпаностомической трубкой. Эти исследования пациентов с ОМ подробно представлены ниже.

Описание исследования АОЕ
Сравнительная оценка безопасности и эффективности суспензии Ципродекс (CIPRODEX) (ципрофлоксацин, 0,3%, дексаметазон, 0,1%) и раствора Цилоксана (CILOXAN) (ципрофлоксацин, 0,3%), применяемых для местного лечения пациентов с острым средним отитом и с введенной тимпаностомической трубкой (АОМТ)
План исследования:	Многоцентровое исследование фазы II, проводимое рандомизированным, односторонним слепым методом, с использованием активного контроля и параллельных групп.
Цели исследования:	Целями исследования являлось:- продемонстрировать терапевтическое преимущество комбинированного препарата Ципродекс по сравнению с Цилоксаном, содержащим один активный агент, в отношении времени до прекращения отореи;- оценить эффективность и безопасность суспензии Ципродекс для местного введения пациентам с АОМТ.
Пациенты, участвующие в исследовании:	В исследованиях, проводимых в 21 исследовательском центре в Соединенных Штатах в период времени, начиная с марта 2000 и по январь 2001, участвовало всего 201 пациент.
Критерий отбора пациентов для исследования:	Пациенты-дети (от 6 месяцев до 12 лет) с введенной тимпаностомической трубкой и с клинически диагностированным острым средним отитом с отореей, которая наблюдалась родителями/опекунами и продолжалась 3 недели или менее.
Дозировка:	Допущенным к исследованию пациентам вводили Ципродекс (n=103) в течение 7 дней, два раза в день, или Цилоксан (n=98) в течение 7 дней, два раза в день.
Визиты при исследовании:	1-й день, 3-й день, 8-й день (по окончании лечения, ЕОТ) и 14-й день (тест на излечение, ТОС).
Клиническая оценка:	Оценка пациентом два раза в день прекращения отореи с использованием ежедневника. Оценка врачом признаков и симптомов АОМТ, включая наличие отореи, характеризацию отореи, наличие грануляции ткани, проходимость трубки и общий клинический ответ при визите к врачу.
Микробиология:	Результаты микробиологического анализа проводились на основе предполагаемой или подтвержденной ликвидации бактериальной инфекции.
Критерий эффективности:	Прекращение отореи считали окончательным со дня, который определяли как первый день, когда оторея отсутствовала и не наблюдалась во все последующие дни визитов к врачу.Оценка врачом клинического ответа у пациента при ТОС по 4-бальной шкале (0 = излечение, 1 = улучшение, 2 = без изменений, 3 = ухудшение).
Оценка безопасности:	Оценка проводилась исходя из частоты и случаев возникновения зарегистрированных побочных эффектов.
Общие выводы:	- Ципродекс давал статистически значимое более короткое время до прекращения отореи по сравнению с Цилоксаном (с использованием лог-рангового критерия равенства по всем показателям совокупности).- Ципродекс имел статистически значимую более высокую эффективность, чем Цилоксан по клиническому заключению врача, при визите на 3-й день, но не на 8-й день или на 14-й день (с использованием оценочного рангового критерия Кохрена-Мантеля-Хенцеля).- Оценка ликвидации бактериальной инфекции при
	визите для теста на излечение показала, что какого-либо значимого различия между Ципродексом и Цилоксаном не наблюдалось (с применением точного критерия Фишера).- Ципродекс и Цилоксан являются безопасными средствами и хорошо переносятся детьми с АОМТ.

Результаты этого исследования для группы MITT представлены в таблице 2 и на фиг.2. Для этого исследования, MITT-группа была определена как группа испытания, которая получала исследуемое лекарственное средство, удовлетворяла критерию включения в эксперимент для участия в исследовании, участвовала, по крайней мере, в одном визите после проведения терапии и дала положительный результат на наличие бактерий на день 1. MITT-группа в этом исследовании состояла из 87 пациентов, которые получали Ципродекс, и 80 пациентов, которые получали Цилоксан.

Таблица 2MITT: Время до прекращения отореи (в днях)
Лечение	Среднее	Медиана	Ср. кв. от.	N	Миним.	Максим.
Ципродекс	4,22*	4	2,04	87	2	10
Цилоксан	5,31	5	1,94	80	2	10
* р-величина = 0,0040 (лог-ранговый критерий равенства по всем показателям совокупности)

Результаты, полученные для ОМ, продемонстрировали клинически и статистически значимое различие по времени до прекращения отореи для пациентов, получавших Ципродекс (4,03 дня), по сравнению с пациентами, получавшими Цилоксан (5,06 дней), и показали уменьшение времени до прекращения отореи приблизительно на 20%. В этом исследовании было показано влияние элементов, входящих в состав Ципродекса.

Пример 4: Сравнительное исследование Ципродекса и Флоксина

Было проведено сравнительное клиническое исследование эффективностей Ципродекса (вышеуказанный препарат D) и Флоксина для лечения пациентов с острым средним отитом (АОМ) и с введенной тимпаностомической трубкой. Эти исследования пациентов с ОМ подробно систематизированы ниже.

Данные исследования Ципродекса и Флоксина

Проводилась сравнительная оценка безопасности и эффективности ушной суспензии Ципродекс (CIPRODEX) (ципрофлоксацин, 0,3%/дексаметазон, 0,1%) и ушного раствора Флоксин (FLOXIN) (офлоксацин, 0,3%), применяемых для местного лечения пациентов с острым средним отитом и с введенной тимпаностомической трубкой (АОМТ).

План исследования: Исследование фазы III, проводимое рандомизированным, односторонним слепым методом с использованием активного контроля и параллельных групп.

Цели исследования:

- Продемонстрировать то, что ушная суспензия Ципродекс не менее эффективна, чем ушной раствор Флоксин, в отношении клинического и микробиологического ответа при визите пациента для оценки на излечение (ТОС); и

- оценить эффективность и безопасность ушной суспензии Ципродекс для лечения пациентов с острым средним отитом и отореей, которым была введена тимпаностомическая трубка (АОМТ).

Пациенты: В исследованиях было запланировано участие примерно 500 детей с АОМТ и отореей и с пост-тимпаностомической трубкой (250/группу). Всего участвовало 599 пациентов.

Диагноз и главный критерий включения пациентов в эксперимент:

Дети в возрасте от 6 месяцев до 12 лет с проходимой тимпаностомической трубкой и с клинически диагностированным острым средним отитом и отореей, визуально наблюдаемой родителями/опекунами в течение 3 недель или менее.

Тестируемый препарат, доза и способ введения, номер(а) партии:

Ушная суспензия Ципродекса (ципрофлоксацин, 0,3%/дексаметазон, 0,1%); местное введение 4 капель в инфицированное ухо(уши) два раза в день (bid) в течение 7 дней.

Продолжительность лечения: Пациенты подвергались лечению в течение либо семи (7) дней при рандомизированном введении Ципродекса, либо в течение десяти (10) дней при рандомизированном введении Флоксина.

Сравнительная терапия, доза и способ введения, номер(а) партии:

ушной раствор Флоксин (офлоксацин, 0,3%); местное введение 5 капель в инфицированное ухо(уши) два раза в день (bid) в течение 10 дней.

Критерии оценки: После демонстрации эквивалентности проводили анализы на преимущество. Анализы для определения преимуществ проводили на основе серии данных для группы пациентов, которым было назначено лечение, которые давали положительный результат на присутствие бактериальных культур перед проведением лечения, и которые удовлетворяли критериям включения в эксперимент/исключения из эксперимента ("группы, предназначенной для лечения с модификациями" ("modified intent-to-treat", MITT). Были также проведены анализы серии данных для пациентов следующих групп: "с назначением лечения" (intent-to-treat, ITT)), "по протоколу" (per protocol, РР) или "по протоколу с модификацией" (modified per protocol, МРР).

Эффективность: Двумя главными параметрами являются (1) клинический ответ при ТОС-визите; где эти пациенты оценивались врачом как пациенты с ремиссией/излеченные пациенты по 4-бальной шкале оценок (0 = ремиссия/излечение, 1 = улучшение, 2 = без изменений, 3 = ухудшение); и (2) микробиологический ответ, благоприятный или неблагоприятный эффект при ТОС-визите, для пациентов с положительным результатом анализа на наличие бактериальных культур перед терапией. Вторичными параметрами эффективности являются: (1) время до прекращения отореи, зарегистрированное в ежедневнике пациента, и оцененное врачом при каждом визите, (2) клинический ответ, оцениваемый по 4-бальной шкале оценок (0 = ремиссия/излечение, 1 = улучшение, 2 = без изменений, 3 = ухудшение); (3) наличие грануляции ткани, оцениваемое по 4-бальной шкале (0 = отсутствует, 1 = едва заметное, 2 = умеренное и 3 = значительное); (4) наличие или отсутствие выделений; (5) объем выделений, оцениваемый по 4-бальной шкале (0 = отсутствуют, 1 = скудные, 2 = умеренные и 3 = обильные); и цвет/тип выделений, оцениваемые по 5-бальной шкале (0 = отсутствуют, 1 = серрозные, 2 = слизистые, 3 = гнойные, 4 = кровянистые).

Безопасность: Оценку безопасности проводили для всех пациентов, которые входили в рандомизированное исследование и получали, по крайней мере, одну дозу исследуемого лекарственного средства. Анализ на безопасность проводили по следующим параметрам: количеству введенного исследуемого лекарственного средства, побочным эффектам и аудиометрической оценке.

Статистические методы: Целью статистических исследований было продемонстрировать, что эффективность Ципродекса не ниже эффективности Флоксина в отношении клинического и микробиологического ответа при ТОС-визите. Были определены двухсторонние 95% доверительные интервалы для оценки различий между двумя группами, подвергаемыми лечению. Однако поскольку доверительные интервалы не содержали нуля, то это свидетельствовало о том, что данное лекарственное средство является не менее эффективным, и анализы допускали притязание на преимущество. Поэтому различие между двумя группами, подвергаемыми лечению, по клиническому и микробиологическому ответу оценивали с использованием критерия независимости хи-квадрат. Для анализа вторичных параметров, число и соотношение пациентов, исследуемых на ответ в каждой группе, подвергаемой лечению, было представительным, и различия оценивали с использованием анализа LSMEANS (смешанная модель дисперсионного анализа) или критерия независимости хи-квадрат, если это было необходимо. Для сравнения среднего значения времени до прекращения отореи использовали лог-ранговый критерий (анализ на выживаемость Каплана-Мейера) для двух групп, подвергаемых лечению.

Общие выводы:

- Ушная суспензия Ципродекс более эффективна, чем ушной раствор Флоксин по таким параметрам, как клинический и микробиологический ответ при визите на оценку излечения (ТОС); и

- Ушная суспензия Ципродекс является эффективной и безопасной для лечения детей с острым средним отитом и отореей, которым были введены тимпаностомические трубки (АОМТ).

Эти данные продемонстрировали более высокую эффективность Ципродекса, комбинированного лекарственного средства, содержащего антибиотик и стероид, для лечения АОМТ, как было показано в анализах по сравнению с известным коммерчески доступным препаратом, разрешенным для указанного применения.

Это исследование показало эффективность и безопасность Ципродекса, комбинированного препарата, содержащего антибиотик и стероид (ципрофлоксацин 0,3%/дексаметазон 0,1%), по сравнению с Флоксином, который содержал только антибиотик (офлокс